Introducción

La esteatohepatitis asociada al metabolismo (MASH) - anteriormente conocida como esteatohepatitis no alcohólica (NASH) - es una enfermedad hepática progresiva que se desarrolla en el contexto del síndrome metabólico. Lo típico son las acumulaciones de grasa en el hígado, que van acompañadas de inflamación y daño celular. Si no se trata, la MASH puede llevar a fibrosis, cirrosis e incluso al carcinoma hepatocelular.

Hasta la aprobación de Rezdiffra (Resmetirom), no había opciones de tratamiento farmacológico aprobadas disponibles. Las medidas de estilo de vida, como cambios en la dieta y actividad física, se consideraban terapia básica.

La aprobación condicional fue otorgada el 19 de agosto de 2025 por la Comisión Europea a recomendación de la EMA. En los Estados Unidos, el medicamento ya recibió una aprobación acelerada en marzo de 2024. El acceso al mercado europeo se realizará de manera gradual; el lanzamiento en Alemania está previsto para el 15 de septiembre. Según la información del fabricante, Rezdiffra ya ha sido incluido en las directrices de tratamiento europeas.

Indicaciones

Rezdiffra está indicado en combinación con dieta y ejercicio para el tratamiento de adultos con enfermedad hepática no cirrótica y fibrosis hepática moderada a avanzada (estadio F2-F3). No se recomienda su uso en pacientes con cirrosis descompensada.

Aplicación y dosificación

El tratamiento debe ser realizado por médicos especialistas en terapia hepática. La dosis depende del peso corporal:

• Pacientes con peso <100 kg reciben 80 mg una vez al día,
• Pacientes con peso =100 kg reciben 100 mg una vez al día.

La toma puede ser independiente de las comidas.

El medicamento está disponible en tres potencias: 60 mg, 80 mg y 100 mg

• Rezdiffra 60 mg comprimidos recubiertos con película
• Rezdiffra 80 mg comprimidos recubiertos con película
• Rezdiffra 100 mg comprimidos recubiertos con película

Mecanismo de acción

Resmetirom es un agonista parcial del receptor de hormona tiroidea (THR)-ß. Al activar selectivamente el THR-ß hepático, se promueve la degradación de los triglicéridos intrahepáticos. Fuera del hígado, predominan los efectos mediados por THR-a, por lo que Resmetirom actúa principalmente de forma específica en el hígado.

Contraindicaciones y precauciones especiales

La Información de Prescripción de EE. UU. no menciona contraindicaciones específicas; se debe evitar su uso en pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C).

La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido demostradas.

Advertencias especiales:

Hepatotoxicidad

Se han observado casos de hepatotoxicidad bajo Rezdiffra. Un paciente con valores hepáticos normales al principio desarrolló aumentos significativos de ALT, AST y bilirrubina después de tomar 80 mg, que se resolvieron después de suspender el tratamiento y volvieron a aparecer al reanudarlo. Al mismo tiempo, se observó un aumento de la inmunoglobulina G, lo que sugiere una hepatitis inducida por medicamentos, similar a una enfermedad autoinmune hepatitis (DI-ALH).

Los pacientes deben ser monitoreados regularmente durante el tratamiento para detectar aumentos en los valores hepáticos y signos clínicos como fatiga, náuseas, dolor en el lado derecho del abdomen, ictericia o fiebre. Si se sospecha de una reacción adversa, se debe interrumpir el tratamiento y realizar un seguimiento estrecho. Si los valores se normalizan, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio de volver a administrar el medicamento; si permanecen elevados, se debe considerar una DI-ALH o una hepatitis autoinmune.

Consideraciones relacionadas con la vesícula biliar

En estudios clínicos, se observó una mayor incidencia de colelitiasis, colecistitis aguda y pancreatitis obstructiva (causada por cálculos biliares) en pacientes tratados con Rezdiffra en comparación con placebo. Si se sospecha de un evento agudo relacionado con la vesícula biliar, se deben tomar medidas diagnósticas adecuadas y se debe interrumpir el tratamiento con Rezdiffra hasta que se resuelva.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes (=5 %) incluyen:

• Diarrhea
• Náuseas
• Vómitos
• Estreñimiento
• Dolor abdominal
• Prurito
• Mareo

Además, pueden ocurrir reacciones hepatotóxicas y eventos relacionados con la vesícula biliar, como colelitiasis o colecistitis.

En pacientes mayores (=65 años), se observaron más efectos secundarios numéricamente.

Otros efectos secundarios raros se pueden encontrar en la información del producto actual.

Interacciones

Inhibidores de CYP2C8

Al administrar simultáneamente inhibidores moderados de CYP2C8 (por ejemplo, Clopidogrel), se debe ajustar la dosis de Rezdiffra:

• <100 kg de peso corporal ? 60 mg una vez al día
• =100 kg de peso corporal ? 80 mg una vez al día

No se recomienda el uso simultáneo con inhibidores fuertes de CYP2C8 (por ejemplo, Gemfibrozil).

Inhibidores de OATP1B1/1B3

Se debe evitar el tratamiento simultáneo con inhibidores de OATP1B1/1B3 como Ciclosporin, ya que Resmetirom es un sustrato de estos transportadores.

Interacciones con estatinas

Bajo la administración simultánea de Rezdiffra se observó un aumento en la exposición de Atorvastatina, Pravastatina, Rosuvastatina y Simvastatina. Esto puede aumentar el riesgo de efectos secundarios asociados con las estatinas. Se recomienda ajustar la dosis de estas estatinas. Además, se debe monitorear cuidadosamente a los pacientes en busca de efectos secundarios como niveles elevados de enzimas hepáticas, miopatía o rabdomiólisis.

Estado de los estudios

La eficacia de Rezdiffra se evaluó en el estudio de fase III MAESTRO-NASH. La población de análisis primario incluyó a adultos con NASH confirmada por biopsia y grado de fibrosis 2 o 3: 322 en el grupo de 80 mg, 323 en el grupo de 100 mg y 321 en el grupo de placebo.

Un 25,9 % de los pacientes en el grupo de 80 mg de Resmetirom y un 29,9 % en el grupo de 100 mg lograron una resolución de NASH sin empeoramiento de la fibrosis, en comparación con un 9,7 % en el grupo de placebo (p<0,001 en ambos casos vs. placebo).

Un 24,2 % en el grupo de 80 mg y un 25,9 % en el grupo de 100 mg lograron una mejora en la fibrosis de al menos un estadio sin empeoramiento del puntaje de actividad de NAFLD, en comparación con un 14,2 % en el grupo de placebo (p<0,001 para ambas comparaciones).

También se observó una disminución significativa en los niveles de colesterol LDL: después de 24 semanas, disminuyeron en un -13,6 % (80 mg) y un -16,3 % (100 mg), mientras que se mantuvieron casi sin cambios en el grupo de placebo (+0,1 %; p<0,001).

Ambas dosis mostraron beneficios significativos en todos los puntos finales en comparación con el placebo.

Embarazo, lactancia y fertilidad

Embarazo

No hay datos suficientes sobre el uso de Rezdiffra durante el embarazo. Existen riesgos tanto por el medicamento como por la NASH subyacente con fibrosis hepática.

En estudios con animales, conejas preñadas expuestas a dosis altas (3,5 veces la dosis máxima recomendada) mostraron efectos adversos en el desarrollo embrionario-fetal, junto con toxicidad materna. En dosis más bajas y en ratas, no se observaron tales efectos. En un estudio pre y postnatal en ratas, dosis muy altas (37 veces) resultaron en un peso al nacer reducido, aumento de la mortalidad neonatal y nacidos muertos, acompañados de niveles muy bajos de hormonas tiroideas.

El riesgo basal de malformaciones y abortos en este grupo de pacientes es desconocido (en general: malformaciones aproximadamente 2-4%, abortos 15-20%).

Nota: Los embarazos durante el tratamiento con Rezdiffra deben ser reportados a Madrigal Pharmaceuticals.

Lactancia

No se sabe si Rezdiffra pasa a la leche materna. Se debe sopesar el beneficio de la lactancia frente a la necesidad clínica de la madre y los posibles riesgos para el niño.

Resumen y perspectivas

Rezdiffra representa un cambio de paradigma en el tratamiento de la NASH no cirrótica con fibrosis moderada a avanzada, que hasta ahora solo podía ser tratada con medidas conservadoras. El tratamiento se realiza una vez al día, es adaptado al peso, muestra mejoras histológicas significativas y requiere un monitoreo estrecho (hígado, vesícula biliar, interacciones - especialmente con estatinas).

La aprobación de la UE está condicionada a la presentación de datos adicionales de estudios. Para la evaluación clínica, son especialmente importantes los conocimientos adicionales sobre la eficacia a largo plazo y la seguridad cardiovascular.

Autor: Dr. Christian Kretschmer

Fuente:

1. Agencia Europea de Medicamentos (EMA), Rezdiffra, 20 de junio de 2025.
2. Madrigal, Comunicado de prensa, consultado el 19 de agosto de 2025.
3. Información de prescripción de EE. UU., Rezdiffra, fecha de actualización: 07 de septiembre de 2025.