Introducción

Los gliomas pediátricos de bajo grado (pLGG) son uno de los tumores cerebrales más comunes en la infancia. En comparación con los gliomas de bajo grado en adultos, la enfermedad suele tener un comportamiento menos agresivo, pero el pronóstico depende en gran medida de la localización y extensión del tumor. Los posibles síntomas incluyen alteraciones visuales, déficits neurológicos, trastornos del equilibrio, disfunciones hormonales, fatiga y náuseas.

A nivel molecular, la mayoría de los pLGG son impulsados por cambios en la vía de señalización MAPK. Los principales impulsores son las fusiones o reordenamientos de BRAF y las mutaciones BRAF-V600. Estos cambios conducen a una activación constitutiva de la vía de señalización y promueven la proliferación y supervivencia celular.

El tratamiento estándar incluye, cuando es posible, la resección quirúrgica con el objetivo de una extirpación completa del tumor. En caso de tumores no completamente resecables o recidivantes, a menudo se utiliza quimioterapia sistémica. Para pacientes con pLGG con mutación BRAF-V600, ya existían opciones de tratamiento dirigido, pero hasta ahora no había una monoterapia dirigida aprobada para pacientes con fusiones o reordenamientos de BRAF.

Mit Ojemda (Tovorafenib) wurde im April 2026 erstmals ein Typ-II-RAF-Inhibitor in der Europäischen Union (EU) zugelassen, der sowohl bei BRAF-Fusionen beziehungsweise -Rearrangements als auch BRAF-V600-Mutationen Aktivität zeigt.

Die Markteinführung in Deutschland ist für den 15. Mai 2026 vorgesehen.

Indikationen

Ojemda wird angewendet als Monotherapie für die Behandlung von Patienten ab sechs Monaten mit pädiatrischem Low-Grade-Gliom (LGG) und BRAF-Fusion, -Rearrangement oder -V600-Mutation nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie bei fortschreitender Erkrankung.

Anwendung und Dosierung

Die Behandlung mit Ojemda sollte von einem qualifizierten Arzt begonnen und überwacht werden, der Erfahrung mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebserkrankungen besitzt.

Vor Therapiebeginn muss bei den Patienten eine BRAF-Fusion oder -Umlagerung beziehungsweise eine BRAF-V600-Mutation mittels CE-gekennzeichnetem In-vitro-Diagnostikum oder alternativ validiertem Test bestätigt werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt 380 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich. Die maximal empfohlene Dosis liegt bei 600 mg einmal wöchentlich.

Die Dosierung richtet sich nach der Körperoberfläche:

• 0,90?1,12 m²: 400 mg einmal wöchentlich
• 1,13?1,39 m²: 500 mg einmal wöchentlich
• = 1,40 m²: 600 mg einmal wöchentlich

Eine empfohlene Dosierung für Patienten mit einer Körperoberfläche unter 0,3 m² wurde nicht bestimmt.

Die Behandlung sollte einmal wöchentlich fortgeführt werden, bis eine Krankheitsprogression, kein klinischer Nutzen mehr oder eine nicht tolerierbare Toxizität auftritt.

El medicamento se ofrece como tabletas recubiertas con película de Ojemda 100 mg. Además, el medicamento está disponible como polvo de Ojemda 25 mg/ml para preparar una suspensión para tomar. Esta última debe ser utilizada para pacientes con una superficie corporal menor a 0,9 m² y para pacientes con dificultades para tragar.

Indicaciones de uso

Las tabletas recubiertas con película deben ser tragadas enteras con agua y no deben ser masticadas, cortadas o trituradas. La toma puede ser independiente de las comidas y debe realizarse una vez por semana a una hora determinada.

El tratamiento se continuará una vez por semana hasta que ocurra una progresión de la enfermedad, una falta de beneficio clínico o una toxicidad no tolerable.

Mecanismo de acción

Tovorafenib es un inhibidor selectivo de tipo II de RAF que inhibe la transducción de señales de MAPK. El principio activo se une a la conformación inactiva de la quinasa RAF y muestra actividad tanto en tumores con mutaciones BRAF-V600 como en tumores con fusiones BRAF.

A diferencia de los inhibidores de tipo I de BRAF ya aprobados, Tovorafenib también inhibe complejos de RAF dímeros, como los que típicamente se encuentran en proteínas de fusión. Por lo tanto, el principio activo muestra eficacia en ambas clases de alteraciones relevantes de BRAF.

Contraindicaciones y precauciones

Ojemda está contraindicado en caso de hipersensibilidad a Tovorafenib o a cualquiera de los demás componentes.

Advertencias especiales

Hemorragias intratumorales

Se han reportado hemorragias intratumorales, incluyendo hemorragias tumorales intracraneales, en pacientes tratados con Tovorafenib. El riesgo puede aumentar con el uso concomitante de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios. Se recomienda monitorear rutinariamente los signos de hemorragia. Los eventos hemorrágicos pueden requerir la interrupción o la suspensión del tratamiento.

Eventos hemorrágicos

Durante el tratamiento con Tovorafenib, se observaron eventos hemorrágicos muy frecuentes. Los pacientes y cuidadores deben ser informados sobre el riesgo de sangrado. El riesgo puede aumentar con el uso concomitante de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios. Se recomienda una monitorización rutinaria de signos y síntomas de hemorragia. Los eventos hemorrágicos pueden requerir una interrupción de la dosis, una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

Efectos sobre el crecimiento y desarrollo

Bajo Tovorafenib, se observó una disminución muy frecuente en la velocidad de crecimiento. El crecimiento y desarrollo deben ser monitoreados antes del inicio del tratamiento y regularmente durante y después del tratamiento.

Eventos relacionados con el hígado

Se informaron eventos relacionados con el hígado muy frecuentes, especialmente aumentos en alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina. La función hepática debe ser monitoreada antes del inicio del tratamiento, un mes después del inicio del tratamiento y luego de manera rutinaria.

Toxicidad cutánea y sensibilidad a la luz

Bajo el tratamiento, se observaron erupciones cutáneas muy frecuentes, incluida la sensibilidad a la luz. Los pacientes deben tomar medidas de protección contra los rayos UV durante el tratamiento, como el uso de protector solar con un factor de protección solar = 50, gafas de sol y ropa protectora. Dependiendo de la gravedad de los efectos secundarios, puede ser necesario interrumpir el tratamiento, reducir la dosis o interrumpirlo permanentemente.

Neurofibromatosis tipo 1

Según datos no clínicos, Tovorafenib puede promover el crecimiento tumoral en tumores asociados con NF1 sin cambios en BRAF. Por lo tanto, antes de comenzar el tratamiento, se debe confirmar una alteración en BRAF.

Otros componentes

Ojemda contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta de película de 100 mg y, por lo tanto, se considera casi libre de sodio.

Efectos secundarios

Entre los efectos secundarios reportados con mucha frecuencia se incluyen:

• Infección de las vías respiratorias superiores, paroniquia, infección viral
• Anemia
• Pérdida de apetito, hipocalemia, hipoalbuminemia, hiponatremia
• Enfermedades oculares
• Hemorragias, hemorragias intratumorales, enrojecimiento
• Vómitos, náuseas, estreñimiento, dolor abdominal, estomatitis, diarrea
• Erupciones cutáneas, cambios en el color del cabello, piel seca, dermatitis acneiforme, picazón, decoloración de la piel, alopecia, reacciones de sensibilidad a la luz
• Retraso en el crecimiento, dolor en las extremidades, mialgia, artralgia
• Fatiga, fiebre, edema
• Niveles bajos de fosfato en la sangre, aumento de la creatina fosfoquinasa, aumento de la lactato deshidrogenasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, pérdida de peso, aumento de la alanina aminotransferasa, disminución del número de linfocitos

Para obtener más información sobre otros efectos secundarios y ajustes de dosis, consulte la información del producto.

Interacciones

Efectos de otros medicamentos en tovorafenib:

Inhibidores fuertes o moderados de CYP2C8

Tovorafenib es un sustrato de la enzima CYP2C8. Los inhibidores fuertes o moderados de CYP2C8 como gemfibrozil pueden aumentar la exposición a tovorafenib y, por lo tanto, aumentar el riesgo de efectos secundarios. Se recomienda evitar el uso simultáneo.

Inductores fuertes o moderados de CYP2C8

Los inductores fuertes o moderados de CYP2C8 como carbamazepina pueden disminuir la exposición a tovorafenib y, por lo tanto, afectar la eficacia. Se debe evitar el uso simultáneo.

Efectos de tovorafenib en otros medicamentos:

CYP3A-Sustrato

Tovorafenib actúa como inductor de CYP3A y puede disminuir la exposición de ciertos sustratos de CYP3A. Esto puede afectar la eficacia de estos medicamentos. Se debe evitar el uso concomitante con sustratos de CYP3A con un estrecho margen terapéutico, como por ejemplo Tacrolimus. Si es necesario el uso conjunto, se recomienda una monitorización de la eficacia reducida.

El uso concomitante de anticonceptivos hormonales puede disminuir la eficacia de la anticoncepción hormonal. Por lo tanto, durante el tratamiento y durante 28 días después de suspender Tovorafenib, se debe utilizar adicionalmente un método anticonceptivo no hormonal efectivo.

CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8- y CYP2C9-Sustratos

Los datos in vitro sugieren que Tovorafenib puede inducir CYP1A2 y CYP2B6, así como inhibir CYP2C8 y CYP2C9. La relevancia clínica de estos hallazgos no está completamente establecida. Se recomienda una monitorización en caso de uso concomitante de medicamentos correspondientes.

Sustratos de transportadores

Los datos in vitro sugieren que Tovorafenib puede inhibir posiblemente BCRP, OATP1B1, OATP1B3 y MATE1. La importancia clínica de estas posibles interacciones no se conoce actualmente. Se recomienda una monitorización en caso de uso concomitante de sustratos correspondientes.

Evidencia de estudios

La aprobación de Ojemda se basa en un estudio de fase II abierto y de un solo brazo con 77 niños y adolescentes. Se incluyeron pacientes con glioma pediátrico de bajo grado con BRAF alterado confirmado, cuya enfermedad había progresado después de al menos un tratamiento sistémico.

Resultados clave

La tasa de respuesta global fue del 52,6 %. La duración mediana de la respuesta fue de 18 meses.

Las tasas de respuesta se distribuyeron de la siguiente manera:

• ninguna remisión completa
• 29 remisiones parciales con una reducción del tumor de al menos el 50 %
• 11 remisiones mínimas con una reducción del tumor del 25 al 49 %

Tovorafenib fue efectivo tanto en tumores con mutaciones BRAF-V600 como en tumores con fusiones o reordenamientos de BRAF. Ojemda es, por lo tanto, la primera terapia dirigida aprobada que abarca ambas clases de alteraciones relevantes de BRAF.

Actualmente se está llevando a cabo un estudio de fase III aleatorizado para confirmar aún más la eficacia y seguridad de Tovorafenib. Puede encontrar más información sobre este estudio aquí.

Embarazo, lactancia y fertilidad

Mujeres en edad fértil y anticoncepción

Se recomienda que las mujeres en edad fértil se realicen una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento. Durante el tratamiento y durante 28 días después de suspender Tovorafenib, se deben utilizar métodos anticonceptivos no hormonales efectivos. Debido a que Tovorafenib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, se recomiendan métodos anticonceptivos no hormonales como los métodos de barrera.

Los pacientes masculinos con parejas en edad fértil deben usar condones y métodos anticonceptivos adicionales durante el tratamiento y durante dos semanas después de la última dosis.

Embarazo

No hay datos disponibles sobre el uso de Tovorafenib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Por lo tanto, el uso durante el embarazo solo debe considerarse si el beneficio potencial para la madre supera el posible riesgo para el feto.

Lactancia

No se sabe si Tovorafenib pasa a la leche materna. No se puede descartar un riesgo para el niño lactante. Por lo tanto, durante el tratamiento y durante dos semanas después de la última dosis, no se debe amamantar.

Fertilidad

No hay datos sobre los efectos de Tovorafenib en la fertilidad humana. Según datos de experimentos en animales, Tovorafenib puede afectar la fertilidad de hombres y mujeres. Esta afectación podría no ser reversible.

Resumen y perspectivas

Con Ojemda (Tovorafenib), por primera vez se dispone de una monoterapia dirigida aprobada para niños a partir de los seis meses con glioma de bajo grado progresivo después de la terapia previa y con alteraciones en BRAF. El inhibidor de RAF tipo II administrado una vez por semana por vía oral muestra actividad tanto en mutaciones de BRAF-V600 como en fusiones o reordenamientos de BRAF.

Debido a posibles eventos hemorrágicos, toxicidades cutáneas y efectos secundarios relacionados con el hígado, se requiere una vigilancia estrecha durante el tratamiento. Se están investigando más datos sobre la eficacia y seguridad en un estudio de fase III aleatorizado en curso.