EVKEEZA 150 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 150 mg de evinacumab.

Un vial de 2,3 ml de concentrado contiene 345 mg de evinacumab.

Un vial de 8 ml de concentrado contiene 1 200 mg de evinacumab.

Evinacumab se produce en células de ovario de hámster chino (OHC) mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución estéril de transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarillo pálido con un pH de  6,0 y una osmolalidad de aproximadamente 500 mmol/kg.

Evkeeza está indicado como complemento a la dieta y a otros tratamientos hipolipemiantes para reducir el colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) para el tratamiento  de pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote  del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones de hipersensibilidad y relacionadas con la perfusión

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con evinacumab, incluidas anafilaxia y reacciones relacionadas con la perfusión (ver sección 4.8). Si se presentan signos o síntomas de reacciones de hipersensibilidad graves o reacciones relacionadas con la perfusión graves, suspenda el tratamiento con evinacumab, utilice el tratamiento de referencia y vigile hasta que desaparezcan los signos y los  síntomas.

No se han realizado estudios de interacciones. No se han descrito mecanismos de interacción entre evinacumab y otros medicamentos hipolipemiantes.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con evinacumab y durante al menos 5 meses después de la última dosis de evinacumab.

Embarazo

Existe una cantidad limitada de datos sobre el uso de evinacumab en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han demostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se sabe que los anticuerpos IgG humanos atraviesan la barrera placentaria; por lo tanto, evinacumab tiene  el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. Evinacumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y no se recomienda su uso durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces a menos que el beneficio previsto para la paciente supere el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si evinacumab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan  en la leche materna durante los primeros días después del nacimiento y que disminuyen a concentraciones bajas poco después; en consecuencia, no se puede excluir un riesgo para el lactante durante este breve periodo. Posteriormente, Evkeeza podría utilizarse durante la lactancia si es clínicamente necesario.

Fertilidad

No hay datos de fertilidad relativos al uso de evinacumab en seres humanos. Los estudios realizados  en animales no indican efectos dañinos sobre la fertilidad masculina y femenina (ver sección 5.3).

La influencia de Evkeeza sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia son nasofaringitis (13,7 %), enfermedad de tipo gripal (7,7 %), mareos (6,0 %), dolor de espalda (5,1 %) y náuseas (5,1 %). La reacción adversa más grave es anafilaxia (0,9 %).

Lista tabulada de reacciones adversas

En la tabla 1 se indica la incidencia de reacciones adversas en los ensayos clínicos controlados combinados del tratamiento con evinacumab en los que participaron 117 pacientes con HFHo e hipercolesterolemia persistente. Las reacciones adversas se muestran según el sistema de clasificación por órganos y sistemas (SOC, por sus siglas en inglés) y la frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Tabla 1:              Reacciones adversas

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Reacciones de hipersensibilidad

Se notificó anafilaxia en 1 paciente tratado con evinacumab (0,9 %) (ver sección 4.4).

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se notificaron reacciones a la perfusión (p. ej., prurito en el lugar de perfusión) en 9 pacientes tratados con evinacumab (7,7 %) y en 2 pacientes tratados con el placebo (3,7 %).

Población pediátrica

El perfil de seguridad observado en 13 pacientes adolescentes con HFHo de 12 a 17 años tratados con evinacumab 15 mg/kg i.v. cada 4 semanas fue congruente con el perfil de seguridad de pacientes adultos con HFHo. No se ha establecido la seguridad de evinacumab en pacientes pediátricos menores  de 12 años (ver sección 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se dispone de un tratamiento específico para la sobredosis de evinacumab. En caso de sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar las medidas de soporte necesarias.

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes modificadores de los lípidos; código ATC: C10AX17

Mecanismo de acción

Evinacumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante, que se une específicamente e inhibe la ANGPTL3. La ANGPTL3 es un miembro de la familia de proteínas similares a la angiopoyetina que se expresa principalmente en el hígado y es importante en la regulación del metabolismo de los lípidos al inhibir la lipoproteína lipasa (LPL) y la lipasa endotelial (LE).

El bloqueo de la ANGPTL3 por evinacumab reduce los TG y el colesterol transportado por lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) al desbloquear las actividades de la LPL y la LE de la inhibición de ANGPTL3, respectivamente. Evinacumab reduce el C-LDL independientemente de la presencia del receptor de las LBD (rLBD) al promover el procesamiento de las lipoproteínas de muy  baja densidad (LMBD) y la eliminación de restos de LMBD anterior a la formación de LBD a través de un mecanismo dependiente de la LE.

Eficacia clínica y seguridad

Hipercolesterolemia homocigótica familiar (HFHo)

Estudio ELIPSE-HFHo

Este fue un ensayo multicéntrico, con doble enmascaramiento, aleatorizado y controlado con placebo  que evaluó la eficacia y la seguridad de evinacumab en comparación con el placebo en 65 pacientes con HFHo. El ensayo consistió en un periodo de tratamiento con doble enmascaramiento de 24 semanas y un periodo de tratamiento sin enmascaramiento de 24 semanas. En el periodo de tratamiento con doble enmascaramiento, se aleatorizó a 43 pacientes para recibir evinacumab 15 mg/kg i.v. cada 4 semanas y a 22 pacientes para recibir el placebo. Los pacientes tenían antecedentes de otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., estatinas, ezetimiba, anticuerpos inhibidores de PCSK9, lomitapida y aféresis de lipoproteínas). El diagnóstico de HFHo se determinó mediante pruebas genéticas o por la presencia de los siguientes criterios clínicos: antecedentes de CT no tratado >500 mg/dl (13 mmol/l) junto con xantoma antes de los 10 años de edad o evidencia de CT >250 mg/dl (6,47 mmol/l) en ambos progenitores. Se incluyó a los pacientes en el ensayo independientemente del estado de la mutación. Se definió que los pacientes tenían variantes nula/nula o negativa/negativa si las variaciones producían poca o ninguna función residual del rLBD; las variantes nula/nula se definieron por tener <15 % de la función del rLBD según los ensayos in vitro y las variantes negativa/negativa se definieron por tener codones de terminación prematura, variaciones en el sitio de unión, cambios de marco, inserción/deleciones o variaciones en el número de copias. En  este ensayo, el 32,3 % (21 de 65) de los pacientes tenían variantes nula/nula y el 18,5 % (12 de 65) de los pacientes tenían variantes negativa/negativa.

La media de C-LDL al inicio fue de 255,1 mg/dl (6,61 mmol/l) y en el subconjunto de pacientes con variantes nula/nula fue de 311,5 mg/dl (8,07 mmol/l) y con variantes negativa/negativa fue de 289,4 mg/dl (7,50 mmol/l). Al inicio del estudio, el 93,8 % de los pacientes recibían estatinas, el 75,4 % recibían ezetimiba, el 76,9 % recibían anticuerpos inhibidores de PCSK9, el 21,5 % recibían lomitapida y el 33,8 % recibían aféresis de lipoproteínas. La media de edad al inicio del ensayo fue de 42 años (intervalo de 12 a 75) con un 12,3 % ≥65 años; un 53,8 % eran mujeres, un 73,8 % eran de raza blanca, un 15,4 % eran asiáticos, un 3,1 % de raza negra y el 7,7 % correspondía a otra o no  informada.

La variable principal de la eficacia fue el cambio porcentual en el C-LDL desde el inicio hasta la semana 24. En la semana 24, la media de la diferencia por mínimos cuadrados (MC) del tratamiento entre evinacumab y el placebo en el cambio porcentual medio en el C-LDL desde el valor inicial fue  de -49,0 % (IC del 95 %: -65,0 % a -33,1 %; p <0,0001). Para conocer los resultados de eficacia, consulte la tabla 2.

Tabla 2:              Efecto de evinacumab sobre los parámetros lipídicos en pacientes con HFHo en el estudio ELIPSE-HFHo

a              valor de p nominal, ya que los TG no son una variable secundaria clave

b              El cambio porcentual medio en los resultados de la semana 24 se presenta en función del tratamiento real recibido en la población de seguridad (evinacumab, n = 44; placebo, n = 20); no hay pruebas estadísticas formales en la población de seguridad

Después del periodo de tratamiento con doble enmascaramiento, 64 de los 65 pacientes aleatorizados que entraron en el periodo de tratamiento sin enmascaramiento recibieron evinacumab. El cambio porcentual medio en el C-LDL desde el inicio hasta la semana 48 osciló entre -42,7 % y -55,8 %. En la figura 1 se muestra el cambio porcentual medio de C-LDL desde el inicio para el doble enmascaramiento y el cambio porcentual medio observado para el periodo de tratamiento sin enmascaramiento en los pacientes que estaban recibiendo evinacumab o el placebo durante el periodo de tratamiento con doble enmascaramiento.

Figura 1: Cambio porcentual medio calculado de C-LDL por MC desde el inicio a lo largo del tiempo hasta la semana 24, y cambio porcentual medio observado desde la semana 28 hasta la semana 48 en el estudio ELIPSE-HoFH

En la semana 24, la reducción observada en el C-LDL con evinacumab fue similar en los subgrupos predefinidos, incluida la edad, el sexo, las variantes nula/nula o negativa/negativa, el tratamiento concomitante con aféresis de lipoproteínas y los medicamentos hipolipemiantes de base concomitantes (estatinas, ezetimiba, anticuerpos inhibidores de PCSK9 y lomitapida). No se ha determinado el efecto  de evinacumab sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovascular.

Estudio ELIPSE-OLE

En un estudio de prolongación sin enmascaramiento y multicéntrico en curso en 81 pacientes con HFHo se demostró una disminución del 43 % en el C-LDL a las 24 semanas de exposición tras el tratamiento con 15 mg/kg i.v. de evinacumab cada 4 semanas de otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., estatinas, ezetimiba, anticuerpos inhibidores de PCSK9, lomitapida y aféresis de lipoproteínas). Se incluyó en el ensayo a pacientes independientemente del estado de la mutación, incluidos los pacientes  con variantes nula/nula o negativa/negativa.

Población pediátrica

En el ELIPSE-HFHo, 1 paciente adolescente recibió 15 mg/kg i.v. de evinacumab cada 4 semanas y 1 paciente adolescente recibió el placebo, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., estatinas, ezetimiba, anticuerpos inhibidores de PCSK9 y aféresis de lipoproteínas). Ambos pacientes adolescentes tenían variantes nula/nula en el rLBD. En la semana 24, el cambio porcentual en el C-LDL con evinacumab fue -73,3 % y con el placebo +60 %.

En el ELIPSE-OLE, 13 pacientes adolescentes recibieron 15 mg/kg i.v. de evinacumab cada 4 semanas como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., estatinas, ezetimiba, anticuerpos inhibidores de PCSK9 y aféresis de lipoproteínas). Dos pacientes entraron después de completar el estudio ELIPSE-HoFH y 11 pacientes no habían recibido tratamiento con evinacumab. El C-LDL inicial medio en estos pacientes adolescentes era de 310,3 mg/dl (8,04 mmol). La media de edad era de 14 años (intervalo: 12 a 17 años), con un 61,5 % de varones y un 38,5 % de mujeres. Al inicio del estudio, todos los pacientes recibían estatinas, el 69,2 % recibían ezetimiba, el 46,2 % inhibidores de PCSK9 y el 61,5 % recibían aféresis de lipoproteínas. Cuatro (30,8 %) pacientes tenían variantes nula/nula y 4 (30,8 %) pacientes tenían variantes negativa/negativa para las mutaciones del rLBD. En la semana 24, el cambio porcentual en el C-LDL con evinacumab fue de -52,4 % (n = 9).

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con evinacumab en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica (ver sección 4.2 para  consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de  este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva de este medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica se actualizará cuando sea necesario.

Absorción

Evinacumab se administra por vía intravenosa a pacientes con HFHo. Según el modelo de farmacocinética poblacional, al final de la perfusión en estado estacionario, la Cmáx es 689 ± 157 mg/l después de una dosis de 15 mg/kg cada 4 semanas. La tasa de acumulación es 2. La concentración mínima media en estado estacionario es 241 ± 96,5 mg/l.

Distribución

El volumen total de distribución estimado mediante el análisis de farmacocinética poblacional en una persona típica que pesaba 74,1 kg fue de aproximadamente 4,8 l y aumenta a escala con el peso corporal, lo que indica que evinacumab se distribuye principalmente en el sistema vascular.

Biotransformación

Los estudios de metabolismo específicos no se realizaron porque evinacumab es una proteína. Como anticuerpo IgG4 monoclonal humano, se prevé que evinacumab se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos a través de vías catabólicas de la misma manera que la IgG endógena.

Eliminación

La eliminación de evinacumab se realiza mediante vías paralelas lineales y no lineales. A concentraciones más altas, la eliminación de evinacumab se realiza principalmente a través de una vía proteolítica no saturable, mientras que a concentraciones más bajas, predomina la eliminación mediada  por diana no lineal saturable de ANGPTL3. La semivida de eliminación es una función de las concentraciones de evinacumab en suero y no es una constante.

Después de la última dosis en estado estacionario de 15 mg/kg i.v. cada 4 semanas, la mediana de tiempo para que las concentraciones de evinacumab disminuyan por debajo del límite inferior de detección (78 ng/ml) es de 19 semanas.

Linealidad/No linealidad

Debido al aclaramiento no lineal, se observó un aumento ligeramente mayor que el proporcional a la dosis, con un aumento de 4,3 veces en el área bajo la curva concentración-tiempo en estado estacionario (AUCtau.ee) para un aumento de 3 veces en la dosis de 5 mg/kg a 15 mg/kg i.v. cada 4 semanas.

Relación(es) farmacocinéticas/farmacodinámica(s)

El efecto farmacodinámico de evinacumab en la reducción del C-LDL es indirecto y está mediado por  la unión a la ANGPTL3. La concentración de ANGPTL3 total aumenta con respecto al valor inicial tras la administración de evinacumab y se estabiliza cuando se logra la saturación objetivo. Cuando el  objetivo está saturado, no se prevé que un mayor aumento en las concentraciones de evinacumab dé como resultado una mayor reducción del C-LDL.

Poblaciones especiales

Un análisis farmacocinético poblacional realizado con datos de 183 sujetos sanos y 95 pacientes con HFHo indica que los siguientes factores no tienen un efecto de importancia clínica sobre la exposición  a evinacumab: edad (12 a 75 años), sexo, peso corporal (de 42 a 152 kg), raza. La aféresis no pareció influir considerablemente en la farmacocinética de evinacumab.

Población pediátrica

Hubo 2 pacientes de 12 a 17 años con HFHo que recibieron evinacumab en dosis de 15 mg/kg i.v. cada 4 semanas; las concentraciones mínimas en estado estacionario y al final de la perfusión estuvieron dentro del intervalo observado en pacientes adultos. No se ha establecido la farmacocinética de evinacumab en pacientes pediátricos menores de 12 años con HFHo.

Insuficiencia renal

No se prevé que evinacumab presente una eliminación renal significativa. Las concentraciones mínimas observadas en estado estacionario fueron comparables entre los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y los pacientes con función renal normal. No se dispone de datos en pacientes  con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

No se prevé que evinacumab presente una eliminación hepática significativa. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.

Carcinogénesis y mutagénesis

No se han realizado estudios de carcinogénesis y genotoxicidad con evinacumab. No se prevé que los anticuerpos monoclonales alteren el ADN o los cromosomas.

Toxicología reproductiva

No se observaron efectos sobre los marcadores subrogados de fertilidad en los órganos reproductores de machos y hembras en un estudio de toxicología crónica de 6 meses con monos Cynomolgus sexualmente maduros. En los estudios de reproducción en animales, se administró evinacumab por vía subcutánea a conejas preñadas cada 3 días desde el día 7 de gestación hasta el día de gestación 19 durante la organogénesis. Se observó toxicidad materna (muerte neonatal prematura, muerte fetal y/o parto prematuro) en todas las dosis y se observaron hallazgos fetales (tejidos blandos y malformaciones esqueléticas) en todas las dosis excepto en la más baja (1 mg/kg). La exposición sistémica media medida durante el periodo de gestación en conejas fue inferior a la medida a la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 15 mg/kg cada 4 semanas. Debido a que el perfil lipídico de los conejos difiere significativamente del de los humanos, particularmente durante la preñez, la pertinencia clínica de estos resultados es incierta.

No hubo efectos sobre el desarrollo embriofetal cuando se administró evinacumab por vía subcutánea a ratas cada 3 días desde el día 6 de gestación hasta el día 18 de gestación durante la organogénesis. La exposición sistémica media medida durante el periodo de gestación en ratas fue inferior a la medida a la DMRH de 15 mg/kg cada 4 semanas.

Prolina

Clorhidrato de arginina

Clorhidrato de histidina monohidrato

Polisorbato 80

Histidina

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

3 años

Después de la dilución

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, es responsabilidad del usuario seguir los tiempos y las condiciones de conservación  en uso antes de su uso.

Si la solución diluida no se administra inmediatamente, se puede conservar de forma temporal:

• refrigerada entre 2 ºC y 8 ºC durante no más de 24 horas desde el momento de la preparación de la perfusión hasta finalizar la perfusión

o

• a temperatura ambiente hasta 25 ºC durante no más de 6 horas desde el momento de la preparación de la perfusión hasta finalizar la perfusión.

Vial sin abrir

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No congelar.

No agitar.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

2,3 ml de concentrado en un vial de vidrio transparente de tipo 1 de 3 ml con un tapón de clorobutilo  gris con recubrimiento y precinto con botón de apertura rápida que contiene 345 mg de evinacumab.

Tamaño de envase de 1 vial.

8 ml de concentrado en un vial de vidrio transparente de tipo 1 de 20 ml con un tapón de clorobutilo gris con recubrimiento y precinto con botón de apertura rápida que contiene 1 200 mg de evinacumab. Tamaño de envase de 1 vial.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Preparación de la solución

Evkeeza se suministra exclusivamente para un solo uso. Durante la preparación y la reconstitución, se debe utilizar una técnica estrictamente aséptica.

• Examine visualmente el medicamento para detectar turbidez, cambios de color o partículas  antes de su administración.
• Deseche el vial si la solución está turbia o presenta cambios de color o contiene partículas.
• No agite el vial.
• Extraiga el volumen requerido de evinacumab del vial o los viales según el peso del paciente y transfiéralo a una bolsa de perfusión intravenosa que contenga cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) o dextrosa 50 mg/ml (5 %) para perfusión. Mezcle la solución diluida invirtiéndola suavemente.
• La concentración final de la solución diluida debe estar entre 0,5 mg/ml y 20 mg/ml.
• No congele ni agite la solución.
• Deseche cualquier parte no utilizada que quede en el vial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Ultragenyx Germany GmbH

Rahel-Hirsch-Str. 10

10557 Berlín

Alemania

EU/1/21/1551/001

EU/1/21/1551/002

Fecha de la primera autorización: 17/junio/2021

La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu