Modificación continua de la enfermedad más allá del final de la terapia

Los datos a largo plazo del estudio de fase III TRAILBLAZER-ALZ 2 muestran que el anticuerpo anti-amiloide Donanemab modifica el curso clínico de la enfermedad en la enfermedad de Alzheimer temprana durante un período de hasta tres años. El efecto persistió a pesar de que la mayoría de los pacientes ya habían sido cambiados a placebo anteriormente.

Los resultados respaldan un principio de acción modificador de la enfermedad con beneficios potencialmente sostenidos más allá de la fase de tratamiento activo.

Diseño del estudio con cohorte de comparación externa

La fase de extensión a largo plazo (LTE) duró 78 semanas y siguió al estudio principal aleatorizado y controlado con placebo. En la fase original del estudio, los pacientes fueron cambiados a placebo después de alcanzar ciertos niveles de amiloide (= 11 o = 25 centiloides), a más tardar después de 18 meses.

Dado que no había un grupo de control interno en la fase LTE, los autores utilizaron una cohorte de referencia externa de la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer (ADNI). Esta se ajustó a la población del estudio en términos de parámetros clínicos y basados en biomarcadores.

Significante retraso en la disminución funcional

En la población relevante para Europa, los pacientes que cambiaron a placebo después de la terapia inicial (n=393) continuaron mostrando una ventaja clínica:

• A los 18 meses: -0,7 puntos en la Escala de Evaluación Clínica de Demencia?Suma de Cajas (CDR-SB)
• A los 36 meses: -1,1 puntos en el CDR-SB

en comparación con la cohorte ponderada de ADNI.

Estas diferencias indican una disminución sostenida en la disminución cognitiva y funcional.

Apoyo al enfoque terapéutico causal

Los datos respaldan la hipótesis de que la eliminación dirigida de las placas de ß-amiloide puede tener un efecto modificante de la enfermedad. Donanemab se une específicamente al ß-amiloide modificado por N3pE y promueve su eliminación.

Es notable que un período de tratamiento limitado podría ser suficiente para lograr un beneficio clínico a largo plazo. En el estudio principal, se logró:

• 33 % de los pacientes después de 6 meses
• 70 % después de 12 meses
• 81 % después de 18 meses

una reducción suficiente de las placas de amiloide.

No se identificaron nuevas señales de seguridad a largo plazo

En el análisis post-hoc, no se identificaron nuevas señales de seguridad. El perfil de seguridad se mantuvo consistente con los datos previos de la fase de estudio controlado.

Esto es especialmente relevante ya que las terapias anti-amiloide suelen estar asociadas con anomalías relacionadas con el amiloide (ARIA). Estas incluyen ARIA-E (edema cerebral vasogénico) y ARIA-H (microhemorragias cerebrales), que también son los efectos secundarios más comunes y potencialmente graves de Donanemab y requieren una cuidadosa selección de pacientes y seguimiento basado en resonancia magnética.

Importancia clínica para el tratamiento

Donanemab ha sido aprobado en la UE desde 2025 para pacientes con enfermedad de Alzheimer sintomática temprana. La terapia está dirigida a pacientes con patología confirmada de amiloide e incluye portadores heterocigotos de ApoE4 y no portadores.

La posibilidad de un final de tratamiento definido después de una reducción exitosa de placas es una novedad. Esto podría:

• reducir el número de infusiones,
• disminuir los costos del tratamiento,
• mejorar la adherencia al tratamiento.

Además, Donanemab ha sido incluido en la Guía S3 "Demencias" en Alemania.

Tener en cuenta las limitaciones del análisis

La validez de los datos LTE está limitada por la falta de un grupo de control aleatorizado. La comparación con la cohorte externa de ADNI no permite una comparabilidad directa en términos de un estudio controlado clásico.

Además, en parte se trata de análisis post-hoc, que son principalmente generadores de hipótesis.

Conclusión para la práctica clínica

Los nuevos datos a largo plazo proporcionan evidencia de un beneficio clínico continuo de Donanemab incluso después del final del tratamiento. El enfoque de un tratamiento limitado en el tiempo con efectos a largo plazo podría cambiar fundamentalmente el tratamiento del Alzheimer. Sin embargo, se necesitan más datos a largo plazo controlados para confirmar los resultados.