LIVMARLI 9,5 MG/ML SOLUCION ORAL   

Cada ml de solución contiene cloruro de maralixibat equivalente a 9,5 mg de maralixibat

Excipiente con efecto conocido

Cada ml de solución oral contiene 364,5 mg de propilenglicol (E1520)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución oral.

Líquido transparente de incoloro a amarillo claro.

Livmarli está indicado para el tratamiento del prurito colestático en pacientes con síndrome de Alagille (SALG) de 2 meses de edad y mayores.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Maralixibat actúa inhibiendo el transportador ileal de ácidos biliares (IBAT, por sus siglas en inglés) y alterando la circulación enterohepática de los ácidos biliares. Por tanto, cualquier enfermedad, medicamento o intervención quirúrgica que pueda afectar a la movilidad gastrointestinal o circulación enterohepática de los ácidos biliares tiene el potencial de afectar a la eficacia de maralixibat.

La diarrea se ha descrito como una reacción adversa muy frecuente cuando se toma maralixibat (sección 4.8). La diarrea puede causar deshidratación. Se debe controlar periódicamente a los pacientes para asegurar una hidratación adecuada durante los episodios de diarrea.

No se ha estudiado a pacientes con diarrea crónica que precisaban líquidos por vía intravenosa o una intervención nutricional en los ensayos clínicos.

En los ensayos clínicos, se observaron elevaciones de la ALT en algunos pacientes que recibían tratamiento con maralixibat. Estas elevaciones se observaron en ausencia de aumentos de la bilirrubina y se desconoce su trascendencia clínica. Se debe realizar un seguimiento de las pruebas funcionales hepáticas de los pacientes antes del inicio y durante el tratamiento con maralixibat.

Se recomienda evaluar los niveles de vitaminas liposolubles (vitaminas A, D y E) y el índice normalizado internacional (INR) en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Livmarli, así como llevar a cabo un seguimiento según la práctica clínica habitual. Si se diagnostica deficiencia de vitaminas liposolubles, se debe prescribir terapia suplementaria.

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene 364,5 mg de propilenglicol (E1520) en cada ml de solución oral.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Maralixibat es un inhibidor de OATP2B1 basado en estudios in vitro. No se puede descartar una disminución de la absorción oral de los sustratos de OATP2B1 (p. ej., fluvastatina o rosuvastatina) por la inhibición del OATP2B1 en el tracto gastrointestinal. Se debe considerar la  supervisión de los efectos de los sustratos de OATP2B1 cuando sea necesario.

Maralixibat es también un inhibidor de CYP3A4 basado en estudios in vitro. Por tanto, no se puede descartar un aumento de los niveles plasmáticos de los sustratos de CYP3A4 (p. ej., midazolam, simvastatina) y se recomienda precaución al administrar dichos compuestos concomitantemente.

Al ser un inhibidor de la absorción de ácidos biliares, no se ha evaluado completamente la posible interacción de maralixabat con el ácido ursodesoxicólico (AUDC).

Maralixibat se absorbe en cantidades mínimas, no se metaboliza de forma significativa ni es un sustrato de los transportadores del principio activo; por tanto, su disposición no se ve afectada por la administración de otros medicamentos concomitantes.

Maralixibat no inhibe ni induce otro citocromo P450 en los pacientes; por tanto, no se prevé que maralixibat afecte a la disposición de los medicamentos concomitantes a través de estos mecanismos.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de maralixibat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se prevén efectos en el feto durante el embarazo puesto que la exposición sistémica a maralixibat es insignificante. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Livmarli durante el embarazo.

Lactancia

No se prevén efectos en niños/recién nacidos lactantes puesto que la exposición sistémica a maralixibat en madres en período de lactancia es insignificante. Livmarli puede ser utilizado durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos clínicos sobre el efecto de maralixibat en la fertilidad. Los estudios en animales no sugieren efectos directos ni indirectos en la fertilidad o reproducción (ver sección 5.3).

La influencia de Livmarli sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa notificada con más frecuencia en los pacientes mayores de 12 meses (N = 86) con SALG tratados con maralixibat en los ensayos clínicos durante un periodo de 5 años fue la diarrea (36,0 %) seguida del dolor abdominal (29,1 %). En los pacientes menores de 12 meses (N = 8), las reacciones adversas más frecuentes fueron también la diarrea y el dolor abdominal, de forma similar a los niños de mayor edad con SALG. Durante el transcurso del programa del SALG, las reacciones adversas de diarrea o dolor abdominal no fueron graves.

Tabla de reacciones adversas

El perfil de seguridad de maralixibat se basa en un análisis conjunto de datos procedentes de una revisión de 5 estudios clínicos en pacientes de 1 a 17 años (mediana de edad de 5 años) con SALG (N = 86). La mediana de duración de la exposición fue de 2,5 años (intervalo: de 1 día a 5,5 años). En la Tabla 2 se muestran las reacciones adversas notificadas a partir de este análisis conjunto.

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con maralixibat para el SALG se enumeran a continuación conforme a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los  datos disponibles).

Tabla 2        Reacciones adversas notificadas en pacientes con SALG

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Todos los acontecimientos de diarrea notificados fueron de intensidad leve o moderada; se notificó una reacción adversa grave de dolor abdominal en un paciente. En la mayoría de los casos, la aparición de la diarrea y el dolor abdominal se produjo durante el primer mes de tratamiento. La mediana de duración de la diarrea y el dolor abdominal fue de 2 días y 1 día, respectivamente. No se observó ninguna relación dosis-respuesta para el acontecimiento de diarrea. El tratamiento se interrumpió o se redujo su dosis debido a reacciones adversas gastrointestinales en 4 (4,7 %) pacientes, lo que derivó en una mejora o resolución de las reacciones adversas. Ningún paciente suspendió el tratamiento con Livmarli por dichas reacciones adversas.

Si la diarrea y/o el dolor abdominal persisten y no se observa ninguna otra etiología, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. La deshidratación se debe controlar y tratar inmediatamente. Si se interrumpe la administración de Livmarli, se puede reiniciar según la tolerancia cuando mejore la diarrea o el dolor abdominal (ver sección 4.2).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Maralixibat se absorbe en cantidades mínimas en el tracto gastrointestinal y no se prevé que la sobredosis dé lugar a niveles plasmáticos elevados del principio activo. Se han administrado dosis únicas de hasta 500 mg, aproximadamente 18 veces superior a la dosis recomendada, en adultos sanos sin que se observaran consecuencias adversas.

En caso de sobredosis, se deberán instaurar las medidas de apoyo generales y se supervisará al paciente por si presentara signos y síntomas de reacciones adversas (ver sección 4.8).

Grupo farmacoterapéutico: terapia biliar y hepática, otros fármacos para la terapia biliar. Código ATC: A05AX04

Mecanismo de acción

Maralixibat es un inhibidor del transportador ileal de ácidos biliares (IBAT, por sus siglas en inglés) selectivo, potente, reversible y que se absorbe en cantidades mínimas.

Maralixibat actúa localmente en el íleon distal para reducir la recaptación de ácidos biliares y aumentar la eliminación de ácidos biliares a través del colon, lo que disminuye la concentración de ácidos biliares en el suero.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de maralixibat en los pacientes con SALG se evaluó en un ensayo de 48 semanas que incluía un periodo de preinclusión con tratamiento activo abierto de 18 semanas, un tiempo de espera aleatorizado y doble ciego de 4 semanas, y un periodo de extensión abierto a largo plazo.

Se incluyeron 31 pacientes pediátricos con SALG acompañado colestasis y prurito. Un 90,3 % de los pacientes recibieron al menos un medicamento para tratar el prurito al inicio del ensayo (74,2 % y 80,6 % de los pacientes recibieron rifampicina y ácido ursodesoxicólico, respectivamente). Se permitió el uso concomitante de estos medicamentos durante el ensayo; sin embargo, se prohibió cualquier ajuste de la dosis durante las primeras 22 semanas. Todos los pacientes presentaron SALG por mutaciones en JAGGED1.

Los criterios de exclusión incluyeron la interrupción quirúrgica de la circulación enterohepática, antecedentes o presencia de cualquier enfermedad que se sabe que interfiere en la absorción, distribución, metabolismo o eliminación de fármacos, incluido el metabolismo de las sales biliares en el intestino, y la diarrea crónica que precisa líquidos por vía intravenosa o una intervención nutricional.

Tras un periodo inicial de aumento de la dosis de 5 semanas, los pacientes recibieron tratamiento abierto con maralixibat 380 µg/kg una vez al día durante 13 semanas; dos pacientes interrumpieron el tratamiento durante las primeras 18 semanas del tratamiento inicial abierto. Los 29 pacientes que completaron la fase de preinclusión abierta fueron posteriormente aleatorizados para continuar el tratamiento con maralixibat o recibir el placebo idéntico (n = 16 placebo, n = 13 maralixibat) durante el tiempo de espera aleatorizado y doble ciego de 4 semanas en las semanas 19-22. Los 29 pacientes en su totalidad completaron el tiempo de espera ciego y aleatorizado; posteriormente, todos recibieron maralixibat en régimen abierto a una dosis de 380 µg/kg una vez al día durante un máximo de 48 semanas. Los pacientes a los que se cambió desde el tratamiento previo con placebo tuvieron que recibir una pauta de aumento de la dosis similar al aumento inicial.

La mediana de edad de los pacientes aleatorizados era de 5 años (intervalo: de 1 a 15 años) y el 66 % eran hombres. Las medias iniciales (desviación estándar [DE]) de los parámetros de las pruebas hepáticas fueron las siguientes: niveles de ácidos biliares séricos (ABS) 280 (213) µmol/l, aspartato aminotransferasa (AST) 158 (68) U/l, alanina transaminasa (ALT) 179 (112) U/l, gammaglutamil transferasa (GGT) 498 (399) U/l y bilirrubina total (BT) 5,6 (5,4) mg/dl.

Ácidos biliares séricos (ABS)

Se observó una reducción media (DE) estadísticamente significativa en los ABS en comparación con los valores iniciales de 88 (120) y 96 (166,6) μmol/l en la semanas 18 y 48 tras la administración de maralixibat a los pacientes. Al final del periodo controlado con placebo, se demostró una diferencia en la media por mínimos cuadrados (EE) estadísticamente significativa entre maralixibat y placebo con respecto al cambio en los ABS desde la semana 18 hasta la semana 22 (−114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Cuando el grupo de placebo reanudó el tratamiento con maralixibat al final del tiempo de espera, los ABS se redujeron a niveles previamente observados durante el tratamiento con maralixibat (ver Figura 1).

Figura 1:      Cambio medio (±EE) con respecto al inicio de los niveles de ABS, hasta la

semana  48, en todos los pacientes

MRX = maralixibat; PBO = placebo; EE = error estándar

Prurito

La gravedad del prurito se evaluó en la población global (n = 31), medida según los resultados percibidos por el observador en relación con el prurito (ItchRO[Obs]). El ItchRO es una escala  validada de 0 a 4 cumplimentada por los cuidadores (0 = nada a 4 = muy grave), en la que los cambios ≥ 1,0 han demostrado ser clínicamente significativos. Se midieron los cambios en la gravedad del prurito entre los participantes tratados con maralixibat y los tratados con placebo durante el tiempo de espera aleatorizado y los cambios desde el inicio hasta la semana 18 y la semana 48. La puntuación media en la escala ItchRO (Obs) al inicio era 2,9.

Los pacientes que recibieron maralixibat presentaron un cambio clínicamente significativo y reducciones estadísticamente significativas en la escala ItchRO(Obs) de −1,7 y −1,6 puntos con respecto al inicio en las semanas 18 y 48, respectivamente.

Durante el tiempo de espera aleatorizado y controlado con placebo, los pacientes que recibieron maralixibat mantuvieron la reducción del prurito, mientras que los del grupo de placebo volvieron a las puntuaciones de prurito iniciales. La diferencia entre maralixibat y placebo en el cambio de la media por mínimos cuadrados (EE) con respecto al prurito desde la semana 18 hasta la semana 22 (−1,5 [0,3]; IC del 95 %: −2,1 a −0,8; p < 0,0001; ver Figura 2) fue estadísticamente significativa. Tras reanudar el tratamiento con maralixibat, los pacientes del grupo de placebo recuperaron una mejoría del prurito en la semana 28. Los pacientes que recibieron maralixibat demostraron una reducción sostenida del prurito de hasta 48 semanas.

Figura 2         Cambio en la puntuación de gravedad media semanal del ItchRO(Obs) de la mañana con respecto al inicio en el grupo de tratamiento aleatorizado a lo largo del tiempo, hasta la semana 48, en todos los pacientes

MRX = maralixibat; PBO = placebo; EE = error estándar

Se observaron mejoras de grado variable en el colesterol y en la gravedad de los xantomas durante el tratamiento con maralixibat.

Se prevé que el mecanismo de acción de maralixibat en la prevención de la recaptación de los ácidos biliares sea similar en todos los grupos de edad. Los datos de eficacia en los pacientes menores de 12 meses con SALG son escasos. En un estudio abierto de un solo grupo en 8 pacientes de 2 a 10 meses con SALG, el cambio en el prurito, evaluado mediante la escala de rascado clínico (donde 0 = nada y 4 = datos manifiestos de mutilación cutánea, hemorragia y cicatrización) en la semana 13, fue de una media (DE; mediana; intervalo) de -0,2 (1,91; -1,0;-3,0 a 3,0) y, en los ABS, de una media (DE; mediana; intervalo) de -88,91 µmol/l (113,348;-53,65; -306,1 a 14,4). Dos pacientes presentaron mejora tanto del prurito como de los ABS.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Livmarli en uno o más grupos de la población pediátrica en pacientes con SALG (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Circunstancias excepcionales

Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Absorción

El objetivo de maralixibat está en la luz del intestino delgado, de modo que los niveles plasmáticos de maralixibat no son necesarios ni relevantes para su eficacia. Maralixibat se absorbe en cantidades mínimas y las concentraciones plasmáticas suelen estar por debajo del límite de detección (0,25 mg/l) tras dosis únicas o múltiples a los niveles de dosis terapéuticas. Se estima que la biodisponibilidad absoluta es < 1 %.

Efecto de los alimentos

La absorción de maralixibat es relativamente superior cuando se administra en ayunas, aunque no es necesario ningún ajuste de dosis por los efectos de los alimentos. Maralixibat se puede tomar antes (con hasta 30 minutos de antelación) o durante el transcurso de una comida, por la mañana (ver sección 4.2).

Distribución

Maralixibat muestra una alta unión (91 %) al plasma humano in vitro.

En un ensayo clínico ADME en el que se administraba maralixibat [14C], la radioactividad circulante estaba por debajo del límite de detección en todos los puntos temporales. No se observa acumulación aparente de maralixibat.

Biotransformación

No se han detectado metabolitos en el plasma y maralixibat también experimenta un metabolismo mínimo en el tracto gastrointestinal.

Eliminación

Maralixibat se elimina principalmente por las heces en forma de compuesto original sin metabolizar, y un 0,066 % de la dosis administrada se excreta en la orina.

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de maralixibat en función de la edad, el sexo o la raza.

Insuficiencia hepática

Los estudios clínicos con maralixibat incluyeron pacientes con SALG que presentaban cierto grado de insuficiencia hepática. La mayoría de los pacientes con SALG presentaban algún grado de insuficiencia hepática de acuerdo con la clasificación del Grupo de trabajo sobre la disfunción orgánica del Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU. (NCI-ODWG, por sus siglas en inglés) debido a la enfermedad. No obstante, actualmente no está claro si esta clasificación es apropiada para predecir la influencia del compuesto sobre la farmacocinética en la colestasis y el SALG. Maralixibat se absorbe en cantidades mínimas, y los datos en animales indican que los niveles plasmáticos muy bajos se deben a la baja absorción y no al efecto del primer paso en el hígado; asimismo, los niveles plasmáticos de maralixibat no aumentaron en los pacientes con SALG e insuficiencia hepática de acuerdo con el NCI-ODWG. Sin embargo, la FC de maralixibat no se ha investigado sistemáticamente en pacientes clasificados según la clasificación de Child-Pugh (pacientes con cirrosis y signos de descompensación).

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de maralixibat en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos con IRT o que se someten a hemodiálisis. No obstante, no se prevé que la insuficiencia renal afecte a la FC de maralixibat debido a su baja exposición sistémica y falta de excreción urinaria.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de farmacología de seguridad, farmacología secundaria, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, fertilidad, toxicidad para la reproducción y el desarrollo, y toxicidad animal juvenil.

Potencial carcinogénico

Se observaron incidencias más elevadas de adenoma y carcinoma bronquioloalveolar tras la administración oral de maralixibat a ratones TgRasH2 macho a dosis de 25 mg/kg/día durante 26 semanas; sin embargo, la incidencia de estos hallazgos pulmonares se mantuvo dentro del intervalo documentado de datos de controles histológicos para la cepa de ratón y se desconoce la relevancia de estos hallazgos para el ser humano. Un estudio de carcinogénesis en ratas de 2 años de duración está en curso.

Trastornos de la fertilidad

No se observaron efectos sobre la fertilidad en ratas hembra tratadas con hasta 2000 mg/kg/día por vía oral ni en ratas macho tratadas con hasta 750 mg/kg/día por vía oral.

Propilenglicol (E1520)

Edetato disódico

Sucralosa

Aroma de uva

Agua purificada

No procede.

2 años

Tras la primera apertura

Una vez abierto el frasco, el medicamento se debe utilizar en un plazo máximo de 100 días y conservar por debajo de 30 °C. Transcurrido este plazo, se debe desechar el frasco y su contenido, incluso si no está vacío.

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

Frasco de PET de color ámbar de 30 ml con un adaptador de LDPE preinstalado y cierre de seguridad a prueba de niños de HDPE con un sello de espuma que contiene 30 ml de solución oral.

Tamaño del envase:

Cada envase contiene un frasco de 30 ml con tres jeringas orales de uso múltiple (0,5 ml, 1 ml y 3ml) con las siguientes graduaciones:

• Jeringa de polipropileno de 0,5 ml con un émbolo blanco: números para cada 0,1 ml, líneas grandes para los incrementos de 0,05 ml y líneas pequeñas para los incrementos de 0,01 ml.
• Jeringa de polipropileno de 1 ml con un émbolo blanco: números para cada incremento de 0,1 ml.
• Jeringa de polipropileno de 3 ml con un émbolo blanco: números para cada incremento de 0,5 ml y líneas para cada incremento de 0,25 ml entre 0,5 ml y 3 ml.

Las jeringas orales se pueden enjuagar con agua, dejar secar al aire y reutilizar durante 100 días.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

Kingsfordweg 151

1043 GR Amsterdam,

Países Bajos

EU/1/22/1704/001

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.