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 GARDASIL Suspensión inyectable Vacuna frente al Virus del Papiloma Humano [Tipos 6, 11, 16, 18] (Recombinante, adsorbida). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 dosis (0,5 ml) contiene aproximadamente: Proteína L1 del Virus del Papiloma Humano1 Tipo 62,3 20 microgramos. Proteína L1 del Virus del Papiloma Humano1 Tipo 112,3 40 microgramos. Proteína L1 del Virus del Papiloma Humano1 Tipo 162,3 40 microgramos. Proteína L1 del Virus del Papiloma Humano1 Tipo 182,3 20 microgramos . 1Virus del Papiloma Humano = VPH. 2Proteína L1 en forma de partículas similares al virus producidas en células de levadura (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Cepa 1895)) por tecnología del ADN recombinante. 3Adsorbida en hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo como adyuvante (225 microgramos de Al). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. Antes de agitar, Gardasil puede aparecer como un líquido transparente con un precipitado blanco. Después de agitar vigorosamente, es un líquido blanco y turbio. DATOS CLÍNICOS La indicación está basada en la demostración de la eficacia de Gardasil en mujeres adultas de 16 a 26 años de edad y en la demostración de la inmunogenicidad de Gardasil en niños/niñas y adolescentes de 9 a 15 años de edad. La eficacia protectora no ha sido evaluada en hombres (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Gardasil debe usarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales. Posología y forma de administración Si es necesario un régimen de vacunación alternativo, la segunda dosis debe ser administrada al menos un mes después de la primera dosis y la tercera dosis debe ser adminis-trada al menos 3 meses después de la segunda dosis. Las tres dosis deben ser administradas dentro de un periodo de 1 año. No se ha establecido la necesidad de una dosis de recuerdo. Población pediátrica: Gardasil no está recomendada para su uso en niños/niñas menores de 9 años de edad debido a la escasez de datos sobre inmunogenicidad, seguridad y eficacia (ver sección Propiedades farmacodinámicas). La vacuna debe administrarse mediante inyección intramuscular. El lugar preferido es la región deltoidea de la parte superior del brazo o en la zona anterolateral superior del muslo. Gardasil no debe ser inyectada intravascularmente. No se ha estudiado ni la administración subcutánea ni la intradérmica. Estas formas de administración no están recomendadas (ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones). Se recomienda que los individuos que reciban una primera dosis de Gardasil completen el régimen de vacunación de 3 dosis con Gardasil (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Contraindicaciones Los individuos que desarrollen síntomas indicativos de hipersensibilidad después de recibir una dosis de Gardasil no deben recibir más dosis de Gardasil. La administración de Gardasil debe posponerse en individuos que padezcan una enfermedad aguda grave que curse con fiebre. Sin embargo, la presencia de una infección leve como una infección respiratoria leve del tracto respiratorio superior o de fiebre leve no es una contraindicación para la inmunización. Advertencias y precauciones especiales de empleo Después de cualquier vacunación puede producirse síncope (desmayo), especialmente en adolescentes y adultos jóvenes. Se han notificado casos de síncope, algunas veces asociado a caídas, después de la vacunación con Gardasil (ver sección Reacciones adversas). Por lo tanto, debe observarse cuidadosamente a los vacunados durante aproximadamente 15 minutos después de la administración de Gardasil. Como con cualquier otra vacuna, la vacunación con Gardasil no siempre asegura la protección completa de todos los vacunados. Gardasil sólo protege frente a las enfermedades causadas por los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH y hasta cierto grado frente a las enfermedades causadas por ciertos tipos del VPH relacionados (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Por lo tanto, se deben continuar utilizando las precauciones apropiadas frente a las enfermedades de transmisión sexual. Gardasil está indicado únicamente para uso profiláctico y no tiene efecto sobre las infecciones por VPH activas o sobre la enfermedad clínica ya existente. Gardasil no ha demostrado tener un efecto terapéutico. Por lo tanto, la vacuna no está indicada para el tratamiento del cáncer de cuello de útero, lesiones displásicas de alto grado cervicales, vulvares y vaginales o verrugas genitales. Tampoco está indicada para prevenir la progresión de otras lesiones relacionadas con el VPH preexistentes. Gardasil no previene las lesiones debidas a un tipo de VPH incluido en la vacuna en mujeres ya infectadas con ese tipo de VPH en el momento de la vacunación (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Cuando se utilice Gardasil en mujeres adultas se debe tener en consideración la variabilidad en la prevalencia de los tipos de VPH en las diferentes zonas geográficas. En el ensayo clínico realizado en mujeres adultas (de 24 a 45 años de edad) no se observó una eficacia de la vacuna estadísticamente significativa tras 2,2 años de seguimiento en el grupo de análisis completo que incluye a mujeres independientemente de su estado basal de VPH (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Antes de decidir vacunar a una mujer entre los 27 y 45 años de edad, se debe tener en cuenta su riesgo individual de exposición previa al VPH y el beneficio potencial de la vacunación. La vacunación no es un sustituto del cribado rutinario del cuello de útero. Como ninguna vacuna es efectiva al 100% y Gardasil no proporciona protección frente a todos los tipos del VPH, o frente a infecciones por VPH ya existentes, la importancia del cribado rutinario sigue siendo crucial y se deben seguir las recomendaciones locales. No hay datos sobre el uso de Gardasil en individuos inmunocomprometidos. Los individuos con la respuesta inmune alterada, ya sea debido al uso de una terapia inmunosupresora potente, un defecto genético, infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) u otras causas, podrían no responder a la vacuna. Esta vacuna debe ser administrada con precaución en individuos con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación porque puede aparecer hemorragia después de una administración intramuscular en estos individuos. Actualmente se desconoce la duración de la protección. Se ha observado una eficacia protectora mantenida durante los 4,5 años posteriores a la finalización del régimen de 3 dosis. Están en marcha estudios de seguimiento a más largo plazo (ver sección Propiedades farmacodinámicas). No existen datos de seguridad, inmunogenicidad o eficacia que apoyen la intercambiabilidad de Gardasil con otras vacunas frente al VPH. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Uso con otras vacunas. La administración concomitante de Gardasil (en el caso de vacunas inyectables, en un lugar de inyección diferente) con la vacuna frente a la hepatitis B (recombinante) no interfirió con la respuesta inmune a los tipos del VPH. Los índices de seroprotección (porcentaje de individuos que alcanzan un nivel seroprotector anti-HBs ≥ 10 mUI/ml) no se vieron afectados (96,5% para la vacunación concomitante y 97,5% para la vacuna frente a la hepatitis B sola). La media geométrica de la titulación de anticuerpos anti-HBs se redujo con la coadministración, pero se desconoce la relevancia clínica de esta observación. Gardasil puede administrarse de forma concomitante con una vacuna de refuerzo combinada de difteria (d) y tétanos (T) con tos ferina (componente acelular) (ap) y/o poliomielitis (inactivada) (IPV) (vacunas de dTap, dT-IPV, dTap-IPV) sin interferencia significativa con la respuesta de anticuerpos a cualquiera de los componentes de cualquiera de las dos vacunas. Sin embargo, se ha observado una tendencia a GMTs anti-VPH más bajos en el grupo con administración concomitante. Se desconoce la relevancia clínica de esta observación. Esto se basa en los resultados de un ensayo clínico en el que una vacuna combinada de dTap-IPV se administró concomitantemente con la primera dosis de Gardasil (ver sección Reacciones adversas). No se ha estudiado la administración concomitante de Gardasil con otras vacunas diferentes a las anteriores. Uso con anticonceptivos hormonales. Durante los ensayos clínicos, el 57,5% de las mujeres de 16 a 26 años y el 31,2% de las mujeres de 24 a 45 años que recibieron Gardasil utilizaban anticonceptivos hormonales durante el periodo de vacunación. El uso de anticonceptivos hormonales no pareció afectar la respuesta inmune a Gardasil. Embarazo y lactancia Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). Los datos de Gardasil administrada durante el embarazo no sugirieron ningún problema de seguridad. Sin embargo, estos datos son insuficientes para recomendar el uso de Gardasil durante el embarazo. La vacunación, por tanto, se debe posponer hasta el término del embarazo. En mujeres en periodo de lactancia que recibieron Gardasil o placebo durante los ensayos clínicos, las tasas de reacciones adversas notificadas en la madre y en el lactante fueron comparables en los grupos de vacunación y placebo. Además, la inmunogenicidad de la vacuna fue comparable en las mujeres en periodo de lactancia y en las que no estaban en periodo de lactancia durante la administración de la vacuna. Por lo tanto, Gardasil puede administrarse a mujeres en periodo de lactancia. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas relacionadas con la vacuna fueron observadas entre los vacunados con Gardasil con una frecuencia de al menos el 1,0% y también en una frecuencia mayor que la observada entre los que recibieron placebo. Están clasificadas por frecuencia de acuerdo a la siguiente convención: [Muy frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100 a <1/10); Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); Raras (>1/10.000 a <1/1.000); Muy Raras (<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas]. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: dolor en las extremidades. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: pirexia. Muy frecuentes: en el lugar de inyección: eritema, dolor, hinchazón. Frecuentes: en el lugar de inyección: hematoma, prurito. Además, en los ensayos clínicos, las reacciones adversas consideradas por el investigador como relacionadas con la vacuna o el placebo fueron observadas a frecuencias inferiores al 1%: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raras: broncoespasmo. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Raras: urticaria. Se notificaron nueve casos (0,07%) de urticaria en el grupo de Gardasil y se observaron 16 casos (0,14%) en el grupo placebo que contenía adyuvante. En los ensayos clínicos, los individuos de la Población de Seguridad comunicaron cualquier afección médica nueva durante un seguimiento de hasta 4 años. Entre 13.686 individuos que recibieron Gardasil y 11.588 individuos que recibieron placebo, hubo 35 casos notificados de artritis/artropatía no específica, 22 en el grupo de Gardasil y 13 en el grupo placebo. En un ensayo clínico con 843 chicos y chicas adolescentes sanos de 11-17 años se observó que después de la administración concomitante de la primera dosis de Gardasil con una vacuna de refuerzo combinada de difteria, tétanos, tos ferina (componente acelular) y poliomielitis (inactivada), se notificaron más casos de hinchazón en el lugar de inyección y dolor de cabeza. Las diferencias observadas fueron inferiores al 10% y las reacciones adversas fueron notificadas en la mayoría de los individuos como de intensidad leve a moderada. Experiencia post-comercialización. Se han notificado espontáneamente acontecimientos adversos en la etapa de post-comercialización de Gardasil que no se han enumerado anteriormente. No es posible estimar la frecuencia para todos los acontecimientos ni establecer una relación causal con la exposición a la vacuna, ya que éstos fueron notificados voluntariamente por una población de tamaño indeterminado. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: linfadenopatía. Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides. Trastornos del sistema nervioso: síndrome de Guillain-Barré, mareo, dolor de cabeza, síncope acompañado algunas veces de movimientos tonicoclónicos. Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia, mialgia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia, escalofríos, fatiga, malestar. Sobredosis En general, el perfil de las reacciones adversas notificadas en los casos de sobredosis fue equiparable al de las dosis individuales recomendadas de Gardasil. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Mecanismo de Acción. Gardasil es una vacuna tetravalente recombinante adyuvada no infecciosa preparada a partir de partículas similares al virus (VLPs) altamente purificadas de la proteína L1 de la cápside mayor de los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH. Las VLPs no contienen ADN viral, no pueden infectar células, reproducirse ni causar enfermedad. El VPH sólo infecta a los seres humanos, pero los estudios en animales con análogos del virus del papiloma sugieren que la eficacia de las vacunas de VLPs L1 está mediada por el desarrollo de una respuesta inmune humoral. Se estima que VPH 16 y VPH 18 son responsables de aproximadamente el 70% de los cánceres cervicales; del 80% de los adenocarcinomas in situ (AIS); del 45-70% de las neoplasias cervicales intraepiteliales de alto grado (CIN 2/3); del 25% de las neoplasias cervicales intraepiteliales de bajo grado (CIN 1); aproximadamente del 70% de las neoplasias vulvares intraepiteliales (VIN 2/3) y neoplasias vaginales intraepiteliales (VaIN 2/3) de alto grado relacionadas con el VPH. VPH 6 y 11 son responsables de aproximadamente el 90% de las verrugas genitales y del 10% de las neoplasias cervicales intraepiteliales de bajo grado (CIN 1). CIN 3 y AIS han sido aceptados como precursores inmediatos del cáncer cervical invasor. El término “lesiones genitales precancerosas” en la sección Indicaciones terapéuticas, corresponde a la neoplasia cervical intraepitelial de alto grado (CIN 2/3), neoplasia vulvar intraepitelial de alto grado (VIN 2/3) y neoplasia vaginal intraepitelial de alto grado (VaIN 2/3). Ensayos Clínicos. Eficacia en mujeres de 16 a 26 años. La eficacia de Gardasil en mujeres de 16 a 26 años fue evaluada en 4 ensayos clínicos de Fase II y III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que incluyeron a un total de 20.541 mujeres que fueron reclutadas y vacunadas sin cribado previo de presencia de infección por VPH. Las variables primarias de eficacia incluyeron lesiones vulvares y vaginales relacionadas con VPH 6, 11, 16 ó 18 (verrugas genitales, VIN, VaIN), CIN de cualquier grado y cánceres cervicales (Protocolo 013, FUTURE I); CIN 2/3, AIS y cánceres cervicales relacionados con VPH 16 ó 18 (Protocolo 015, FUTURE II) infección persistente y enfermedad relacionada con VPH 6, 11, 16 ó 18 (Protocolo 007) e infección persistente relacionada con VPH 16 (Protocolo 005). Los resultados de eficacia se presentan para el análisis combinado de los protocolos de los ensayos. La eficacia frente a CIN 2/3 o AIS relacionados con VPH 16/18 se basa en los datos obtenidos de los protocolos 005 (sólo variables de eficacia relacionadas con el tipo 16), 007, 013 y 015. La eficacia para todas las demás variables de eficacia se basa en los protocolos 007, 013 y 015. La duración media del seguimiento para estos ensayos fue de 4,0, 3,0, 3,0 y 3,0 años para el Protocolo 005, el Protocolo 007, el Protocolo 013 y el Protocolo 015, respectivamente. La duración media del seguimiento para los protocolos combinados (005, 007, 013 y 015) fue de 3,6 años. Los resultados de los ensayos individuales apoyan los resultados obtenidos del análisis combinado. Gardasil fue eficaz frente a la enfermedad por VPH causada por cada uno de los cuatro tipos del VPH de la vacuna. Al final del ensayo, se realizó el seguimiento de los individuos reclutados en los dos ensayos de Fase III (Protocolo 013 y Protocolo 015) durante un periodo de hasta 4 años (media de 3,7 años). La Neoplasia Cervical Intraepitelial (CIN) Grado 2/3 (displasia de grado moderado a alto) y el adenocarcinoma in situ (AIS) fueron utilizados en los ensayos clínicos como un marcador clínico subrogado del cáncer cervical. Eficacia en mujeres naïve al/los tipo(s) relevante(s) del VPH de la vacuna Los análisis primarios de eficacia, con respecto a los tipos del VPH de la vacuna (VPH 6, 11, 16 y 18), fueron llevados a cabo en la población por protocolo de eficacia (PPE) (n = las 3 vacunaciones en 1 año desde el reclutamiento, ninguna desviación mayor del protocolo y naïve al/los tipo(s) del VPH relevante(s) antes de la dosis 1 y durante 1 mes después de la dosis 3 (Mes 7)). La eficacia se midió a partir de la visita del Mes 7. Globalmente, el 73% de las mujeres fueron naïve (PCR negativas y seronegativas) a los 4 tipos del VPH en el momento del reclutamiento. Los resultados de eficacia para las variables relevantes analizadas a los 2 años siguientes al reclutamiento y al final del ensayo (duración media del seguimiento = 3,6 años) en la población por protocolo se presentan en la Tabla 1. En un análisis suplementario, se evaluó la eficacia de Gardasil frente a CIN 3 y AIS relacionados con VPH 16/18.
Al final del estudio y en los protocolos combinados, la eficacia de Gardasil frente a CIN 1 relacionada con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 95,9% (IC 95%: 91,4; 98,4); la eficacia de Gardasil frente a CIN (1, 2, 3) o AIS relacionados con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 96,0% (IC 95%: 92,3; 98,2): la eficacia de Gardasil frente a VIN 2/3 y VaIN 2/3 relacionadas con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 100% (IC 95%: 67,2; 100) y del 100% (IC 95%: 55,4; 100) respectivamente; la eficacia de Gardasil frente a las verrugas genitales relacionadas con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 99,0% (IC 95%: 96,2; 99,9). En el Protocolo 012 la eficacia de Gardasil frente a la infección persistente en su definición a los 6 meses [muestras positivas en dos o más visitas consecutivas en un intervalo de 6 meses (± 1 mes) o mayor] relacionada con VPH 16 fue del 98,7% (IC 95%: 95,1; 99,8) y del 100% (IC 95%: 93,2; 100,0) para VPH 18 respectivamente, después de un seguimiento de hasta 4 años (media de 3,6 años). Para la definición a los 12 meses de infección persistente, la eficacia frente a VPH 16 fue del 100,0% (IC 95%: 93,9; 100,0) y del 100% (IC 95%: 79,9; 100,0) para VPH 18, respectivamente. Eficacia en mujeres con evidencia de infección o enfermedad por VPH 6, 11, 16 ó 18 en el Día 1 No hubo ninguna evidencia de protección frente a la enfermedad causada por los tipos del VPH de la vacuna para los cuales las mujeres fueron PCR positivas en el Día 1. Las mujeres que ya estaban infectadas por uno o más de los tipos del VPH de la vacuna antes de la vacunación estuvieron protegidas de la enfermedad clínica causada por los restantes tipos del VPH de la vacuna. Eficacia en mujeres con y sin infección o enfermedad previa debida a VPH 6, 11, 16 ó 18 La población por intención de tratar modificada (ITT) incluyó a mujeres independientemente de su estado basal de VPH en el Día 1, que recibieron al menos una dosis de la vacuna y en las cuales el recuento de casos comenzó 1 mes después de la dosis 1. Esta población se aproxima a la población general de mujeres en lo que respecta a la prevalencia de la infección o la enfermedad por VPH en el momento del reclutamiento. Los resultados se resumen en la Tabla 2.
La eficacia frente a VIN 2/3 relacionada con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 73,3% (IC 95%: 40,3; 89,4), frente a VaIN 2/3 relacionada con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 85,7% (IC 95%: 37,6; 98,4) y frente a las verrugas genitales relacionadas con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 80,3% (IC 95%: 73,9; 85,3) en los protocolos combinados al final del ensayo. En general, el 12% de la población del estudio combinado tuvo un test de Papanicolaou anormal indicativo de CIN en el Día 1. Entre estas mujeres con un test de Papanicolaou anormal en el Día 1 que fueron naïve a los tipos relevantes del VPH de la vacuna en el Día 1, la eficacia de la vacuna se mantuvo alta. Entre las mujeres con un test de Papanicolaou anormal en el Día 1 que ya estaban infectados por los tipos relevantes del VPH de la vacuna en el Día 1, no se observó eficacia de la vacuna. Protección frente a la carga total de enfermedad cervical por VPH en mujeres de entre 16 y 26 años El impacto de Gardasil frente al riesgo total de enfermedad cervical por VPH (por ejemplo, enfermedad causada por cualquier tipo del VPH) se evaluó comenzando 30 días después de la primera dosis en 17.599 individuos reclutados en los dos ensayos de eficacia de Fase III (Protocolos 013 y 015). En las mujeres naïve a los 14 tipos comunes del VPH que tuvieron un test de Papanicolaou negativo en el Día 1, la administración de Gardasil redujo la incidencia de CIN 2/3 o AIS causados por los tipos del VPH vacunales o no vacunales en un 42,7% (IC 95%: 23,7%; 57,3%) y de verrugas genitales en un 82,8% (IC 95%: 74,3%; 88,8%) al final del ensayo. En la población ITT modificada, el beneficio de la vacuna con respecto a la incidencia total de CIN 2/3 o AIS (causados por cualquier tipo del VPH) y de verrugas genitales fue mucho más bajo, con una reducción del 18,4% (IC 95%: 7,0; 28,4) y del 62,5% (IC 95%: 54,0; 69,5), respectivamente, ya que Gardasil no tiene impacto en el curso de las infecciones o de la enfermedad que están presentes al inicio de la vacunación. Impacto sobre los procedimientos definitivos de tratamiento de lesiones cervicales El impacto de Gardasil sobre las tasas de los procedimientos definitivos de tratamiento de lesiones cervicales independientemente de los tipos del VPH causales se evaluó en 18.150 individuos reclutados en los Protocolo 007, 013 y 015. En la población naïve al VPH (naïve a los 14 tipos frecuentes del VPH y que tuvieron un test de Papanicolaou negativo en el Día 1), Gardasil redujo la proporción de mujeres que se sometieron a un procedimiento definitivo de tratamiento cervical (Procedimiento de Escisión por Asa Diatérmica o Conización) en un 41,9% (IC 95%: 27,7%; 53,5%) al final del ensayo. En la población ITT la reducción correspondiente fue del 23,9% (IC 95%: 15,2; 31,7). Eficacia protectora cruzada . La eficacia de Gardasil frente a CIN (cualquier grado) y CIN 2/3 o AIS causados por 10 tipos del VPH no contenidos en la vacuna (VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) relacionados estructuralmente con VPH 16 o VPH 18 se evaluó a partir de la base de datos de eficacia de Fase III combinada (N = 17.599) después de un seguimiento medio de 3,7 años (al final del estudio). Se midió la eficacia frente a las variables de enfermedad causada por combinaciones preespecificadas de los tipos del VPH no contenidos en la vacuna. Los estudios no tuvieron el poder estadístico suficiente para evaluar la eficacia frente a la enfermedad causada por los tipos individuales del VPH. El análisis primario se realizó en poblaciones tipo-específicas que requerían que las mujeres fuesen negativas para el tipo que se estaba analizando, pero que podían ser positivas para otros tipos del VPH (96% de la población total). El primer análisis después de 3 años no fue estadísticamente significativo para todas las variables preespecificadas. Los resultados finales al término del estudio para la incidencia combinada de CIN 2/3 o AIS en esta población después de un seguimiento medio de 3,7 años se muestran en la Tabla 3. Para las variables de eficacia compuestas, se demostró eficacia frente a enfermedad estadísticamente significativa frente a los tipos del VPH filogénicamente relacionados con VPH 16 (principalmente VPH 31) mientras que no se observó eficacia estadísticamente significativa para los tipos del VPH filogénicamente relacionados con VPH 18 (incluyendo VPH 45). Para los 10 tipos del VPH individuales, sólo se alcanzó significación estadística para VPH 31.
Eficacia en mujeres de 24 a 45 años La eficacia de Gardasil en mujeres de 24 a 45 años fue evaluada en 1 ensayo clínico de Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (Protocolo 019, FUTURE III) que incluyó a un total de 3.817 mujeres que fueron reclutadas y vacunadas sin cribado previo de presencia de infección por VPH. La variable primaria de eficacia incluyó la incidencia combinada de infección persistente (definición a 6 meses), verrugas genitales, lesiones vulvares y vaginales, CIN de cualquier grado, AIS y cánceres cervicales, relacionados con VPH 6, 11, 16 ó 18 y la incidencia combinada relacionada con VPH 16 ó 18 . La duración media del seguimiento para este estudio fue de 2,2 años. Eficacia en mujeres naïve al/los tipo(s) relevante(s) del VPH de la vacuna Los análisis primarios de eficacia fueron llevados a cabo en la población por protocolo de eficacia (PPE) (n = las 3 vacunaciones en 1 año desde el reclutamiento, ninguna desviación mayor del protocolo y naïve al/los tipo(s) del VPH relevante(s) antes de la dosis 1 y hasta 1 mes después de la dosis 3 (Mes 7)). La eficacia se midió a partir de la visita del Mes 7. Globalmente, el 67% de las mujeres fueron naïve (PCR negativas y seronegativas) a los 4 tipos del VPH en el momento del reclutamiento. La eficacia de Gardasil frente a la incidencia combinada de infección persistente,, verrugas genitales, lesiones vulvares y vaginales, CIN de cualquier grado, AIS y cánceres cervicales relacionados con VPH 6, 11, 16 ó 18 fue del 90,5% (IC 95%: 73,7; 97,5). La eficacia de Gardasil frente a la incidencia combinada de infección persistente, verrugas genitales, lesiones vulvares y vaginales, CIN de cualquier grado, AIS y cánceres cervicales relacionados con VPH 16 ó 18 fue del 83,1% (IC 95%: 50,6; 95,8). Eficacia en mujeres con y sin infección o enfermedad previa debida a VPH 6, 11, 16 ó 18 La población de análisis completa (también denominada población ITT) incluyó a mujeres independientemente de su estado basal de VPH en el Día 1, que recibieron al menos una dosis de la vacuna y en las cuales el recuento de casos comenzó en el Día 1. Esta población se aproxima a la población general de mujeres en lo que respecta a la prevalencia de la infección o la enfermedad por VPH en el momento del reclutamiento. La eficacia de Gardasil frente a la incidencia combinada de infección persistente, verrugas genitales, lesiones vulvares y vaginales, CIN de cualquier grado, AIS y cánceres cervicales relacionados con VPH 6, 11, 16 ó 18 fue del 30,9% (IC 95%: 11,1; 46,5). No se demostró una eficacia estadísticamente significativa de Gardasil frente a la incidencia combinada de infección persistente, verrugas genitales, lesiones vulvares y vaginales, CIN de cualquier grado, AIS y cánceres cervicales relacionados con VPH 16 ó 18 (Eficacia estimada 22,6% (IC 95%: -2,9; 41,9)). Inmunogenicidad Ensayos para medir la Respuesta Inmune No se ha identificado el nivel mínimo de anticuerpos asociado con la protección para las vacunas frente al VPH. La inmunogenicidad de Gardasil fue evaluada en 8.915 mujeres de 18 a 26 años de edad (Gardasil n=4.666; placebo n=4.249) y en 3.400 chicas (Gardasil n=1.471; placebo n=583) y chicos (Gardasil n=1.071; placebo n=275) adolescentes de 9 a 17 años de edad y 3.817 mujeres de 24 a 45 años de edad (Gardasil n=1.910, placebo n=1.907). Se emplearon inmunoensayos específicos de tipo, inmunoanálisis competitivo basado en Luminex (cLIA), con estándares específicos de tipo, para evaluar la inmunogenicidad a cada tipo de la vacuna. Este ensayo mide los anticuerpos frente a un único epitopo neutralizante para cada tipo individual del VPH. Respuesta inmune a Gardasil un mes después de la tercera dosis En los ensayos clínicos en mujeres de 16 a 26 años, en el 99,8%, 99,8%, 99,8% y 99,5% de los individuos que recibieron Gardasil se produjo seroconversión anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16 y anti-VPH 18, respectivamente, 1 mes después de la administración de la tercera dosis. En el ensayo clínico en mujeres de 24 a 45 años, en el 98,4%, 98,1%, 98,8% y 97,4% de los individuos que recibieron Gardasil se produjo seroconversión anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16 y anti-VPH 18, respectivamente, 1 mes después de la administración de la tercera dosis. Gardasil indujo una media geométrica de los títulos (GMTs) anti-VPH alta 1 mes después de la dosis 3 en todos los grupos de edad estudiados. Tal y como se esperaba, los títulos de anticuerpos observados en mujeres de 24 a 45 años (Protocolo 019) fueron menores que los observados en mujeres de 16 a 26 años. Los niveles anti-VPH en los individuos que recibieron placebo que habían superado una infección por VPH (seropositivos y PCR negativos) fueron sustancialmente menores que aquéllos inducidos por la vacuna. Además, los niveles de anticuerpos anti-VPH (GMTs) en los individuos vacunados se mantuvieron al nivel o por encima del umbral de seropositividad durante el seguimiento a largo plazo de los ensayos de Fase III (ver más adelante el apartado sobre Persistencia de la Respuesta Inmune de Gardasil en los Ensayos Clínicos). Eficacia puente de Gardasil de Mujeres Adultas Jóvenes a Adolescentes Jóvenes. Un y mujeres jóvenes de 16 a 23 años de edad. En el grupo de la vacuna, del 99,1 al 100% seroconvirtieron para todos los serotipos de la vacuna 1 mes después de la dosis 3. La Tabla 4 compara las GMTs anti VPH 6, 11, 16 y 18 transcurrido 1 mes después de la dosis 3 en chicos y chicas de 9 a 15 años de edad con los de mujeres jóvenes de 16 a 26 años de edad.
Las respuestas anti-VPH en el Mes 7 entre las chicas y chicos de 9 a 15 años de edad no fueron inferiores a las respuestas anti-VPH en mujeres jóvenes de 16 a 26 años de edad para las que la eficacia se estableció en los estudios de Fase III. La inmunogenicidad estuvo relacionada con la edad y los niveles de anti-VPH en el Mes 7 fueron significativamente más altos en los individuos jóvenes menores de 12 años que en los que estaban por encima de esta edad. En base a esta inmunogenicidad puente, se deduce la eficacia de Gardasil en chicas de 9 a 15 años de edad. La inmunogenicidad y seguridad de Gardasil ha sido demostrada en chicos de 9 a 15 años de edad. La eficacia protectora no ha sido evaluada en hombres. Persistencia de la Respuesta Inmune de Gardasil en los Ensayos Clínicos El seguimiento más largo de la inmunogenicidad en mujeres de 16 a 26 años se llevó a cabo en el Protocolo 007 donde se observaron picos de las GMTs anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16 y anti-VPH 18 en el Mes 7. Las GMTs disminuyeron durante el Mes 24 y después se estabilizaron hasta al menos el Mes 60. No se ha establecido la duración exacta de la inmunidad después de una pauta de 3 dosis. En los ensayos de Fase III en mujeres de 16 a 26 años, el 90%, 95%, 98% y 60% de los individuos que recibieron Gardasil en la población por protocolo de inmunogenicidad fueron seropositivos en el cLIA frente a VPH 6, 11, 16 y 18, respectivamente, al final del ensayo. En el seguimiento a más largo plazo en mujeres jóvenes, los individuos que fueron seronegativos para VPH 6, 11, 16 y 18 en el cLIA al final del ensayo estaban aún protegidos frente a la enfermedad clínica. En el ensayo de Fase III en mujeres de 24 a 45 años, después de un seguimiento medio de 2,2 años, el 89,2%, 92,4%, 96,5% y 54,7% de los individuos que recibieron Gardasil en la población por protocolo de inmunogenicidad fueron seropositivos en el cLIA frente a VPH 6, 11, 16 y 18, respectivamente. Evidencia de Respuesta Anamnésica (Memoria Inmune) La evidencia de una respuesta anamnésica se observó en mujeres vacunadas que eran seropositivas al/los tipo(s) relevante(s) del VPH antes de la vacunación. Además, un subgrupo de mujeres vacunadas que recibieron una dosis de prueba de Gardasil 5 años después del comienzo de la vacunación, mostraron una rápida y fuerte respuesta anamnésica que excedía las GMTs anti-VPH observadas 1 mes después de la dosis 3. Propiedades farmacocinéticas Datos preclínicos sobre seguridad Gardasil indujo respuestas de anticuerpos específicos frente a los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH en ratas preñadas, después de una o múltiples inyecciones intramusculares. Los anticuerpos frente a los cuatro tipos del VPH fueron transmitidos a las crías durante la gestación y posiblemente durante la lactancia. No hubo efectos relacionados con el tratamiento sobre el desarrollo, comportamiento, función reproductiva o fertilidad de las crías. DATOS FARMACÉUTICOS L-histidina Polisorbato 80 Borato sódico Agua para preparaciones inyectables Para información sobre el adyuvante, ver sección 2. Incompatibilidades Periodo de validez Precauciones especiales de conservación No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Naturaleza y contenido del envase Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Agitar bien antes de usar. Es necesaria una agitación vigorosa inmediatamente antes de la administración para mantener la suspensión de la vacuna. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para descartar la existencia de partículas y decoloración antes de la administración. Desechar el producto si presenta partículas o si aparece decoloración. Utilización del Vial de dosis única Extraer la dosis de 0,5 ml de vacuna del vial de dosis única utilizando una aguja y jeringa estériles sin conservantes, antisépticos ni detergentes. Una vez se ha perforado el vial de dosis única, la vacuna extraída debe utilizarse inmediatamente, y el vial debe ser desechado. Eliminación La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Sanofi Pasteur MSD SNC, 8, rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Francia NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/06/357/001 EU/1/06/357/002 EU/1/06/357/018 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 20 de Septiembre de 2006 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 2 de septiembre de 2009. 11. Condiciones de prescripción y dispensación Gardasil 1 jeringa precargada: Con receta ordinaria. Financiada por fondos públicos en el ámbito del SNS: su prescripción y uso se restringirá a lo dispuesto en los calendarios oficiales de vacunación aprobados por el Consejo Interterritorial del SNS y su dispensación se realizará exclusivamente por los Servicios Farmacéuticos del SNS, para su administración en los centros sanitarios autorizados del mismo. PRESENTACIÓN Y PVP (I.V.A.) Gardasil solución inyectable, C.N: 658978.6, 155,91 €. Gardasil E. C. 10 jeringas precargadas: Con receta ordinaria. No reembolsable por el SNS. 1.265,03 €.
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