Valoctocogén roxaparvovec es un medicamento de terapia génica que expresa la variante SQ del factor de coagulación humano VIII (hFVIII-SQ) con el dominio B eliminado. Es un vector vírico adenoasociado de serotipo AAV5 recombinante y que no puede replicarse, que contiene el ADNc de la variante SQ de gen del factor de coagulación humano VIII con el dominio B eliminado bajo el control de un promotor específico del hígado.

Valoctocogén roxaparvovec se produce en un sistema de expresión basado en baculovirus que se deriva de células de Spodoptera frugiperda (líneas de células Sf9) mediante tecnología de ADN recombinante.

Cada ml de valoctocogén roxaparvovec solución para perfusión contiene 2 × 1013 genomas de vector.

Cada vial contiene 16 × 1013 genomas de vector de valoctocogén roxaparvovec en 8 ml de solución.

Excipiente con efecto conocido

Este medicamento contiene 29 mg de sodio en cada vial.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución para perfusión.

Una solución transparente, entre incolora y de color amarillo pálido, con un pH de 6,9 – 7,8 y una osmolaridad de 364 – 445 mOsm/l.

ROCTAVIAN está indicado para el tratamiento de la hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) grave en pacientes adultos sin antecedentes de inhibidores del factor VIII y sin anticuerpos específicos contra el virus adenoasociado de serotipo 5 (AAV5) detectables.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Infecciones activas, ya sean agudas o crónicas no controladas; o pacientes con fibrosis hepática significativa conocida o cirrosis (ver sección 4.4).

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Pacientes con anticuerpos preexistentes contra la cápside del vector AAV5

La experiencia en pacientes con anticuerpos preexistentes contra la cápside del vector AAV5 es limitada. En los estudios 270-201 y 270-301, se excluyó a los pacientes con anticuerpos anti AAV5 detectables en el momento de la selección (ver sección 5.1).

La formación de anticuerpos anti AAV5 puede darse después de exposición natural. Todavía se desconoce si y, en su caso, en qué condiciones es posible administrar valoctocogén roxaparvovec de forma segura y eficaz en presencia de anticuerpos anti AAV5, no se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con anticuerpos anti AAV5 detectables. Antes de la administración, es preciso haber demostrado la ausencia de anticuerpos anti AAV5 mediante un ensayo validado apropiado (ver secciones 4.1 y 4.2).

Reacciones hepáticas y posible efecto de los trastornos hepáticos o las sustancias hepatotóxicas

Trastornos hepáticos y sustancias hepatotóxicas

La experiencia en pacientes con trastornos hepáticos o en tratamiento con medicamentos potencialmente hepatotóxicos es limitada (ver sección 5.1). No se ha establecido la seguridad y eficacia de ROCTAVIAN en estas circunstancias. La eficacia de valoctocogén roxaparvovec radica en la expresión hepatocelular de hFVIII-SQ. Se desconoce la medida del efecto que un número reducido de células hepáticas transducibles (p. ej., debido a la cirrosis) o la pérdida a lo largo del tiempo de células hepáticas transducidas (p. ej., debido a hepatitis activa o exposición a agentes hepatotóxicos) pueden ejercer en el efecto terapéutico de valoctocogén roxaparvovec.

Valoctocogén roxaparvovec está contraindicado en pacientes con infecciones hepáticas agudas o crónicas no controladas, también en pacientes con fibrosis hepática significativa conocida o cirrosis (ver sección 4.3). No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con otros trastornos hepáticos, anomalías hepáticas en las pruebas de laboratorio (valores de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), gamma-glutamil transferasa (GGT) o bilirrubina total superiores a 1,25 veces el límite superior normal (LSN) de acuerdo con al menos 2 mediciones o el cociente internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés) de 1,4 o superior) tampoco en pacientes con antecedentes de neoplasia hepática (ver Supervisión de función hepática y de factor VIII). La selección de pacientes para neoplasia hepática debe hacerse antes de prescribir valoctocogén roxaparvovec.

Antes de usar este medicamento en pacientes con un trastorno hepático o en tratamiento con medicamentos potencialmente hepatotóxicos, los médicos deben considerar la probabilidad de reducción del efecto terapéutico y de reacciones hepáticas más graves, así como la posible necesidad de cambiar los medicamentos concomitantes, dando tiempo para un periodo de lavado según sea necesario (ver las secciones 4.5 y 4.8).

Se desconoce el efecto del consumo de alcohol en la medida y la duración del efecto terapéutico. En los ensayos clínicos, algunas elevaciones de ALT se atribuyeron al consumo de alcohol. Se recomienda que los pacientes se abstengan de consumir alcohol como mínimo durante un año después de la administración de este medicamento y que, posteriormente, limiten el consumo de alcohol.

Reacciones hepáticas

Después de la administración de valoctocogén roxaparvovec, la mayoría de los pacientes (80 %) experimentaron reacciones hepáticas caracterizadas por un aumento de la ALT (ver sección 4.8); algunas de estas reacciones guardaban una relación temporal con la disminución de la expresión de la proteína del transgén del factor VIII. Todavía no se ha establecido el mecanismo de estas reacciones.

Los niveles de actividad de factor VIII y ALT deben supervisarse después de la administración de valoctocogén roxaparvovec (ver Supervisión de función hepática y de factor VIII) y se debe iniciar el tratamiento con corticoesteroides en respuesta a las elevaciones de ALT según sea necesario, para controlar las reacciones hepáticas y prevenir o mitigar la posible reducción de la expresión del transgén.

A la hora de determinar la indicación de uso y el momento para la administración de valoctocogén roxaparvovec para un paciente en particular, los médicos deben asegurarse de que el paciente estará disponible para someterse a una supervisión estrecha de los parámetros de laboratorio hepáticos y de la actividad de factor VIII después de la administración, así como verificar que dicho paciente puede tolerar los riesgos relacionados con el régimen de corticoesteroides. La experiencia con regímenes que incluyen otros agentes inmunosupresores es limitada (ver sección 4.8).

Ensayos de factor VIII

La actividad de factor VIII producida por ROCTAVIAN en plasma humano es mayor cuando se mide con ensayos de coagulación de una fase (OSA, por sus siglas en inglés) que cuando se mide con ensayos de sustrato cromogénico (CSA, por sus siglas en inglés). En los estudios clínicos, se observó una elevada correlación entre los niveles de actividad de factor VIII de los ensayos OSA y CSA en el intervalo completo de los resultados de cada ensayo. Por tanto, para la supervisión clínica sistemática de los niveles de actividad de factor VIII, puede utilizarse cualquiera de los dos ensayos. El factor de conversión entre los ensayos, según los resultados de los estudios clínicos, puede establecerse aproximadamente en: OSA = 1,5 × CSA. Por ejemplo, un nivel de actividad de factor VIII de 50 UI/dl con CSA calcula un nivel de 75 UI/dl con OSA. Las pruebas de laboratorio central a continuación se utilizaron en estudios clínicos: ácido elágico para OSA (se obtuvieron resultados similares para sílice y caolín) y factor IX de la coagulación para CSA (se obtuvieron resultados similares para el factor IX humano).

Al hacer el cambio de agentes hemostáticos (p. ej., emicizumab) antes del tratamiento con valoctocogén roxaparvovec, los médicos deben consultar la información correspondiente del medicamento para evitar las posibilidades de interferencia del ensayo de actividad de factor VIII durante el periodo de transición.

Supervisión de función hepática y de factor VIII

En el primer año después de la administración de ROCTAVIAN, la finalidad de la supervisión de parámetros hepáticos y de factor VIII es detectar aumentos en ALT, que pueden estar acompañados de una disminución de la actividad de factor VIII y es posible que sea necesario iniciar un tratamiento con corticoesteroides (ver secciones 4.2 y 4.8). Después del primer año de administración, la finalidad de la supervisión de parámetros hepáticos y de factor VIII es evaluar de forma sistemática la salud hepática y el riesgo de sangrado, respectivamente.

Es necesario obtener una evaluación inicial de la salud hepática (incluidas pruebas de función hepática a los 3 meses y una evaluación reciente de la fibrosis mediante modalidades de imágenes, como elastografía ecográfica o evaluaciones de laboratorio a los 6 meses) antes de la administración de ROCTAVIAN. Considere obtener al menos dos mediciones de ALT antes de la administración o bien utilice una media de mediciones de ALT previas (por ejemplo, a los 4 meses) para establecer la ALT inicial del paciente. Se recomienda evaluar la función hepática mediante un enfoque multidisciplinario donde haya un hepatólogo para que la supervisión se adapte mejor a la situación específica del paciente.

Se recomienda (cuando sea posible) utilizar el mismo laboratorio para las pruebas hepáticas al inicio y una supervisión continuada, especialmente durante el periodo para la toma de decisiones en cuanto al tratamiento con corticoesteroides y así reducir la repercusión de la diferencia de resultados obtenidos en laboratorios distintos.

Después de la administración, los niveles de actividad de factor VIII y ALT del paciente deben supervisarse conforme a la Tabla 2. Como ayuda en la interpretación de los resultados de ALT, la supervisión del nivel de ALT debe complementarse con la supervisión de los niveles de aspartato aminotransferasa (ALT) y creatinfosfoquinasa (CPK), para poder descartar causas alternativas de las elevaciones de ALT (incluidos medicamentos o agentes potencialmente hepatotóxicos, consumo de alcohol o práctica de ejercicio enérgico). El tratamiento con corticoesteroides se debe prescribir según las elevaciones de ALT del paciente (ver Tratamiento con corticoesteroides). Se recomienda supervisión semanal durante la reducción de corticoesteroides, tal y como se indica clínicamente.

Se debe garantizar la disponibilidad del paciente para someterse a supervisiones frecuentes de los parámetros de laboratorio hepáticos y de la actividad de factor VIII después de la administración.

Tabla 2: Supervisión de función hepática y de la actividad de factor VIII

a Se recomienda supervisión semanal o tal y como se indica clínicamente, durante la reducción de corticoesteroides. Es posible que, en función de la situación concreta, el ajuste de la frecuencia de supervisión también esté indicado.

b La supervisión del nivel de ALT debe complementarse con la supervisión de los niveles de AST y CPK, para poder descartar causas alternativas de las elevaciones de ALT (incluidos medicamentos o agentes potencialmente hepatotóxicos, consumo de alcohol o práctica de ejercicio enérgico).

Si el paciente vuelve al tratamiento profiláctico de concentrados de factor VIII/agentes hemostáticos para el control hemostático, considere seguir la supervisión y el control conforme a las instrucciones para esos agentes. Un control médico anual debe incluir pruebas de función hepática.

Fluctuación de la actividad de factor VIII

La fluctuación del nivel de actividad de factor VIII entre pacientes se observó después de la administración sin factores de variabilidad potenciales identificados. En el estudio 270-301, los datos demográficos, las características iniciales del paciente u otros factores de predicción no podían explicar las diferencias entre pacientes. Puede que algunos pacientes presenten niveles bajos de actividad de factor VIII tras el tratamiento con ROCTAVIAN, pero de todas formas podrían obtener un beneficio clínico en cuanto a una reducción del requisito de factor VIII exógeno y tasas anualizadas de sangrados. Se observó una tendencia de niveles de actividad de factor VIII inferiores en pacientes de raza negra dentro de la población del estudio. Teniendo en cuenta el tamaño pequeño de la muestra, el número limitado de centros donde se incluyen pacientes de raza negra pertenecientes a la población total, la existencia de posibles factores de confusión y varios análisis post hoc, esta tendencia no fue suficiente para dar paso a conclusiones significativas sobre las diferencias en las tasas de respuesta basadas en la raza u otros factores relacionados influyentes en la expresión de factor VIII después de la perfusión de valoctocogén roxaparvovec. Al margen de las diferencias en los niveles de actividad de factor VIII, el uso anualizado de factor VIII y la tasa anualizada de sangrados (TAS) era el mismo en todas las razas.

Tratamiento con corticoesteroides

En el estudio 270-301, los corticoesteroides se iniciaron tras la observación de elevaciones de ALT para atenuar las respuestas inflamatorias potenciales y las posibles reducciones asociadas en la expresión de factor VIII. Se proporciona el régimen de corticoesteroides recomendado en función de la experiencia clínica actual. Se recomienda consultar la información sobre los corticoesteroides para conocer los riesgos y las precauciones necesarias.

Si la ALT de un paciente aumenta por encima de 1,5 × inicial (ver definición anterior de inicial en Supervisión de función hepática y de factor VIII) o por encima del LSN, se recomienda evaluar las causas alternativas de la elevación de ALT (incluidos medicamentos o agentes potencialmente hepatotóxicos, consumo de alcohol o práctica de ejercicio enérgico). Se debe considerar repetir las pruebas de laboratorio de ALT en un plazo de 24 a 48 horas y, si está indicado clínicamente y llevar a cabo pruebas adicionales para descartar etiologías alternativas, (ver sección 4.5). Si no existe una causa alternativa para la elevación de ALT, se debe iniciar de inmediato un régimen de corticoesteroides con una dosis diaria de 60 mg de prednisona (o la dosis equivalente de otro corticoesteroide) durante 2 semanas. La dosis diaria de corticoesteroides se puede reducir gradualmente de forma progresiva conforme a la Tabla 3. Se recomienda que los pacientes que presenten niveles iniciales de ALT entre > LSN y 1,25 × LSN inicien el régimen de corticoesteroides que se indica en la Tabla 3 si su ALT aumenta por encima de 1,5 × inicial.

En pacientes que no hayan alcanzado niveles de actividad de factor VIII de al menos 5 UI/dl a los 5 meses, la administración de corticoesteroides no mejoró la expresión de factor VIII. Existe un beneficio limitado al iniciar o prolongar un ciclo de corticoesteroides después de 5 meses en esta población, a menos que sea para tratar elevaciones de ALT significativas o problemas de salud hepática.

No hay mucha información disponible sobre el beneficio que conlleva iniciar un nuevo ciclo de corticoesteroides después del primer año de administración de ROCTAVIAN.

Tabla 3: Régimen de corticoesteroides recomendado en respuesta a las elevaciones de ALT

a Si la ALT sigue aumentando o no ha mejorado después de 2 semanas, aumentar la dosis de corticoesteroide hasta un máximo de 1,2 mg/kg, después de descartar causas alternativas para la elevación de ALT.

b La reducción de corticoesteroides puede iniciarse después de 2 semanas si los niveles de ALT permanecen estables o con anterioridad cuando los niveles de ALT empiecen a disminuir. La reducción puede personalizarse en función del curso de la función hepática, teniendo en cuenta el estado de salud del paciente, la tolerancia a los corticoesteroides y la posibilidad de presentar síntomas de abstinencia.

Si los corticoesteroides están contraindicados, se puede considerar otro tratamiento con inmunosupresores. Se recomienda establecer una consulta multidisciplinar donde haya un hepatólogo, para así adaptar mejor la alternativa a los corticoesteroides y la supervisión a la situación específica del paciente. Los médicos también deben considerar suspender los corticoesteroides en casos en los que no sean efectivos o no se toleren bien. La experiencia en el tratamiento con inmunosupresores alternativos es limitada (ver sección 4.8). Si la ALT no ha mejorado a pesar de estar 4 semanas con la dosis máxima de corticoesteroides y está por encima de 3 × LSN, se considerarán inmunosupresores alternativos y además, pruebas adicionales para causas alternativas de elevación de ALT.

Existen exploraciones complementarias en curso para determinar el régimen óptimo de corticoesteroides.

Es necesario evaluar la idoneidad del paciente para recibir corticoesteroides que pueda requerirse durante un periodo de tiempo prolongado. Se debe garantizar que los riesgos asociados con el régimen descrito en principio son aceptables para el paciente concreto.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones relacionadas con la perfusión de valoctocogén roxaparvovec pueden tener numerosas manifestaciones (por ejemplo, manifestaciones cutáneas, de las mucosas, respiratorias, gastrointestinales y cardiovasculares, además de pirexia) y es posible que requieran medidas como la reducción de la velocidad de perfusión, la interrupción de la perfusión, una intervención farmacológica y observación prolongada (ver secciones 4.2 y 4.8).

Los pacientes se deben supervisar durante y después de la perfusión, para detectar posibles reacciones a la perfusión agudas (ver sección 4.8). Se debe proporcionar información cuando vaya a dar el alta al paciente para buscar atención médica en caso de experimentar una reacción nueva o recurrente.

Riesgo de acontecimientos trombóticos

Un aumento de la actividad de factor VIII puede contribuir al riesgo multifactorial individual de un paciente de experimentar acontecimientos trombóticos venosos y arteriales. No hay experiencia en pacientes con antecedentes importantes de acontecimientos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales ni con antecedentes conocidos de trombofilia.

Algunos pacientes han experimentado elevaciones de la actividad de factor VIII que han alcanzado niveles por encima del LSN (ver sección 4.8).

Se debe evaluar a los pacientes antes y después de la administración de valoctocogén roxaparvovec para identificar factores de riesgo de trombosis y factores de riesgo cardiovascular general. En función de los niveles de actividad de factor VIII alcanzados, se debe advertir a los pacientes según la situación específica de cada uno de ellos. Los pacientes deben buscar atención médica inmediata en caso de observar signos o síntomas que puedan indicar un acontecimiento trombótico.

Medidas anticonceptivas en relación con la excreción del ADN del transgén en el líquido seminal

Se debe informar a los pacientes masculinos sobre la necesidad de emplear medidas anticonceptivas para ellos y sus compañeras en edad fértil (ver sección 4.6).

Donación de sangre, de órganos, tejidos y células

No hay experiencia en lo que respecta a la donación de sangre ni de órganos, tejidos y células para trasplante después de la terapia génica basada en un vector AAV. Por este motivo, los pacientes tratados con este medicamento en ningún caso pueden donar sangre, ni órganos, tejidos o células para trasplante. Esta información se proporciona en la Tarjeta del paciente que debe darse al paciente después del tratamiento.

Pacientes inmunodeprimidos

En los estudios clínicos para el registro, no se inscribió a ningún paciente inmunodeprimido, incluidos los pacientes en tratamiento con inmunosupresores en los 30 días anteriores a la perfusión de valoctocogén roxaparvovec. No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en estos pacientes. El uso en pacientes inmunodeprimidos se basa en el criterio médico, teniendo en cuenta el estado de salud general del paciente y la posibilidad de usar corticoesteroides después del tratamiento de valoctocogén roxaparvovec.

Pacientes VIH positivos

Únicamente algunos pacientes infectados con VIH recibieron tratamiento con valoctocogén roxaparvovec como parte de los estudios clínicos. De entre ellos, un paciente experimentó aumento de enzimas hepáticas que apuntaba a una interacción con efavirenz incluido en el régimen de tratamiento del VIH. Dado el riesgo de hepatotoxicidad o el efecto en la expresión de factor VIII, el régimen de tratamiento antirretroviral existente de un paciente con VIH debe evaluarse con cuidado antes de iniciar el tratamiento con valoctocogén roxaparvovec y después del mismo. Se debe consultar al médico que trata la infección por VIH para valorar si se puede disponer de un régimen de tratamiento antirretroviral menos hepatotóxico y adecuado para el paciente y si se indica, cambiar al paciente al nuevo régimen de tratamiento antirretroviral siempre que sea posible (ver la sección 4.5).

Pacientes con infecciones activas

No hay experiencia en lo que respecta a la administración de ROCTAVIAN en pacientes con infecciones agudas (como infecciones respiratorias agudas o hepatitis aguda) o crónicas no controladas (como hepatitis B activa crónica). Es posible que tales infecciones afecten a la respuesta a valoctocogén roxaparvovec y reduzcan su eficacia o causen reacciones adversas. Por lo tanto, este medicamento está contraindicado en pacientes con infecciones como las mencionadas anteriormente (ver sección 4.3). Si hay signos o síntomas de infecciones activas, ya sean agudas o crónicas no controladas, el tratamiento debe posponerse hasta que la infección haya remitido o se haya controlado.

Pacientes con inhibidores del factor VIII; monitorización de inhibidores

A los pacientes que tenían o habían tenido inhibidores (anticuerpos neutralizantes) del factor VIII no se les permitió participar en los estudios clínicos. Se desconoce si o en qué medida tales inhibidores afectan a la seguridad o la eficacia de valoctocogén roxaparvovec.

Todos los pacientes seguían dando un resultado negativo para inhibidores del factor VIII en todos los puntos temporales evaluados después de la perfusión.

No se recomienda el uso de ROCTAVIAN en pacientes con antecedentes de inhibidores del factor VIII.

Después de la administración de valoctocogén roxaparvovec se debe supervisar a los pacientes para detectar el desarrollo de inhibidores del factor VIII mediante observaciones clínicas y pruebas de laboratorio apropiadas.

Uso de concentrados de factor VIII o agentes hemostáticos después del tratamiento con valoctocogén roxaparvovec

Después de la administración de valoctocogén roxaparvovec:

• Los concentrados de factor VIII/agentes hemostáticos deben usarse en caso de procedimientos invasivos, cirugía, traumatismo o sangrados, de conformidad con las guías actuales para el tratamiento de la hemofilia y en función de los niveles actuales de actividad de factor VIII del paciente.
• Si los niveles de actividad de factor VIII del paciente siguen estando por debajo de 5 UI/dl y el paciente ha experimentado episodios recurrentes de sangrado espontáneo, los médicos deben considerar el uso de concentrados de factor VIII/agentes hemostáticos para minimizar dichos episodios, de conformidad con las guías actuales para el tratamiento de la hemofilia. Las articulaciones previstas deben tratarse de conformidad con las guías de tratamiento correspondientes.

Repetición del tratamiento e impacto en otras terapias mediadas con AAV

Todavía se desconoce si y, en su caso, en qué condiciones el tratamiento con valoctocogén roxaparvovec se puede repetir, así como la medida en que estos anticuerpos con reactividad cruzada pueden interactuar con las cápsides de los vectores de AAV usados en otras terapias génicas, posiblemente afectando a su eficacia.

Riesgo de neoplasia como resultado de la integración del vector

El análisis del sitio de integración se llevó a cabo en muestras hepáticas de 5 pacientes tratados con ROCTAVIAN en ensayos clínicos. Las muestras se recogieron aproximadamente 0,5-4,1 años posteriores a la dosis. Se observó integración del vector en ADN genómico humano en todas las muestras.

ROCTAVIAN también puede insertarse en el ADN de otras células del organismo humanas (como se observó en muestras de ADN de la glándula parótida de un paciente tratado con ROCTAVIAN en un ensayo clínico). La importancia clínica de los acontecimientos individuales de integración se desconoce hasta el momento, pero se ha señalado que dichos acontecimientos podrían contribuir potencialmente a un riesgo de neoplasia (ver sección 5.3).

No se han notificado casos de neoplasias asociadas con el tratamiento de ROCTAVIAN hasta la fecha. En caso de que se produzca una neoplasia, se debe contactar con el titular de la autorización de comercialización para obtener instrucciones sobre la recogida de muestras del paciente para el análisis del sitio de integración.

Seguimiento a largo plazo

Está previsto que los pacientes se inscriban en un registro para hacer un seguimiento de pacientes con hemofilia durante 15 años, para corroborar la seguridad y eficacia a largo plazo de esta terapia génica.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene 29 mg de sodio en cada vial, equivalente al 1,5% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Antes de la administración de valoctocogén roxaparvovec, es preciso revisar los medicamentos actuales del paciente a fin de determinar si deben modificarse y así evitar interacciones anticipadas que se describen en esta sección.

Se debe supervisar los medicamentos concomitantes del paciente después de la administración de valoctocogén roxaparvovec, especialmente durante el primer año, así como valorar la necesidad de cambiarlos en función del estado y el riesgo hepáticos del paciente. Siempre que se inicia un tratamiento con un medicamento nuevo, se recomienda supervisar estrechamente tanto los niveles de actividad de factor VIII como la ALT (p. ej., 1 o 2 veces a la semana durante el primer mes) para evaluar posibles efectos en ambos niveles.

No se han realizado estudios de interacciones in vivo.

Isotretinoína

En un paciente, se detectó disminución de la actividad de factor VIII sin elevación de ALT después del inicio del tratamiento con isotretinoína sistémica después de la perfusión de valoctocogén roxaparvovec; la actividad de factor VIII fue de 75 UI/dl en la semana 60 y disminuyó temporalmente a < 3 UI/dl la semana 64, después de iniciar el tratamiento con isotretinoína. Después de la suspensión del tratamiento con isotretinoína en la semana 72, la actividad de factor VIII volvió a 46 UI/dl la semana 122. La isotretinoína puede modificar la expresión de algunos genes. El tratamiento con isotretinoína no se recomienda en pacientes que obtienen un beneficio de ROCTAVIAN, ya que puede afectar a la expresión de factor VIII. Se debe considerar el uso de tratamientos sin isotretinoína.

Sustancias o medicamentos hepatotóxicos

La experiencia en el uso de este medicamento en pacientes que reciben medicamentos hepatotóxicos o consumen sustancias hepatotóxicas es limitada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de valoctocogén roxaparvovec en estas circunstancias (ver sección 4.4).

Un paciente VIH positivo al que se trató con un régimen de tratamiento antirretroviral con efavirenz, lamivudina y tenofovir experimentó elevaciones asintomáticas de ALT, AST y GGT de Grado 3 (> 5,0 × LSN) según los Criterios terminológicos comunes de acontecimientos adversos (CTCAE) y elevación de bilirrubina en suero de Grado 1 (> LSN y hasta 1,5 × LSN) en la semana 4, lo que apunta a una interacción con efavirenz (ver sección 4.4). La reacción no respondió al tratamiento con corticoesteroides, pero sí a la retirada de efavirenz y remitió una vez que el tratamiento antirretroviral combinado se cambió a un régimen sin efavirenz. El paciente posteriormente volvió al tratamiento profiláctico con concentrados de factor VIII/agentes hemostáticos.

Antes de administrar valoctocogén roxaparvovec en pacientes en tratamiento con medicamentos potencialmente hepatotóxicos o que consumen otros agentes hepatotóxicos (como alcohol, productos herbarios y suplementos nutricionales potencialmente hepatotóxicos) y en la determinación de la idoneidad de dichos agentes después del tratamiento con valoctocogén roxaparvovec, los médicos deben considerar que todos ellos pueden reducir la eficacia de valoctocogén roxarparvovec y aumentar el riesgo de reacciones hepáticas más graves, sobre todo durante el primer año después de la administración de valoctocogén roxaparvovec (ver sección 4.4).

Interacciones con agentes que pueden reducir o aumentar las concentraciones de plasma de corticoesteroides

Los agentes que pueden reducir o aumentar la concentración plasmática de corticoesteroides (p. ej., los que inducen o inhiben el citocromo P450 3A4) pueden reducir la eficacia del régimen de corticoesteroides o aumentar los efectos secundarios de este (ver sección 4.4).

Vacunaciones

Antes de la perfusión de valoctocogén roxaparvovec, asegúrese de que el paciente esté al día con sus vacunaciones. Es posible que deba ajustarse la pauta de vacunación del paciente para que se adapte a la terapia inmunomoduladora concomitante (ver sección 4.4). Las vacunas vivas no deben administrarse a los pacientes mientras estén siguiendo la terapia inmunomoduladora.

Mujeres en edad fértil

No se han realizado estudios especializados en fertilidad en animales/embrionaria y fetal que prueben si el uso en mujeres en edad fértil o durante el embarazo puede ser perjudicial para el recién nacido (riesgo teórico de integración del vector viral en células fetales a través de transmisión vertical).

Además, no hay datos disponibles para recomendar una duración específica de medidas anticonceptivas en mujeres en edad fértil. Por lo tanto, no se recomienda utilizar ROCTAVIAN en mujeres en edad fértil.

Anticoncepción después de la administración a hombres

En los estudios clínicos, después de la administración de ROCTAVIAN, el ADN del transgén era temporalmente detectable en semen (ver secciones 4.4 y 5.2).

Durante los 6 meses posteriores a la administración de ROCTAVIAN

• los pacientes tratados con potencial reproductivo y sus compañeras en edad fértil deben evitar o posponer cualquier embarazo usando un método anticonceptivo de barrera doble, y
• los hombres no pueden donar semen.

Embarazo

La experiencia relacionada con el uso de este medicamento durante el embarazo no está disponible. No se han realizado estudios de reproducción en animales con ROCTAVIAN. Se desconoce si este medicamento puede causar daños en el feto si se administra a una mujer embarazada o si puede afectar a la capacidad reproductiva. No debe utilizarse ROCTAVIAN durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si valoctocogén roxaparvovec se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. No debe utilizarse ROCTAVIAN durante la lactancia.

Fertilidad

No se han realizado estudios, ni preclínicos ni clínicos, para evaluar el efecto de valoctocogén roxaparvovec en la fertilidad (ver Anticoncepción después de la administración a hombres).

La influencia de la perfusión de valoctocogén roxaparvovec sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Puesto que ha habido casos de algunas de las posibles reacciones adversas, como presíncope temporal, mareo, fatiga y cefalea que se han producido justo después de la administración de valoctocogén roxaparvovec, es necesario advertir a los pacientes que deben conducir o utilizar máquinas con prudencia hasta que tengan la certeza de que este medicamento no les afecta de forma adversa (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas a ROCTAVIAN más frecuentes fueron aumentos de los niveles de ALT (80 %), AST (67 %), LDH (54 %), náuseas (37 %) y cefalea (35 %).

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas que se describen se basan en un total de 141 pacientes de los estudios 270-201 y 270-301, todas las dosis a 6 × 1013 vg/kg (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia de MedDRA. Las frecuencias se definen en los siguientes términos: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 4: Tabla de reacciones adversas a valoctocogén roxaparvovec

a Uno o más casos de niveles de actividad de factor VIII > 170 UI/dl (LSN del CSA utilizado) o > 150 UI/dl (LSN del OSA utilizado). Ver la descripción de reacciones adversas seleccionadas.

b Considerada una reacción adversa solo durante las primeras 48 horas después de la perfusión.

c Refleja anomalías en las pruebas de laboratorio por encima del LSN.

d Erupción que incluye erupción maculopapular y urticaria.

e Fatiga que incluye letargo y malestar.

f Reacciones relacionadas con la perfusión que incluyen manifestaciones de la piel, las mucosas y las vías respiratorias (como urticaria, prurito, erupción maculopapular, estornudos, tos, disnea, rinorrea, ojos llorosos y hormigueo en la garganta), gastrointestinales (como náuseas y diarrea), cardiovasculares (como presión arterial elevada, hipotensión, taquicardia y presíncope) y musculoesqueléticas (como mialgia y dolor lumbar), así como pirexia, rigores y escalofríos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones relacionadas con la perfusión

Once pacientes (8 %; 11/141) experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión con síntomas durante o en las 6 horas posteriores a la finalización de la perfusión; los síntomas incluían uno o varios de los siguientes: manifestaciones de la piel, las mucosas y las vías respiratorias (como urticaria, prurito, erupción maculopapular, estornudos, tos, disnea, rinorrea, ojos llorosos y hormigueo en la garganta), manifestaciones gastrointestinales (como náuseas y diarrea), manifestaciones cardiovasculares (como presión arterial elevada, hipotensión, taquicardia y presíncope) y manifestaciones musculoesqueléticas (como mialgia y dolor lumbar), así como pirexia, rigores y escalofríos. La mediana de tiempo hasta el inicio fue 1 hora (intervalo: 0,25; 5,87) desde el inicio de la perfusión, y la mediana de duración de 1 hora. Cuatro pacientes experimentaron reacciones durante la perfusión. Tres de estos pacientes experimentaron reacciones de hipersensibilidad de Grado 3 según CTCAE y fue necesaria la interrupción temporal de la perfusión, que se reinició después a una velocidad menor. Todos los pacientes que experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión finalizaron sus perfusiones. A siete de los 11 pacientes les administraron uno o más de los siguientes medicamentos: antihistamínicos sistémicos, corticoesteroides o antieméticos. Además, 1 paciente recibió líquidos intravenosos y epinefrina. Todos los acontecimientos de reacciones relacionadas con la perfusión remitieron sin secuelas.

Anomalías hepáticas en las pruebas de laboratorio

En la Tabla 5 se describen las anomalías hepáticas en las pruebas de laboratorio después de la administración de ROCTAVIAN. Los aumentos en ALT se describen en más detalle, ya que pueden estar acompañados de una disminución de la actividad de factor VIII y es posible que sea necesario iniciar un tratamiento con corticoesteroides (ver sección 4.4).

Tabla 5: Anomalías hepáticas en las pruebas de laboratorio en pacientes a los que se administró 6 × 1013 vg/kg ROCTAVIAN en los estudios 270-201 y 270-301

a CTCAE Grado 2: > 3,0 y hasta 5,0 × LSN

b CTCAE Grado 3: > 5,0 × LSN

c Los valores después del inicio se basan en el Grado de CTCAE más alto

d Ningún paciente presentó elevaciones de Grado 3 según CTCAE

e CTCAE Grado 2: > 1,5 y hasta 3,0 × LSN

Aumentos de ALT

La mayoría de los aumentos de ALT por encima del LSN (50 %) se produjeron las primeras 26 semanas; el 34 % de los aumentos de ALT en la semana 27 a 52, el 16 % de los aumentos de ALT se produjeron 52 semanas después de la administración. La mediana de duración de los aumentos de ALT por encima del LSN fue de 2 semanas. Noventa y uno de los 141 pacientes (65 %) presentaron dos o más episodios de aumentos de ALT por encima del LSN.

Doce (9 %) pacientes experimentaron elevaciones de ALT de Grado 3 (15 episodios en total). El intervalo de las elevaciones de ALT de Grado 3 fue 216 UI/dl a 623 UI/dl. La mayoría de las elevaciones de ALT de Grado 3 (73 %) se produjeron las primeras 26 semanas, 3 (20 %) en la semana 27 a 52 y 1 (7 %) se produjo 52 semanas después de la administración. Todas las elevaciones de ALT de Grado 3 remitieron con corticoesteroides, incluidos 2 pacientes que recibieron metilprednisolona IV.

En los pacientes que presentaron aumentos de ALT por encima del LSN, la mediana (intervalo) de tiempo para la reducción inicial en la ALT (definida como primera reducción de al menos 10 U/l o ALT ≤ LSN) después de un ciclo nuevo de corticoesteroides o un aumento en la dosis de corticoesteroides fue de 8 (2, 71) días.

Uso de inmunosupresores para prevenir o atenuar las elevaciones de ALT

En el estudio 270-301, 106 de los 134 pacientes (79 %) recibieron tratamiento con corticoesteroides (prednisona o prednisolona) en respuesta a las elevaciones de ALT comenzando con una mediana de 8 semanas después de la administración con ROCTAVIAN. La mayoría de estos pacientes (93%; 99 de 106) iniciaron el tratamiento con corticoesteroides las primeras 26 semanas, 6 pacientes (4 %) iniciaron el tratamiento con corticoesteroides entre las semanas 26 y 52, y 1 paciente inició el tratamiento con corticoesteroides después de 52 semanas. El intervalo de tiempo para iniciar el tratamiento con corticoesteroides se basó en la fluctuación en el tiempo de la primera elevación de ALT en los pacientes y los diferentes criterios en el umbral definido de ALT a la hora de iniciar los corticoesteroides que cambiaron durante el estudio. La mediana (intervalo) de duración total del tratamiento con corticoesteroides (incluida la repetición del tratamiento) fue de 33 (3, 86) semanas. Asimismo, se observó un régimen de corticoesteroides prolongado en pacientes que no alcanzan el nivel de actividad de factor VIII > 5 IU/dl (pacientes con baja respuesta). La prolongación del tratamiento con corticoesteroides no dio lugar a un beneficio significativo en los niveles de factor VIII (ver sección 4.4).

En el estudio 270-301, los pacientes recibieron inmunosupresores alternativos (AIS, por sus siglas en inglés) distintos a la prednisona o prednisolona, debido a que los corticoesteroides no fueron efectivos o bien no pudieron tolerarlos. Diecisiete (13 %) pacientes presentaron niveles de ALT superiores al LSN antes de recibir AIS. Estos medicamentos incluían uno o más de los siguientes: tacrolimus, micofenolato y budesonida. La metilprednisolona IV se administró en 2 pacientes para elevaciones de ALT de Grado 3.

Niveles de actividad de factor VIII por encima del LSN

En los estudios 270-301 y 270-201 se observaron uno o más casos de niveles de actividad de factor VIII por encima del LSN (ver la Tabla 6 y la sección 4.4). Dos pacientes presentaron niveles pasajeros de actividad de factor VIII por encima del límite de cuantificación de los ensayos (> 463 UI/dl para CSA y > 500 UI/dl para OSA). Un paciente recibió enoxaparin para profilaxis de tromboembolismo venoso según los factores individuales de riesgo de ese paciente. Cuatro de 38 (11 %) pacientes en el estudio 270-301 y ninguno de los pacientes en el estudio 270-201 presentó niveles de actividad de factor VIII por encima del LSN en el momento del corte de los datos.

Tabla 6: Niveles de actividad de factor VIII por encima del LSNa

a LSN de > 150 UI/dl para OSA y LSN de > 170 UI/dl para CSA.

Inmunogenicidad

En los estudios 270-201, y 270-301, todos los pacientes que recibieron tratamiento debían tener un resultado negativo para anticuerpos anti AAV5 y negativo (<0,6 BU) para inhibidores del factor VIII en un ensayo Bethesda con modificación Nijmegen después de una vida mínima de 150 días de exposición a terapia de reemplazo de factor VIII (ver las secciones 4.1 y 4.4).

Después de la perfusión de ROCTAVIAN, en el punto de corte de los datos todos los pacientes seguían dando un resultado negativo para inhibidores del factor VIII en todos los puntos temporales evaluados después de la perfusión.

Todos los pacientes presentaban seroconversión positivos para anticuerpos anti-AAV5 en el plazo de las 8 semanas posteriores a la administración. Los títulos totales medios de anticuerpos anti-AAV5 alcanzaron el nivel máximo antes de transcurridas 36 semanas desde la administración y permanecieron estables hasta el último punto temporal analizado.

Los pacientes tratados con ROCTAVIAN se sometieron a análisis para determinar las respuestas inmunitarias celulares frente a la cápside de AAV5 y el producto del transgén del factor VIII mediante un ensayo ELISpot de IFN-γ. Se detectaron respuestas inmunitarias celulares específicas de la cápside del vector AAV5 comenzando en la semana 2 después de la administración de la dosis y a menudo con una disminución o de nuevo negativas en las primeras 52 semanas en la mayoría de los pacientes con datos disponibles. Las respuestas inmunitarias celulares específicas de la cápside del vector AAV5 se asociaron con valores de ALT medios superiores en periodos que coincidían.

Las respuestas específicas de factor VIII se detectaron en un número menor de sujetos, a menudo esporádicamente en un único punto temporal y de nuevo negativas en la mayoría de los pacientes. No se pudo detectar ninguna asociación entre la respuesta inmunitaria celular de factor VIII y ALT o las mediciones de actividad de factor VIII.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No hay experiencia en lo que respecta a la perfusión accidental de un volumen de dosis demasiado alto. En caso de considerarlo necesario, el tratamiento de una sobredosis debe ser sintomático y de apoyo. El hecho de recibir dosis más altas que las recomendadas puede causar niveles superiores de actividad de factor VIII, lo que en teoría puede asociarse a un riesgo mayor de acontecimientos trombóticos.

Grupo farmacoterapéutico: <no se ha asignado aún>, código ATC: <no se ha asignado aún>

Mecanismo de acción

Valoctocogén roxaparvovec es una terapia génica basada en el vector vírico adenoasociado de serotipo 5 (AAV5) que, controlado por un promotor específico del hígado, causa la expresión de la variante SQ de un factor de coagulación humano VIII recombinante (hFVIII-SQ) con el dominio B eliminado. El hFVIII-SQ expresado reemplaza el factor de coagulación VIII ausente, necesario para la hemostasia eficaz. Después de la perfusión de valoctocogén roxaparvovec, el ADN del vector se procesa in vivo para formar transgenes episomales de longitud completa que persisten como las formas de ADN estables que respaldan la producción de hFVIII-SQ a largo plazo.

Efectos farmacodinámicos

El efecto farmacodinámico de valoctocogén roxaparvovec se evaluó a partir de los niveles de actividad de factor VIII circulante (ver el apartado Eficacia clínica y seguridad a continuación).

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de una única perfusión intravenosa de 6 × 1013 vg/kg de valoctocogén roxaparvovec se evaluó en un estudio de fase 3 abierto y de un solo grupo (estudio 270-301) en hombres adultos (18 años de edad y mayores) con hemofilia A grave (actividad de factor VIII residual ≤1 UI/dl). Los pacientes habían recibido terapia profiláctica de reemplazo de factor VIII durante al menos 12 meses antes de la inclusión en el estudio y exposición a concentrados de factor VIII.

En el estudio, se excluyó a los pacientes con infección por hepatitis B o C activa, fibrosis significativa confirmada mediante biopsia hepática (estadio 3 o 4 según la escala de Batts-Ludwig o equivalente), cirrosis hepática conocida o antecedentes de neoplasia hepática. Con excepción de niveles elevados de bilirrubina total en el caso de 2 pacientes con síndrome de Gilbert, los niveles de ALT, AST, GGT, bilirrubina y fosfatasa alcalina eran normales o inferiores a 1,25 × LSN en el estudio 270-301.

Anticuerpos anti AAV5 detectables en el momento de la selección, infecciones activas o antecedentes de acontecimientos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales (no perteneciente a trombosis relacionada con cateterismo) o trombofilia conocida eran criterios de exclusión del estudio 270-301. Se excluyó a los pacientes inmunodeprimidos (incluidos los pacientes en tratamiento con inmunosupresores).Ver sección 4.4.

En el estudio 270-301, 134 pacientes (población por intención de tratar; ITT), de edades entre 18 y 70 años (mediana: 30 años; 1 paciente (0,7 %) fue de ≥ 65 años), recibió 6 × 1013 vg/kg de ROCTAVIAN con un seguimiento que oscila entre 66 y 197 semanas (media: 122 semanas). El 72 % de la población era caucásica (96 pacientes), 14 % asiática (19 pacientes), 11 % de raza negra (15 pacientes) y el 3 % otra o no definida. Ciento treinta y dos (132) pacientes eran VIH negativos (población de análisis por intención de tratar modificada; IDTm). Ciento doce (112) pacientes ya habían participado en un estudio observacional (NIS, por sus siglas en inglés) con al menos 6 meses de datos iniciales recogidos prospectivamente antes de la inscripción en el estudio 270-301. Ciento seis de los 134 pacientes iniciaron el tratamiento con corticoesteroides solo en respuesta a la elevación de ALT (por lo general con una dosis inicial de 60 mg/día y reducción gradual posterior); ver sección 4.8.

La variable principal de eficacia fue el cambio respecto al inicio en la actividad de factor VIII durante la semana 104 después de la perfusión de ROCTAVIAN (atribuido a 1 UI/dl), determinado mediante un ensayo CSA. Las variables secundarias de eficacia fueron el cambio respecto al inicio en la TAS que requiere factor VIII exógeno y uso anualizado de factor VIII exógeno en el periodo posterior a la profilaxis con factor VIII.

Actividad de factor VIII

Los ensayos CSA y OSA notifican los niveles de actividad de factor VIII (UI/dl) en el tiempo después de la perfusión de ROCTAVIAN en la Tabla 7. Las pruebas de laboratorio central a continuación se utilizaron en estudios clínicos: ácido elágico para OSA (se obtuvieron resultados similares para sílice y caolín) y factor IX de coagulación para CSA (se obtuvieron resultados similares para el factor IX humano). El perfil temporal de la actividad de factor VIII generalmente se caracteriza por una respuesta trifásica con un aumento acelerado en aproximadamente los primeros 6 meses, seguido de una disminución inicial y luego otra más gradual posterior.

Tabla 7: Niveles de actividad de factor VIII (UI/dl) en el tiempo en pacientes con hemofilia A grave a (población ITT; N = 134)

a Pacientes con factor VIII residual ≤1 UI/dl, tal como indica el historial médico.

b Según la mediana de mediciones del nivel de actividad de factor VIII tomadas en las semanas 23 a 26 para el mes 6, durante las semanas 49 a 52 para el mes 12, un periodo de 4 semanas en la semana 76 para el mes 18, un periodo de 4 semanas por la semana 104 para el mes 24 y en la semana 156 para el mes 36.

Los ensayos CSA y OSA presentan el porcentaje de pacientes que alcanzan los límites de nivel de actividad de factor VIII por año en la Tabla 8. La mayoría de los pacientes (95 %) que alcanzan los niveles de actividad de factor VIII de ≥ 5 UI/dl lo hacen a los 5 meses después de la perfusión.

Tabla 8: Pacientes que alcanzan los límites de actividad de factor VIII en el estudio 270-301 por año (población ITT; N = 134)

a Según la mediana de mediciones del nivel de actividad de factor VIII tomadas durante las semanas 49 a 52 para el año 1, un periodo de 4 semanas alrededor de la semana 104 para el año 2 y un periodo de 6 semanas alrededor de la semana 156 para el año 3.

b 3 UI/dl es el límite más bajo de cuantificación del CSA utilizado y 1 UI/dl es el límite más bajo de cuantificación del OSA utilizado.

Tasa anualizada de sangrados (TAS) y uso anualizado de factor VIII exógeno

En la Tabla 9 se describen los resultados del uso de factor VIII exógeno y TAS después del tratamiento con ROCTAVIAN en el estudio 270-301 para los pacientes que ya se habían inscrito en el estudio observacional.

Tabla 9: TAS y uso anualizado de factor VIII al inicio y después de profilaxis con factor VIII

a No se incluyen los sangrados debidos a intervenciones quirúrgicas/procedimientos.

b Las articulaciones diana iniciales, según la evaluación del Investigador, se identificaron durante la visita de selección.

En el estudio 270-301, los pacientes (población ITT), la TAS para sangrados tratados con reemplazo con factor VIII exógeno [mediana (intervalo): 0 (0; 27,3) de sangrados por año] y uso anualizado de factor VIII [mediana (intervalo): 0 (0; 50,7) de perfusiones por año] fueron similares a los pacientes que ya se habían inscrito previamente en el NIS descrito en la Tabla 9 para el periodo posterior a profilaxis con factor VIII tras el tratamiento con ROCTAVIAN. La mediana (intervalo) de tiempo hasta la suspensión del uso profiláctico de concentrados de factor VIII fue de 4 semanas (0,1; 16,7); con 131 de los 134 pacientes que suspendieron el tratamiento en el plazo de 8 semanas.

Ciento veintiocho de los 134 pacientes (96 %) permanecieron fuera de profilaxis después de ROCTAVIAN; seis pacientes volvieron al uso profiláctico continuo de factor VIII/otros agentes hemostáticos (intervalo: 58, 165 semanas).

Efecto a largo plazo

Los datos sobre la durabilidad del tratamiento siguen siendo limitados en este momento. Hay disponibles al menos 2 años de datos de durabilidad en el estudio 270-301. Además, hay disponibles 5 años de datos de seguimiento de 7 pacientes que reciben la dosis recomendada de 6 × 1013 vg/kg en el estudio 270-201, y los pacientes seguían presentando una respuesta clínicamente significativa al tratamiento.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ROCTAVIAN en uno o más grupos de la población pediátrica sobre el tratamiento de la hemofilia A (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Aprobación condicional

Este medicamente se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Los niveles de ADN del transgén de valoctocogén roxaparvovec (cantidad total de ADN del vector) en varios tejidos (evaluado en estudios que no son clínicos), la sangre y las matrices de excreción se determinaron mediante un ensayo cuantitativo de reacción de polimerasa en cadena (qPCR). Este ensayo es sensible al ADN del transgén, incluidos los fragmentos de ADN degradado. El ensayo no indica la presencia de ADN en la cápside del vector, en las células ni en la fase líquida de la matriz (por ejemplo, plasma sanguíneo o líquido seminal), como tampoco indica la presencia de vector intacto. Las matrices del semen y del plasma se evaluaron más exhaustivamente midiendo el ADN del vector (potencialmente infeccioso) encapsulado mediante pruebas cuantitativas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) de inmunoprecipitación en los estudios 270-201 y 270-301.

Farmacocinética clínica y excreción

La administración de ROCTAVIAN causó la presencia de ADN detectable del vector en la sangre y en todas las matrices de excreción evaluadas, con las concentraciones máximas observadas entre 1 y 9 días después de la administración. Las concentraciones más altas de ADN del vector se observaron en la sangre, seguida de las matrices saliva, semen, heces y orina. La concentración máxima observada hasta la fecha en sangre en los estudios 270-201 y 270-301 fue 2 × 1011 vg/ml. La concentración máxima en cualquier matriz de excreción fue 1 × 1010 vg/ml. Una vez alcanzado el valor máximo en una matriz, la concentración de ADN del transgén disminuye continuamente.

En los 141 pacientes en evaluación de los estudios 270-201 and 270-301, se detectó ADN del vector (potencialmente infeccioso) encapsulado en plasma hasta 10 semanas después de la administración de ROCTAVIAN.

En los 140 pacientes en evaluación de los estudios 270-201 y 270-301, todos los pacientes lograron el aclaramiento de ADN del vector en semen con un tiempo máximo hasta el aclaramiento de 36 semanas. En los 138 pacientes en evaluación de los estudios 270-201 y 270-301, el tiempo máximo hasta el aclaramiento de ADN del vector (potencialmente infeccioso) encapsulado en semen fue de 12 semanas.

En ambos estudios, todos los pacientes habían logrado el aclaramiento en orina, 140 (99 %) pacientes lograron el aclaramiento en saliva y 119 (84 %) pacientes lograron el aclaramiento en heces en el momento del corte de los datos. El tiempo máximo hasta el aclaramiento fue de 8 semanas para orina, 26 semanas para saliva y 88 semanas para heces.

La medida y la duración de la excreción parecen no depender de la actividad de factor VIII alcanzada por el paciente.

Farmacocinética en poblaciones especiales

No se han realizado estudios farmacocinéticos con valoctocogén roxaparvovec en poblaciones especiales.

Toxicidad general

Después de una única administración intravenosa de hasta 2 × 1014 vg/kg de valoctocogén roxaparvovec en ratones macho inmunocompetentes con coagulación intacta (ratones CD1), seguida de un periodo de observación de hasta 26 semanas, se determinó que los niveles plasmáticos de la proteína hFVIII-SQ expresada y la actividad de factor VIII total en plasma dependen de la dosis. Se detectó ADN del transgén predominantemente en el bazo y el hígado; además, se detectaron niveles de ADN inferiores al final del estudio (día 182) en los pulmones, los ganglios linfáticos mesentéricos, los riñones, el corazón, los testículos y el cerebro. Las transcripciones de ARN del vector también se detectaron sobre todo en el hígado con niveles restantes de ARN bajos en los pulmones, el corazón, el cerebro, los riñones, los ganglios linfáticos, el bazo y los testículos al final del estudio (día 182).

No hubo toxicidades asociadas a valoctocogén roxaparvovec en ratones CD1 observadas durante 26 semanas después de dosis únicas de hasta 2 × 1014 vg/kg, con excepción de un patrón de hemorragias, necrosis y fibrosis, que se produce principalmente en el corazón, los pulmones, epidídimo y el timo compatible con una coagulopatía probablemente causada por la formación de anticuerpos dirigidos contra la expresión de hFVIII-SQ, que también tuvo una reactividad cruzada con la proteína murina de factor VIII.

En estudios que no son de BPL realizados en dosis de NHP de hasta 6 × 1013 vg/kg, se observaron una respuesta específica inmunitaria para la cápside de AAV5 y una respuesta inmunitaria específica a la proteína hFVIII-SQ heteróloga, asociadas con la prolongación pasajera del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) en un subgrupo de primates no humanos.

Genotoxicidad

Se encontró integración del vector después de la evaluación de muestras hepáticas en 12 primates no humanos, recogidas hasta 26 semanas después de dosis de hasta 6 × 1013 vg/kg de valoctocogén roxaparvovec (que es el nivel de dosis correspondiente en humanos) (ver sección 4.4 Riesgo de neoplasia como resultado de la integración del vector).

Carcinogenicidad

No se ha realizado ningún estudio sobre carcinogenicidad con valoctocogén roxaparvovec.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

No se han realizado estudios especializados de toxicidad para la reproducción y el desarrollo, incluidas las evaluaciones de fertilidad, y embrionarias y fetales con ROCTAVIAN, ya que los hombres engloban la mayoría de la población de pacientes en tratamiento con ROCTAVIAN. Dado que se ha calculado que el ADN del hFVIII-SQ perdura alrededor de/hasta 67 semanas en los testículos de ratones CD1 después de la inyección IV de una dosis de 6 × 1013 vg/kg, la posibilidad de transmisión vertical a las crías se estudió en ratones Rag2. No hubo casos de transmisión en la línea germinal a crías engendradas por ratones macho que habían recibido valoctocogén roxaparvovec al evaluar el hígado de las crías de F1 para ADN del hFVIII-SQ mediante qPCR.

Fosfato disódico dodecahidratado (E 339)

Manitol (E 421)

Poloxámero 188

Cloruro de sodio

Dihidrogenofosfato sódico dihidratado (E 339)

Agua para inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

3 años

Una vez descongelado: la estabilidad en uso química y física después de la descongelación se ha establecido en 10 horas a 25 ºC, incluido el tiempo que la solución permanece en el vial intacto, el tiempo de preparación de la solución en jeringas y el tiempo de perfusión (ver sección 6.6).

En caso necesario, los viales intactos (es decir, los viales cuyo tapón todavía no se ha perforado) descongelados se pueden conservar refrigerados (2 ºC a 8 ºC) durante un periodo máximo de 3 días, en posición vertical y protegidos de la luz (p. ej., en la caja original).

Desde una perspectiva microbiológica, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso antes de utilizar el producto son responsabilidad del usuario (ver sección 6.6).

Conservar y transportar congelado a ≤-60 ºC. ROCTAVIAN debe permanecer refrigerado hasta que el paciente esté preparado para recibir el tratamiento con el fin de garantizar que el producto viable está disponible para la administración del paciente. Una vez descongelado, no volver a refrigerar.

Conservar en la caja original para protegerlo de la luz. Conservar en posición vertical.

Para las condiciones de conservación tras la descongelación del medicamento, ver sección 6.3.

Vial (resina plástica de polímero de olefinas cíclicas) de 10 ml que integra un tapón (caucho de clorobutilo con revestimiento de fluoropolímero), una cápsula (aluminio) y una cápsula de cierre con lengüeta (polipropileno) que contiene 8 ml de solución para perfusión.

Cada caja contiene 1 vial.

Precauciones que se deben tomar antes de la manipulación y administración del medicamento

Cada vial es de un solo uso.

Este medicamento contiene organismos genéticamente modificados (OGM).

Durante la preparación, administración y eliminación, es preciso utilizar equipo de protección personal (bata, gafas, mascarilla y guantes) al manipular la solución de valoctocogén roxaparvovec y los materiales que hayan entrado en contacto con la solución (residuos sólidos y líquidos).

ROCTAVIAN no debe exponerse a la luz emitida por una lámpara de desinfección por radiación ultravioleta.

ROCTAVIAN debe prepararse utilizando una técnica aséptica.

Durante el montaje del sistema de perfusión, es preciso asegurarse de que la superficie de los componentes que entrarán en contacto con la solución ROCTAVIAN está hecha de alguno de los materiales compatibles enumerados en la Tabla 10.

Tabla 10: Materiales compatibles de los componentes del sistema de perfusión

ª En caso de usar tubos alargadores, la longitud de estos no debe superar los 100 cm aproximadamente.

ROCTAVIAN debe perfundirse mediante una bomba de jeringa a una velocidad de flujo controlada.

Deben prepararse las jeringas indicadas a continuación:

• Las jeringas llenas de ROCTAVIAN (el número de jeringas variará en función del volumen de la dosis del paciente determinado).
• Una jeringa con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) para lavar la vía de perfusión una vez finalizada la perfusión de ROCTAVIAN.

La perfusión requiere filtros de perfusión integrados de baja unión a proteínas y de alto volumen, con un tamaño de poro de 0,22 micras y una presión de funcionamiento máxima apropiada para la bomba de jeringa o la configuración de la bomba. Es necesario garantizar la disponibilidad de un número suficiente de filtros de sustitución, determinado por la especificación de los filtros relativa al volumen máximo de líquido filtrado.

Descongelación e inspección

• ROCTAVIAN debe descongelarse a temperatura ambiente. No descongele los viales de ninguna otra forma, como calentándolos. El tiempo de descongelación es de 2 horas aproximadamente.
• Mantenga cada vial en la caja original hasta que vaya a descongelarse. ROCTAVIAN es sensible a la luz.
• Extraiga el número de viales necesarios de sus respectivas cajas.
• Inspeccione los viales para detectar posibles daños en el vial o la tapa. No use los viales que presenten daños.
• Coloque los viales en posición vertical. Para una descongelación óptima, despliéguelos separados uniformemente o colóquelos en gradillas mantenidas a temperatura ambiente.
• Confirme visualmente que todos los viales se han descongelado. No debería haber hielo visible. Invierta con mucho cuidado cada vial 5 veces para mezclar su contenido. Es importante reducir en la medida de lo posible la formación de espuma. Deje que la solución se asiente durante 5 minutos aproximadamente antes de continuar.
• A continuación, inspeccione visualmente los viales completamente descongelados. No utilice los viales cuya solución no sea transparente, no sea entre incolora y de color amarillo pálido o contenga partículas visibles.

Por motivos de seguridad microbiológica, mantenga la solución descongelada en los viales hasta que vaya a extraerse a las jeringas de perfusión.

Plazo límite para la preparación final y la administración

Una vez descongelada, la perfusión de la solución debe completarse dentro del límite de estabilidad en uso de 10 horas a 25 ºC (ver sección 6.3). El tiempo de perfusión varía en función del volumen que debe perfundirse, la velocidad de perfusión y la respuesta del paciente; este tiempo puede ser, por ejemplo, de 2 a 5 horas o superior en caso de que el paciente pese 100 kg.

Extracción a las jeringas

Con agujas afiladas de calibre 18 a 21, extraiga lentamente el volumen de dosis total calculado de ROCTAVIAN de los viales a las jeringas.

Adición del filtro integrado y purga del sistema de perfusión

• Inserte el filtro integrado cerca del sitio de perfusión.
• Purgue el tubo y el filtro con ROCTAVIAN.
• En caso de tener que sustituir el filtro durante la perfusión, use solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) para la purga y el lavado.

Administración

• No administre este medicamento antes de que la solución haya alcanzado la temperatura ambiente.
• Perfunda la solución a través de una vena periférica adecuada, mediante un catéter de perfusión y una bomba de jeringa programable.
• Inicie la perfusión a una velocidad de 1 ml/min. Si el paciente tolera esta velocidad, puede aumentarla en 1 ml/min cada 30 minutos hasta una velocidad máxima de 4 ml/min (ver sección 4.2). En caso de que se produzca una reacción relacionada con la perfusión, siempre que esté clínicamente indicado, disminuya la velocidad o detenga la perfusión y, en caso necesario, administre otros medicamentos como antihistamínicos sistémicos, corticoesteroides o líquidos por vía intravenosa para controlar la reacción a la perfusión o antes de reanudar la perfusión.
• Para reanudar la perfusión, comience con una velocidad de 1 ml/min y considere la opción de mantenerla durante el resto de la perfusión en un nivel que el paciente haya tolerado anteriormente.
• Para garantizar que el paciente recibe la dosis completa, una vez que se ha perfundido el volumen de la última jeringa de ROCTAVIAN, perfunda un volumen suficiente de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) a través del mismo tubo y filtro y a la misma velocidad de perfusión.
• Mantenga el acceso venoso durante el periodo de observación posterior (ver sección 4.4).

Medidas que deben adoptarse en caso de exposición accidental

Todos los derrames de valoctocogén roxaparvovec deben eliminarse con apósitos absorbentes y la zona de derrame debe desinfectarse con una solución blanqueadora y toallitas en alcohol.

Precauciones que deben tomarse para la eliminación del medicamento

El medicamento no utilizado y los residuos, cuando hayan entrado en contacto con ROCTAVIAN (residuos sólidos y líquidos), deben eliminarse de acuerdo con la guía local para residuos farmacológicos.

BioMarin International Ltd.

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork

P43 R298

Irlanda

EU/1/22/1668/001

Fecha de la primera autorización: 24/agosto/2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.