Tuberculosis pulmonar
Informe de Posicionamiento Terapéutico de delamanid (Deltyba®) en tuberculosis pulmonar multirresistente a medicamentos


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de delamanid (Deltyba¬ģ) en tuberculosis pulmonar multirresistente a medicamentos

IPT, 13/2018. V1

Fecha de publicación: 19 de abril de 20181

La tuberculosis sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo. En 2015 10,4 millones de personas enfermaron de tuberculosis y 1,8 millones murieron por esta enfermedad (entre ellos 0,4 millones de personas con VIH). M√°s del 95% de los casos y de las muertes se concentran en pa√≠ses en desarrollo, siendo Asia (61%) y √Āfrica (26%) las regiones con mayor proporci√≥n de nuevos casos. En Europa la prevalencia de tuberculosis tiene una tendencia descendente, aunque se mantiene estable en poblaci√≥n coinfectada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y muestra una tendencia ascendente en personas de edad avanzada y en inmunodeprimidos por otras causas (no VIH). En Espa√Īa en el a√Īo 2014 se notificaron 5.018 casos de tuberculosis, lo que corresponde a una tasa de incidencia de 10,8 casos por
100.000 habitantes de los cuales 3.933 casos corresponden a tuberculosis respiratoria (1).

En los √ļltimos 20 a√Īos la tuberculosis multirresistente a medicamentos (TB-MDR, resistencia al menos a isoniacida y rifampicina) y con resistencia extendida (TB-XDR, que supone TB- MDR m√°s resistencia a alguna fluoroquinolona y al menos uno de los 3 inyectables de segunda l√≠nea) se ha convertido en un problema de salud p√ļblica a nivel mundial. La resistencia a m√ļltiples f√°rmacos es el resultado de la utilizaci√≥n inadecuada de los medicamentos antituberculosos, ya sea por una prescripci√≥n incorrecta, por la mala calidad de los medicamentos o por la interrupci√≥n prematura del tratamiento. Sin embargo en la actualidad la epidemia est√° tan consolidada que m√°s de la mitad de los casos de TB-MDR y TB- XDR ocurren en pacientes que nunca antes han recibido tratamiento para la TB, es decir, por transmisi√≥n directa de estas cepas de M. tuberculosis en la comunidad (1).

Se estima que en 2015 unas 480.000 personas desarrollaron TB- MDR a nivel mundial, siendo los pa√≠ses con mayor incidencia China, India y Rusia. Adem√°s, cerca del 9,5% de los casos multirresistentes presentaban TB-XDR. A estos casos hay que sumarles otros 100.000 casos estimados de TB con resistencia probada a la rifampicina, que son igual de dif√≠ciles de tratar que los casos TB-MDR (1). En Espa√Īa en el a√Īo 2015 se estima que de los
1.632 casos analizados por el Centro Nacional de Microbiología el 2
% (35 casos) fueron TB-MDR y de éstos, el 5,7% (2 casos) se consideraron TB-XDR (2).

Los tipos de tuberculosis resistente a medicamentos se definen de la siguiente manera:

  • TB-MDR: tuberculosis resistente al menos a rifampicina e isoniazida.
  • Pre-TB-XDR: TB-MDR m√°s resistencia a uno de los dos grandes grupos de medicamentos de segunda l√≠nea: fluoroquinolonas e inyectables de segunda l√≠nea (capreomicina, amikacina o kanamicina), pero no a los dos.
  • TB-XDR: TB-MDR m√°s resistencia a los dos grandes grupos de medicamentos de segunda l√≠nea, las fluoroquinolonas y al menos a uno de los tres f√°rmacos inyectables de segunda l√≠nea.

El tratamiento de la TB-MDR ha de ser individualizado, y debe guiarse por los resultados de las pruebas de susceptibilidad a f√°rmacos de cada cepa as√≠ como por el historial de f√°rmacos antituberculosos utilizados por el paciente en el pasado. De acuerdo con las recomendaciones de la OMS, el r√©gimen est√°ndar de tratamiento de la TB-MDR est√° basado en combinaciones de 4 medicamentos de segunda l√≠nea incluyendo una fluoroquinolona, un agente inyectable de segunda l√≠nea, y otros dos f√°rmacos que deben ser elegidos de entre los siguientes cuatro: etionamida, cicloserina, linezolid y clofazimina. Adem√°s se incluir√° pirazinamida en la fase intensiva del tratamiento. La OMS, en sus √ļltimas recomendaciones de mayo de 2016 da prioridad a los reg√≠menes acortados de TB- MDR de 9-12 meses de duraci√≥n total, sobre todo en aquellos pacientes que no han recibido tratamiento previo para TB-MDR, o en los que se confirme que existe sensibilidad a las fluoroquinolonas y los inyectables de segunda l√≠nea. En el caso de la TB-XDR, la resistencia a los f√°rmacos de primera y segunda l√≠nea deja a muchos pacientes con opciones de tratamiento bastante limitadas (3).

Por otro lado, las tasas de éxito de los tratamientos de tuberculosis resistente a medicamentos se encuentran en niveles muy bajos consideradas inaceptables por la OMS. En Europa se estima que la tasa de éxito del tratamiento (pacientes curados o que completan el tratamiento) de pacientes con TB resistente a rifampicina es del 52% y la mortalidad está en torno al 15%.

En los √ļltimos 10 a√Īos, el aumento de las infecciones multirresistentes unido a unas tasas de curaci√≥n no satisfactorias, ha acelerado el desarrollo de f√°rmacos para la TB con mecanismos de acci√≥n novedosos. Entre estos nuevos medicamentos encontramos delamanid y bedaquilina, los dos √ļnicos aprobados en los √ļltimos 40 a√Īos. Ambos han recibido una autorizaci√≥n condicional de comercializaci√≥n para el tratamiento de la TB-MDR.

Para bedaquilina, la Direcci√≥n General de la Cartera B√°sica de Servicios del SNS y Farmacia emiti√≥ una resoluci√≥n de no financiaci√≥n por lo que en la actualidad este medicamento no est√° comercializado en Espa√Īa.

DELAMANID(DELTYBA¬ģ)

Delamanid está indicado como parte de un régimen de combinación adecuado para la TB-MDR pulmonar en pacientes adultos cuando no es posible establecer un régimen de tratamiento eficaz por razones de resistencia o tolerabilidad.

Se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película que contienen 50 mg de delamanid. La dosis recomendada para adultos es de 100 mg dos veces al día, durante 24 semanas.

El tratamiento con delamanid se debe iniciar y monitorizar por médicos con experiencia en el manejo de Mycobacterium tuberculosis multirresistente a los medicamentos.

Delamanid siempre se debe administrar como parte de un r√©gimen de combinaci√≥n apropiado para el tratamiento de la TB- MDR. Despu√©s de completar el per√≠odo de tratamiento con delamanid de 24 semanas, se debe continuar el tratamiento con un r√©gimen de combinaci√≥n apropiado, seg√ļn las pautas de la OMS. Se recomienda que delamanid se administre conforme a la estrategia TOD (tratamiento con observaci√≥n directa).

Delamanid recibi√≥ una autorizaci√≥n condicional de comercializaci√≥n en 2014 que ha sido posteriormente renovada cada a√Īo.

Farmacología

Delamanid es un antibiótico antimicobacteriano en cuyo mecanismo de acción interviene la inhibición de la síntesis de los componentes de la pared celular micobacteriana, el ácido metoximicólico y cetomicólico.

La biodisponibilidad oral de delamanid aumenta cuando se administra con las comidas. Delamanid se une en gran medida a todas las prote√≠nas plasm√°ticas con una tasa de uni√≥n a prote√≠nas totales ‚Č•99,5 %. Presenta un extenso volumen aparente de distribuci√≥n (Vz/F de 2100 l). Delamanid se metaboliza principalmente en el plasma por la alb√ļmina y, en menor medida,
por el CYP3A4. Los metabolitos identificados no muestran ninguna actividad antimicobacteriana. Desaparece del plasma con una semivida t1/2 de 30 - 38 horas. Delamanid no se excreta en la orina.

Se sugiere que el mecanismo de resistencia contra delamanid en las micobacterias es la mutación en uno de los 5 genes coenzima F420. En las micobacterias, las frecuencias in vitro de resistencia espontánea a delamanid fueron similares a las de isoniazida, y más altas que las de rifampicina. Delamanid no muestra resistencia cruzada con ninguno de los medicamentos antituberculosos que se utilizan en la actualidad.

Eficacia

Los principales datos de eficacia de delamanid como parte de un régimen de combinación en pacientes adultos con TB-MDR derivan de dos ensayos clínicos fase 2, el estudio pivotal 242-07-204 y el
242-07-208 (extensión del 242-07-204); así como de un estudio observacional, el 242-10-116. Además, un ensayo clínico fase 3 (242-09-2013) actualmente completa y en fase de análisis de datos
tiene como objetivo la confirmación de los resultados de eficacia y seguridad.

Estudio 242-07-204 (4)

El estudio pivotal para la autorizaci√≥n de comercializaci√≥n fue el ensayo cl√≠nico fase 2 242-07-204 multic√©ntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evalu√≥ la seguridad, eficacia y farmacocin√©tica de m√ļltiples dosis de delamanid en pacientes con TB-MDR pulmonar con cultivo de esputo positivo. Este estudio compar√≥ delamanid 100 mg o 200 mg administrado dos veces al d√≠a frente a placebo durante 8 semanas.

Se incluy√≥ a hombres y mujeres de entre 18 y 64 a√Īos. Los pacientes deb√≠an tener cultivo de esputo positivo para TB-MDR y resultados de radiograf√≠a de t√≥rax consistentes con el diagn√≥stico de TB. Se incluyeron pacientes con frotis de esputo positivo para la prueba de detecci√≥n de bacilos √°cido-alcohol resistente (AFB) y confirmaci√≥n mediante una prueba r√°pida de la resistencia a la rifampicina, pero estos se excluyeron del an√°lisis de eficacia si presentaron un cultivo de esputo negativo para TB-MDR en el estado basal (d√≠as -1 y +1 del estudio).

Se excluyeron pacientes con alteraciones del ECG o con enfermedades cardiovasculares relevantes y aquellos con pruebas de laboratorio que indicasen disfunci√≥n renal o hep√°tica. S√≥lo se incluyeron pacientes infectados por VIH con CD4 ‚Č•350/mm3y cuando estos no necesitaban terapia antiretroviral al comienzo del estudio. No se permiti√≥ la administraci√≥n concomitante de moxifloxacino.

El estudio consistió en tres periodos: periodo pre-tratamiento (días -12 a -1) en el que se estableció el estado basal de los cultivos, el periodo de tratamiento (días 1 a 56) en el que se administró
delamanid o placebo + el r√©gimen de base optimizado (OBR) y el periodo postratamiento (d√≠as 57-84) en el que se administr√≥ el OBR. El r√©gimen OBR se administr√≥, siguiendo las recomendaciones de la OMS, a criterio del investigador. Todos los pacientes fueron hospitalizados durante el periodo de tratamiento y pudieron ser dados de alta, seg√ļn la decisi√≥n del investigador, el d√≠a 57.

Los pacientes fueron aleatorizados en un ratio 1:1:1 para recibir en el periodo de tratamiento delamanid 100 mg dos veces al día + OBR, delamanid 200 mg dos veces al día + OBR o placebo + OBR.

La variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que alcanzaron la conversión (de positivo a negativo) en cultivo de esputo (Sputum Culture Conversion-SCC) en el día 57 usando el sistema de determinación de medio líquido en tubo indicador de multiplicación de micobacterias (Mycobacteria Growth Indicator Tube-MGIT). El momento de la SCC se definió como el día que se recogió la primera muestra de esputo de una serie de 5 determinaciones de cultivo de esputo consecutivas, llevadas a cabo con periodicidad semanal, todas ellas con resultado negativo para el crecimiento de Mycobacterium tuberculosis. Las muestras de esputo se recogieron en los días 8, 15, 22, 29, 36, 43 y 50 durante el periodo de tratamiento, y en los días 63, 70, 77 y 84 durante el periodo postratamiento.

La población evaluada fue la población por intención de tratar modificada (MITT) definida como todos los pacientes que presentaron cultivos de esputo positivo para TB-MDR en el estado basal usando el sistema MGIT.

Las variables secundarias de eficacia incluyeron an√°lisis de la
SCC en medio sólido y otras medidas del efecto antimicobacteriano.

Se reclutaron un total de 481 sujetos. Las caracter√≠sticas basales estuvieron equilibradas en los distintos brazos de tratamiento. La mediana de la edad fue de 35 a√Īos [18-63]. La composici√≥n seg√ļn las regiones fue la siguiente: 92 pacientes de Europa/Mediterr√°neo,
133 de América, 106 del noreste de Asia y 150 del sureste de Asia.

Más del 63% de los pacientes presentaron cavitación y en el 24% fue cavitación bilateral. Los signos y síntomas fueron comparables entre los brazos de tratamiento excepto la hemoptisis que se registró en un 32,9% y 37,5% en los brazos de tratamiento con delamanid y en un 46,9% en el brazo placebo.

De acuerdo con la prueba de susceptibilidad del día 1, disponible para 399/481 pacientes, hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los brazos de tratamiento en relación a la proporción de pacientes que presentaron TB-XDR. Esta fue superior en el brazo placebo (22%) que en los brazos de tratamiento con delamanid (17% y 13%). La proporción de pacientes con TB-XDR en las distintas regiones fue del 17,4%, 6,9%, 59,8% y 0% en Europa/Mediterráneo, América, noreste de Asia y sureste de Asia, respectivamente.

Un 90% de los pacientes habían recibido tratamiento previo para TB durante al menos 30 días. Un 50,5% de los pacientes habían recibido tratamiento sólo con un régimen de primera línea. En el momento de la aleatorización los cambios de tratamiento implicaron principalmente la incorporación de más medicamentos. Durante el estudio la mayoría (51%) de los pacientes no presentaron cambios en el OBR.

De los 481 sujetos incluidos, completaron el estudio 434 (90%), distribuidos de forma equilibrada en los 3 brazos de tratamiento. Un total de 402/481 (83,6%) de los sujetos se consideraron dentro de la población MITT.

Las tasas de SCC determinadas por el sistema MGIT hasta el día
57 fueron superiores de forma estadísticamente significativa en los dos brazos de tratamiento con delamanid comparados con placebo
(100 mg dos veces al día 45,4% p=0,0083; 200 mg dos veces al día
41,9% p=0,0393). En individuos con cavitación la diferencia en las tasas de SCC también fue estadísticamente significativa favorable para delamanid. Sin embargo, para aquellos individuos que no presentaban cavitación las diferencias no fueron estadísticamente significativas (Tabla 1).

Las tasas de SCC en medio sólido también fueron superiores en los brazos de tratamiento con delamanid. En este caso ambos brazos mostraron diferencias estadísticamente significativas frente a placebo independientemente de la presencia o ausencia de cavitación (Tabla 1).

Tabla 1. SCC en el día 57 en la población MITT usando MGIT y medio sólido

Pacientes aleatorizados a recibir 100 mg de delamanid dos veces al día + OBRPacientes aleatorizados a recibir 200 mg de delamanid dos veces al día + OBRPacientes aleatorizados a recibir placebo + OBR
SCC en MGIT n/n (%)
Total n/N (%) RR media (IC95%) vs. PLB64/141 (45,4%)1,534 (1,107-2,124)57/136 (41,9%)1,416 (1,012-1,980)37/125(29,6%)
Sin cavitaciónRR media (IC95%) vs. PLB18/41 (43,9%)1,390 (0,777-2,488)15/41 (36,6%)1,159 (0,625-2,148)12/38 (31,6%)
Con cavitaciónRR media (IC95%) vs. PLB46/100 (46,0%)1,601 (1,080-2,372)42/95 (44,2%)1,539 (1,031-2,297)25/87 (28,7%)
SCC en medio sólido n/n (%)
SCC en medio sólido n/N (%) RR media (IC95%) vs. PLB64/119 (53,8%)1.599 (1,175-2,177)75/115 (65,2%)1,939 (1,449-2,595)38/113(33,6%)
Sin cavitaciónRR media (IC95%) vs. PLB20/34 (58,8%)1,882 (1,048-3,382)22/32 (68,8%)2,200 (1,251-3,869)10/32 (31,3%)
Con cavitaciónRR media (IC95%) vs. PLB44/85 (51,8%)1,497 (1,041-2,153)53/83 (63,9%)1,847 (1,314-2,597)28/81 (34,6%)

Los distintos an√°lisis de sensibilidad llevados a cabo: √ļltima observaci√≥n realizada (LOCF), casos observados (OC) y an√°lisis por protocolo (PP), tanto con el sistema MGIT como en medio s√≥lido estuvieron en l√≠nea con los resultados originales la poblaci√≥n MITT.

La mediana de tiempo a SCC no se hab√≠a alcanzado en el d√≠a 57. Sin embargo, la curva de Kaplan-Meyer mostr√≥ diferencias estad√≠sticamente significativas entre los brazos de tratamiento con delamanid y el brazo placebo desde el d√≠a 36 al d√≠a 57. El hazard ratio (HR) del tiempo a SCC fue de 0,58 (IC 95%: 0,39-0,89) para delamanid 100 mg dos veces al d√≠a y de 0,63 (IC 95%: 0,42 ‚Äď 0,96) para delamanid 200 mg dos veces al d√≠a frente a placebo cuando se us√≥ el sistema de determinaci√≥n MGIT. Para la determinaci√≥n por medio s√≥lido el HR del tiempo a SCC fue de 0,54 (IC 95%: 0,36 ‚Äď
0,81) para delamanid 100 mg dos veces al día y de 0,44 (IC95%:
0,29 ‚Äď 0,64) para delamanid 200 mg dos veces al d√≠a.

Un análisis de subgrupos evaluó los resultados del estudio de acuerdo con la región geográfica de los pacientes. En la región de Europea/Mediterránea (n=92) la proporción de pacientes que alcanzaron la SCC a las 8 semanas de tratamiento determinado por el sistema MGIT fue superior para delamanid 200 mg dos veces al día (~55%) frente a delamanid 100 mg dos veces al día (~49%) y a placebo (~25%). En América (n=133) el resultado también fue favorable para delamanid 200 mg dos veces al día. En la región del noreste de Asia (n=106) no se observó beneficio para ninguna de las dosis de delamanid frente a placebo. Mientras que en la región del sureste de Asia (n=150) delamanid 100 mg dos veces al día mostró tasas de SCC superiores (~64%) a delamanid 200 mg (~35%) y a placebo (~40%).

Los resultados del mismo análisis de subgrupos empleado el medio sólido mostraron diferencias comparado con el sistema MGIT. En este caso delamanid 100 mg fue el brazo con mayores tasas de SCC en Europa. Mientras que delamanid 200 mg dos veces al día fue superior en América, en el sureste asiático y también en el noreste asiático.

El subgrupo de pacientes con TB-XDR presentó tasas de SCC tras 8 semanas de tratamiento del 17% (4/24), 28% (5/18) y 7% (2/27) para los brazos de tratamiento de delamanid 100 mg dos veces al día, 200 mg dos veces al día y placebo, respectivamente.

Estudios 242-07-208 y 242-10-116 (5)

El estudio 242-07-208 fue un ensayo clínico fase 2 multicéntrico, abierto, sin brazo control que evaluó la seguridad, tolerabilidad y eficacia de delamanid 100 mg dos veces al día, con posibilidad de escalado a 200 mg (determinado por el clínico) dos veces al día, durante 6 meses en pacientes con TB-MDR. El estudio reclutó pacientes voluntarios que habían participado en el 242-07-204, independientemente del brazo de tratamiento al que habían sido asignados. De los pacientes aleatorizados en el estudio 242-07-204,
213/481 eligieron participar en el 242-07-208, aunque no todos ellos habían presentado TB-MDR en la determinación basal.

Por otro lado, se llevó a cabo un estudio observacional, (242-10-
116) que registró datos de pacientes que habían participado en los estudios 242-07-204 y 242-07-208. El registro recogió datos del
87,5% (421/481) de los pacientes aleatorizados inicialmente en el
242-07-204.

Se llev√≥ a cabo un an√°lisis del efecto a largo plazo de delamanid en la poblaci√≥n MITT (i.e. con cultivo positivo de TB-MDR en el estado basal) usando medio s√≥lido (en lugar del sistema MGIT). En el an√°lisis se combinaron los resultados de delamanid independientemente de la dosis empleada. Los 421 pacientes incluidos en el registro 242-10-116 fueron clasificados de acuerdo con la duraci√≥n del tratamiento con delamanid: ‚Č• 6 meses (n=192), que incluy√≥ a los participantes en el estudio 242-07-208 (6 meses de tratamiento con delamanid) independientemente del tratamiento que hab√≠an recibido previamente (delamanid o placebo); ‚ȧ 2 meses (n=229), que incluy√≥ a los participantes en el estudio 204 (independientemente del tratamiento recibido) pero que no participaron en el estudio 242-07-208. En este √ļltimo grupo 80 pacientes hab√≠an sido asignados a recibir delamanid 100 mg en el
242-07-204, 76 delamanid 200 mg y 73 placebo.

El resultado evaluado fue la proporción de pacientes que alcanzó éxito del tratamiento que se definió, de acuerdo con los criterios de la OMS, como curación confirmada microbiológicamente en medio sólido o pacientes que completaron el tratamiento. Esta variable se midió tras 24 meses de tratamiento para la TB-MDR en la población ITT y fue determinada por el clínico en cada caso. Otro resultado evaluado fue la tasa de SCC sostenida, definida como la proporción de pacientes sin cultivos positivos durante el tratamiento completo tras haber alcanzado un primer cultivo negativo. Además se midió la tasa de mortalidad.

De acuerdo con los resultados presentados por la compa√Ī√≠a, en el grupo de tratamiento ‚Č• 6 meses un 74,5% (IC 95%: 67,7 ‚Äď 80,5) alcanz√≥ √©xito del tratamiento y un 1% (IC 95%: 0,1 ‚Äď 3,7) present√≥ evento mortal. En el grupo de tratamiento ‚ȧ 2 meses un 55% (IC95%: 48,3-61,6) alcanz√≥ √©xito del tratamiento y un 8,3% (IC95%:
5,1-12,7) presentó evento mortal.

Dentro de los pacientes que alcanzaron √©xito del tratamiento podemos distinguir aquellos pacientes que se consideraron curados y los pacientes que completaron el tratamiento. Los pacientes se consideraron curados si completaron el tratamiento con al menos 5 cultivos consecutivos negativos en los √ļltimos 12 meses. El an√°lisis de resultados mostr√≥ que se curaron el 57,3% (IC 95%: 50 ‚Äď 64,4) de
los pacientes con tratamiento ‚Č• 6 meses y el 48,5% (IC95%: 41,8 ‚Äď
55,1) en el grupo de tratamiento ‚ȧ 2 meses.

En el an√°lisis de las tasas de SCC, el 90,9% (130/143) de los pacientes que hab√≠an recibido delamanid + OBR ‚Č• 6 meses alcanzaron la SCC comparado con un 70,9% (112/158) en el grupo tratado ‚ȧ 2 meses.

En la poblaci√≥n de pacientes con TB-XDR, en el grupo de tratamiento ‚Č• 6 meses un 61,4% (IC 95%: 45,5 ‚Äď 75,6) alcanz√≥ √©xito del tratamiento y ning√ļn paciente present√≥ evento mortal. En el grupo de tratamiento ‚ȧ 2 meses un 50% (IC95%: 21,1-78,9) alcanz√≥ √©xito del tratamiento y un 25,0% (IC95%: 5,5-57,2) present√≥ evento mortal.

Estudio 242-09-213

El estudio 242-09-213, actualmente en marcha, es un ensayo clínico fase 3 aleatorizado, doble ciego que tiene como objetivo evaluar la eficacia del tratamiento con delamanid durante 6 meses en combinación con otras terapias en TB-MDR.

Los criterios de inclusión y exclusión son similares a los del estudio 242-07-204. Los pacientes son aleatorizados (2:1) a recibir delamanid 100 mg dos veces al día + OBR durante 2 meses seguido de delamanid 200 mg una vez al día + OBR durante 4 meses, o placebo dos veces al día + OBR durante dos meses seguido de placebo una vez al día + OBR durante 4 meses. Tras completar los 6 meses de tratamiento con delamanid o con placebo los pacientes reciben OBR durante 12-18 meses más. Después, los pacientes son seguidos durante 6-12 meses para evaluar la recaída o la recurrencia.

La variable principal de eficacia será la distribución del tiempo a SCC durante los 6 primeros meses de tratamiento. Las variables secundarias serán, entre otras, la distribución del tiempo a SCC durante los 2 primeros meses de tratamiento, la mortalidad a los 30 meses, y las tasas de SCC a los 2 y a los 6 meses de tratamiento.

La presentaci√≥n de los resultados de este estudio es una de las obligaciones de la compa√Ī√≠a de acuerdo con la autorizaci√≥n condicional de comercializaci√≥n. Sin embargo, el objetivo del estudio no era dar respuesta a los interrogantes sobre la adecuaci√≥n del r√©gimen de tratamiento.

Resistencias

Cuatro de 205 pacientes parece que desarrollaron resistencias in vitro a delamanid durante el tratamiento, aunque no se determinó los mecanismos de desarrollo de estas resistencias.

Seguridad

El perfil de seguridad de delamanid se basa principalmente en el ensayo cl√≠nico 242-07-204 en el que 321 pacientes recibieron delamanid en combinaci√≥n con un OBR. Dado el dise√Īo de este estudio no es posible diferenciar la terapia causante de los acontecimientos adversos, OBR o delamanid.

En el ensayo 242-07-204, la tasa de acontecimientos adversos en los brazos de tratamiento con delamanid + OBR y placebo + OBR fue de 92,8% vs. 94,4%, los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fueron del 91,6% vs. 93,1%, la tasa de acontecimientos adversos graves fue de 11,2% vs. 8,8%, la tasa de acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento fue de 5,9% vs. 5% y la tasa de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fue de 3,1% vs. 2,5%.

Las reacciones adversas que se registraron con mayor frecuencia fueron nauseas (38,3%), v√≥mitos (33%) y mareo (30,2%). Otras reacciones adversas muy frecuentes (‚Č•1/10) fueron reticulocitosis, hipopotasemia, reducci√≥n del apetito, hiperuricemia, insomnio, cefalea, parestesias, temblor, ac√ļfenos, palpitaciones, hemoptisis,
diarrea, dolor abdominal superior, artralgias, mialgias, astenia y prolongación del intervalo QT.

Los acontecimientos adversos graves que ocurrieron con una tasa superior al 1% fueron los siguientes: prolongación del intervalo QT (5%), anemia (1,6%), trastornos psicóticos (1,2%) y hemoptisis (1,2%). También se registró un acontecimiento mortal.

En el estudio 242-07-204 las tasas de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fueron comparables entre los brazos de tratamiento excepto en el caso de la prolongación del intervalo QT (delamanid: 7,2% vs. placebo: 1,3%).

La prolongaci√≥n del intervalo QT en el electrocardiograma es el problema m√°s destacado en el tratamiento con delamanid. La prolongaci√≥n del intervalo QTc en el ECG se manifest√≥ en un 9,9% de pacientes que recibieron 100 mg de delamanid dos veces al d√≠a y en un 13,1% para delamanid 200 mg dos veces al d√≠a, en comparaci√≥n con un 3,8% de los pacientes que recibieron OBR + placebo. Esta reacci√≥n adversa no se vio acompa√Īada de s√≠ntomas cl√≠nicos. La media del aumento de QTcF ajustada por la comparaci√≥n con placebo fue de 7,6 ms al mes de tratamiento y de
12,1 ms a los 2 meses. Un 3% de los pacientes presentaron un aumento mayor o igual a 60 ms y 1 paciente mostró un intervalo QTcF > 500 ms. Se observa una relación dosis-respuesta para este
acontecimiento que se incrementa de forma progresiva en las primeras 6-10 semanas tras las que alcanza un estado de equilibrio. Un factor que contribuye a la prolongación del intervalo QTc es la hipoalbuminemia. Por este motivo, el uso de delamanid está contraindicado con niveles de albumina sérica <2,8 g/dl, así como
con la administración concomitante de medicamentos inductores potentes del CYP3A4.

Otra reacción adversa destacada fue la aparición de palpitaciones. Un 8,1% de pacientes que recibieron delamanid 100 mg dos veces al día sufrieron palpitaciones, en comparación con un
6,3% de pacientes en el brazo placebo. Otras reacciones importantes detectadas fueron la ansiedad, parestesia y temblor.

El estudio 242-07-208 aportó información de la exposición a largo plazo de delamanid sin un brazo control. En este estudio no hubo acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento distintos a los reportados en el estudio 204 y tampoco hubo un incremento relevante en la incidencia de los mismos.

En el estudio 208 se registraron 4 pacientes con alteraciones hepáticas posiblemente relacionadas con el tratamiento. Para uno de ellos se registró un evento mortal.

Los acontecimientos adversos se presentaron más frecuentemente en mujeres que en hombres. Además, la incidencia también fue superior en pacientes del sureste asiático comparado con el resto de regiones. Los análisis farmacocinéticos llevados a cabo al respecto sugieren que podría haber relación entre los niveles plasmáticos de delamanid y la frecuencia de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.

No hay experiencia de uso de delamanid en pacientes que estén recibiendo terapia concomitante frente al VIH. En los estudios clínicos de interacción en individuos sanos la exposición a delamanid se vio inalterada (< 25 % de diferencia) con los medicamentos antiVIH, tenofovir y efavirenz, pero se asoció a una exposición 30 % mayor al metabolito DM-6705, el cual se ha relacionado con la prolongación del QTc cuando se administraba concomitantemente delamanid con un inhibidor potente del CYP3A4 (lopinavir/ritonavir).

No se dispone de datos de la adminsitraci√≥n de delamanid en individuos menores de 18 a√Īos ni en mayores de 65. Tampoco se ha establecido su eficacia y seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave e insuficiencia hep√°tica moderada o grave.

DISCUSI√ďN

La TB-MDR representa un problema de salud p√ļblica para el que existen limitadas opciones de tratamiento. Generalmente, los pacientes con TB-MDR requieren tratamiento con un r√©gimen de combinaci√≥n de al menos 4-5 f√°rmacos con acci√≥n frente a M. tuberculosis, administrados durante largos periodos de tiempo. La tasa de √©xito de los tratamientos administrados en la actualidad se considera inadecuada, con una alta proporci√≥n de pacientes que mueren, en los que falla el tratamiento, o que se pierde su seguimiento. Por este motivo, se considera necesario el desarrollo de nuevos medicamentos que mejoren los resultados en pacientes con TB-MDR.

Los principales resultados de eficacia de delamanid derivan de un estudio pivotal fase 2, el 242-07-204. Todos los pacientes fueron diagnosticados de tuberculosis pulmonar con cultivo de esputo positivo para TB-MDR y recibieron un OBR. Los pacientes fueron aleatorizados en 3 brazos de tratamiento: 100 mg de delamanid dos veces al día, 200 mg de delamanid dos veces al día, o placebo; en combinación con un OBR. La variable principal de eficacia analizada fue la tasa de SCC tras dos meses de tratamiento.

Delamanid 100 mg demostró un aumento estadísticamente significativo de la tasa de SCC en el día 57 frente a placebo en la población general (45,4%, vs. 29,6%). Sin embargo, los resultados presentaron cierta variabilidad en función de los subgrupos evaluados. Es posible que las diferencias en las tasas de SCC encontradas frente a placebo estuviesen determinadas por la dosis administrada de delamanid, por el subgrupo TB-MDR vs. TB-XDR, la presencia de cavitación, la región y por el tipo de análisis realizado MGIT o cultivo en medio sólido.

Por otro lado, este estudio presenta ciertas limitaciones. En primer lugar, la duración del tratamiento con delamanid fue de tan solo 8 semanas, por lo que no se puede interpretar con absoluta certeza cuál es el beneficio potencial de delamanid combinado con OBR durante 6 meses sin interrupción como se establece en Ficha Técnica.

Con el fin de determinar la eficacia y seguridad de delamanid administrado durante 6 meses en combinación con un OBR, se llevó a cabo el estudio de extensión 242-07-208. Tras completar el ensayo clínico 242-07-204 los pacientes fueron elegibles para participar en el ensayo clínico 242-07-208 abierto, sin brazo control, en el que recibieron hasta 6 meses de tratamiento adicional (o 6 primeros meses de tratamiento para los pacientes que habían recibido placebo previamente) con delamanid 100 mg dos veces al día o delamanid 200 mg dos veces al día + un OBR que fue administrado durante 24 meses.

Un an√°lisis retrospectivo del registro de pacientes incluidos en los estudios 242-07-208 y 242-07-204 mostr√≥ una tasa de √©xito del tratamiento de 74,5% (IC 95%: 67,7 ‚Äď 80,5) en el grupo de pacientes tratados con delamanid ‚Č• 6, frente al 55% (IC95%: 48,3-61,6) de tasa de √©xito en el grupo de pacientes tratados con delamanid ‚ȧ 2 meses.

Sin embargo, el estudio 242-07-208 tambi√©n present√≥ ciertas limitaciones metodol√≥gicas que no permiten la evaluaci√≥n de las tasas de SCC vs. placebo en el tiempo de 6 meses de tratamiento como hab√≠a sido propuesto. El estudio estaba sesgado por causa de un dise√Īo inadecuado. Algunas de las potenciales causas de sesgo fueron las siguientes: los pacientes se autoseleccionaron, no hubo aleatorizaci√≥n, hubo periodos de no tratamiento entre el estudio 242-
07-204 y 242-07-208 variables entre los pacientes y la selección de las dosis de delamanid se hizo a criterio del clínico independientemente de la dosis recibida en el estudio 242-07-204.
Además, la agrupación de pacientes que se realiza en el estudio de registro es cuestionable dada la variabilidad en las dosis empleadas y en la duración del tratamiento de los pacientes incluidos en cada grupo.

Debido a las limitaciones de los estudios descritas previamente, no podemos hacer interpretaciones concluyentes sobre la eficacia sostenida de delamanid tras un periodo de administración de 6 meses, de forma que las conclusiones sobre la eficacia de delamanid están basadas principalmente en los resultados del estudio pivotal
242-07-204 que evaluó un tratamiento de dos meses. Será necesario disponer de los resultados del ensayo clínico fase 3 para poder
confirmar los resultados de eficacia y seguridad a largo plazo.

En relaci√≥n a la posolog√≠a, la dosis propuesta de 100 mg dos veces al d√≠a se considera aceptable, sin embargo existen dudas de que esta sea la dosis de uso apropiada. Es posible que sea necesaria la administraci√≥n de una dosis diaria superior para alcanzar la eficacia completa. Esto implica que la dosis de uso propuesta actualmente podr√≠a dar lugar a tasas sub-√≥ptimas de curaci√≥n y al desarrollo de resistencias microbiol√≥gicas. Ser√° necesario disponer de resultados que exploren la relaci√≥n exposici√≥n ‚Äď respuesta √≥ptima y el impacto sobre la aparici√≥n de resistencias.

En relación al perfil de seguridad, se considera que en general, delamanid es bien tolerado, sin embargo sí debe tenerse en cuenta el efecto de prolongación del intervalo QT. La prolongación del intervalo QT aumentó al incrementarse la dosis de fármaco. Además, es importante tener en cuenta que los pacientes candidatos a recibir delamanid recibirán en muchos casos tratamiento concomitante con fluoroquinolonas que pueden interaccionar con delamanid por inducción del CYP3A4 dando lugar a la prolongación del intervalo QT. En los ensayos clínicos descritos no se permitió la administración concomitante de moxifloxacino. La potencial prolongación del intervalo QT debe ser vigilada y se deben monitorizar los niveles de potasio.

Otro acontecimiento adverso preocupante sería la relación potencial entre delamanid y un riesgo incrementado de hepatotoxicidad, aunque no es posible confirmarlo dada la limitada evidencia derivada de los pacientes expuestos a delamanid.

Bedaquilina se considera el comparador natural de delamanid puesto que ambos han recibido la misma indicación. Bedaquilina se administra en adultos como parte de un tratamiento combinado de la TB-MDR pulmonar cuando un régimen de tratamiento efectivo no puede instaurarse por motivos de resistencia o tolerabilidad. Bedaquilina recibió autorización condicional de comercialización en la Unión Europea en 2014.

Los datos de eficacia de bedaquilina derivan principalmente de dos ensayos clínicos fase 2, el C-208 y el C-209. El C-208 fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego en el que se evaluó la eficacia y seguridad de bedaquilina en pacientes con cultivo de esputo positivo para Mycobacterium tuberculosis multirresistente.

Se excluyeron pacientes que habían sido tratados previamente con fármacos de segunda línea o que presentaban resistencia a 3 de las 5 clases de medicamentos indicados para TB-MDR. Otros criterios de exclusión fueron coinfección por VIH (CD4<300) y tuberculosis complicada. Asimismo, se excluyeron pacientes que presentaban ciertas alteraciones electrocardiográficas y que estuviesen en tratamiento con medicaciones que pudieran prolongar el intervalo QT.

El estudio se dividió en dos etapas consecutivas. Etapa 1: se aleatorizaron 47 sujetos para recibir bedaquilina o placebo durante 8 semanas. Etapa 2: se aleatorizaron 160 sujetos para recibir bedaquilina o placebo durante 24 semanas. El seguimiento fue de al menos 12 meses tras el primer cultivo negativo.

La mediana de tiempo hasta la SCC fue de 83 vs. 125 días en los brazos de bedaquilina y placebo, respectivamente (HR=2,44; IC
95%: 1,57-3,80). La tasa de SCC en la semana 24 fue de 79% vs.
58% (p=0,008) y del 62% vs. 44% (p=0,035) al final del estudio. Las tasas de SCC a las 120 semanas fueron del 62% vs. 44% en el brazo de bedaquilina y placebo respectivamente.

El estudio C-209 es un estudio abierto, fase 2b que evaluó la seguridad, tolerabilidad y la eficacia de 24 semanas de tratamiento con bedaquilina. Los criterios de inclusión y exclusión fueron similares a los del estudio C-208, excepto que el estudio C-209 incluyó pacientes con tratamiento previo para TB-MDR o XDR-RB.

El estudio incluyó 205 pacientes. En este caso, la tasa de SCC en la semana 24 fue del 79,5%.

La bedaquilina presentó una baja tasa de aparición de resistencias. Durante todo el desarrollo clínico, sólo dos pacientes de los 14 en los que fracasó el tratamiento habían desarrollado resistencia.

En cuanto al perfil de seguridad de bedaquilina, la tasa de acontecimientos adversos fue del 97,5% vs. 95,1% en el brazo placebo y del 6,9% vs. 1,9% para acontecimientos adversos graves. Los acontecimientos adversos muy frecuentes fueron náuseas (38%) y vómitos (25%), así como artralgia (33%), cefalea (28%), hiperuricemia (22,5%). La bedaquilina mostró una prolongación del intervalo QTcF por encima de los 450 ms en el 26,6% de pacientes vs. 8,6% en el brazo placebo.

Los acontecimientos adversos más destacados que aparecieron en los estudios con bedaquilina son la prolongación del intervalo QT y el aumento de la mortalidad (11,8%).

No existen estudios comparativos de delamanid frente a bedaquilina, por lo que no podemos caracterizar la eficacia relativa de delamanid frente a esta alternativa. Adem√°s, la comparaci√≥n indirecta de los ensayos cl√≠nicos de los que disponemos conlleva grandes limitaciones debido a las diferencias en el dise√Īo de los estudios. En primer lugar, el estudio 242-07-204 con delamanid midi√≥ la tasa de SCC tras 8 semanas de tratamiento por lo que no es posible comparar estos resultados con los ensayos cl√≠nicos de bedaquilina en los que el tratamiento dur√≥ 24 semanas. El estudio 242-07-208 s√≠ evalu√≥ la eficacia del tratamiento con delamanid durante 24 semanas. Sin embargo, tanto el dise√Īo del estudio como la variable principal de eficacia evaluada fueron considerablemente distintas para poder establecer la eficacia relativa entre ambos tratamientos. El estudio C-208, doble ciego y controlado frente a placebo, present√≥ menor riesgo de sesgo lo cual permite una mejor interpretaci√≥n de los resultados comparado con el estudio 242-07- 208 de delamanid. Por otro lado, en el estudio C-208 de bedaquilina la SCC se defini√≥ como dos cultivos de esputo negativos recogidos en dos visitas consecutivas con un intervalo de al menos 25 d√≠as entre ambos cultivos negativos, mientras que en los estudios con delamanid la SCC se defini√≥ como 5 cultivos de esputo negativos consecutivos.

En cuanto al perfil de seguridad, parece que ambos medicamentos son en general bien tolerados. El acontecimiento adverso que requiere una mayor vigilancia es la prolongaci√≥n del intervalo QT. Si bien es cierto que en el caso de bedaquilina se registr√≥ una tasa de mortalidad relativamente elevada que deber√° ser esclarecida por la compa√Ī√≠a en estudios posteriores.

De acuerdo con las recomendaciones de la OMS delamanid juega un papel para reforzar el régimen de tratamiento en aquellos pacientes que presenten resistencia o intolerancia a las fluoroquinolonas o a los inyectables de segunda línea, dando así lugar a regímenes de tratamiento de al menos cuatro medicamentos que resulten efectivos y reduciendo el riesgo de desarrollo de resistencias adicionales y la progresión a XDR-TB (6).

Delamanid solamente se debe utilizar en un régimen de combinación apropiado para el tratamiento de la MDR-TB que incluya un mínimo de 4 medicamentos posiblemente efectivos, tal y como recomienda la OMS, con el fin de evitar que se pueda desarrollar de resistencia a delamanid. (FT) Nunca se debe introducir sólo delamanid en un régimen que este fracasando o que no resulte

CONCLUSI√ďN

A pesar de las limitaciones de la evidencia disponible acerca de la eficacia y seguridad de delamanid, si tenemos en cuenta las limitadas opciones de tratamiento de los pacientes con TB-MDR así como los resultados de eficacia de los regímenes de tratamiento disponibles en la actualidad, podemos considerar que la adición de delamanid a un régimen OBR representa una opción de tratamiento cuando de otra forma no es posible establecer un régimen de tratamiento eficaz por razones de resistencia o tolerabilidad.

CONSIDERACIONESFINALES DEL GCPT

Después de la decisión de financiación y precio y del análisis del impacto presupuestario, el GCPT no considera necesario modificar el posicionamiento terapéutico de delamanid. Las comunidades Autónomas y mutualidades deberán establecer un registro con la información de los pacientes que inicien tratamiento y con el resultado terapéutico al final del mismo.

REFERENCIAS

  1. Global Tuberculosis Report 2016. Organización Mundial de laSalud. Disponible en:http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250441/1/9789241565394-eng.pdf?ua=1. Accedido en noviembre de 2016.
  2. Centro Nacional de Epidemiolog√≠a. Instituto de Salud Carlos III.Informe epidemiol√≥gico sobre la situaci√≥n de la tuberculosis enEspa√Īa. A√Īo 2014. Madrid, 2015. Disponible enhttp://www.isciii.es/ISCIII/es/contenidos/fd-servicios-cientificotecnicos/fd-vigilancias-alertas/fdenfermedades/pdf_2015/TB_Informe_2014.pdfAccedido ennoviembre de 2016.
  3. WHO Treatment Guidelines for drug-resistant tuberculosis.2016 update. October 2016 Revisión. Disponible en:http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250125/1/9789241549639-eng.pdf?ua=1.
  4. Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, Xiao H,Cabrera-Rivero JL, Vargas-Vasquez DE, et al. Delamanid formultidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med.2012 Jun 7;366(23):2151‚Äď60. (204).
  5. Skripconoka V, Danilovits M, Pehme L, Tomson T, SkendersG, Kummik T, et al. Delamanid improves outcomes andreduces mortality in multidrug-resistant tuberculosis. EurRespir J. 2013;41(6):1393‚Äď400. (208).
  6. Use of delamanid in the treatment of multidrug-resistanttuberculosis. Interim Policy Guidelines. OMS 2014.
  7. Kwon Y. Jeong BH, Koh WJ. Delamanid when other antituberculosis-treatmentregimens failed due to resistance ortolerability. Expert Opin Pharmacother. 2015;16 (2):253-61.
  8. Clinical and Programmatic Guide for Patient Management withNew TB Drugs. End TB.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

José Antonio Caminero Luna. Servicio de Neumología. Hospital

Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín.

Servicio Aragonés de Salud

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Enfermedades Infecciosas y Microbiolog√≠a Cl√≠nica, Sociedad Espa√Īola de Neumolog√≠a y Cirug√≠a Tor√°cica, Sociedad Espa√Īola de Medicina Interna, Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

1Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 7 de marzo de 2017.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

[email protected] Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.