El retinoblastoma es un cáncer ocular poco frecuente pero grave que se presenta principalmente en niños menores de cinco años. Es la forma más común de cáncer ocular en la infancia y representa aproximadamente el 4% de todos los tumores pediátricos. El diagnóstico y tratamiento oportunos son cruciales para evitar complicaciones graves como metástasis o pérdida del ojo afectado.

El gen supresor de tumores Rb1

Las mutaciones en el gen Rb1 juegan un papel central a nivel molecular en el desarrollo del retinoblastoma. Codifica la proteína retinoblastoma (RB), un supresor tumoral que inhibe el crecimiento celular descontrolado y previene así la formación de tumores. El desarrollo de esta malignidad se explica generalmente por la “hipótesis del segundo golpe” según Knudson, que afirma que ambos alelos del gen supresor de tumores deben estar inactivados para desencadenar la formación del tumor. El primer “golpe” suele heredarse, mientras que el segundo se adquiere mediante una mutación somática a lo largo de la vida.

Sin embargo, un estudio reciente sugiere que, para ciertas mutaciones, un solo alelo mutado puede ser suficiente para desencadenar la formación de un tumor.

Análisis molecular de mutaciones asociadas al retinoblastoma

A pesar de numerosos estudios sobre la función del gen Rb1 y su papel en la tumorigénesis, aún no se comprenden suficientemente los mecanismos exactos por los cuales mutaciones específicas afectan la homeostasis celular. En este contexto, un estudio in vitro realizado en México investigó los efectos de tres mutaciones asociadas al retinoblastoma en el gen Rb1 sobre procesos celulares clave como la proliferación, la migración y la localización subcelular. Estas fueron la mutación sin sentido pR552* y las mutaciones sin sentido pN328H y pD718N.

Cambios estructurales debidos a todas las mutaciones

La proteína RB consta de 928 aminoácidos y varios dominios funcionales, incluidos el bolsillo A, el bolsillo B y el dominio C-terminal, que son esenciales para las interacciones con las proteínas. Mientras que las mutaciones sin sentido pN328H y pD718N provocan cambios estructurales en regiones específicas de la proteína, la mutación sin sentido pR552* conduce a un codón de parada prematuro. Esto da como resultado una proteína severamente truncada que pierde dominios funcionales importantes como el bolsillo B y el dominio C-terminal.

Proliferación, supervivencia celular y migración especialmente elevadas gracias al pR552*

Las tres mutaciones provocaron una mayor proliferación celular en comparación con el tipo salvaje. Sin embargo, la mutación pR552* se destacó porque, además de la mayor tasa de proliferación, también mostró un aumento significativo en la supervivencia celular y la capacidad de migración. Estas propiedades indican una nueva función promotora de tumores que no se observó en un grado comparable en las otras mutaciones.

Ganancia de función y efectos dominantes

Los resultados sugieren que la mutación pR552* ha desarrollado una nueva función adicional de la proteína RB, convirtiéndola en una mutación de ganancia de función. Ya se conocen mutaciones que provocan nuevas propiedades patogénicas en supresores de tumores como p53.

Un hallazgo notable fue que la mutación pR552* mantuvo sus efectos patogénicos incluso en presencia de la proteína de tipo salvaje. El crecimiento y la migración celular se mantuvieron tan altos en las células coexpresadas como en las células que expresaban sólo la mutación. Esto sugiere que la mutación pR552* tiene un efecto dominante debido a su efecto de ganancia de función. Por lo tanto, un solo alelo mutado podría ser suficiente para desencadenar el fenotipo típico del cáncer.

Relevancia clínica confirmada por una familia afectada

La importancia de la mutación pR552* quedó demostrada en una familia en la que la mutación se heredó de manera autosómica dominante y mostró penetrancia completa y alta expresividad. El padre, que era portador de la mutación pR552*, desarrolló retinoblastoma unilateral cuando era bebé y transmitió la mutación a todos sus hijos, quienes también desarrollaron formas graves de retinoblastoma. Todos los afectados eran portadores de un solo alelo mutado y, por lo tanto, enfermaron sin el necesario “segundo golpe”.

Base para futuras investigaciones

Los resultados del estudio sugieren que la mutación pR552* representa una mutación de ganancia de función que no sólo promueve el crecimiento del tumor, sino que también desafía la visión clásica del retinoblastoma como un tumor causado puramente por la pérdida de función. Estos hallazgos amplían la comprensión de la biología tumoral y podrían abrir nuevos enfoques para la terapia personalizada. Se necesitan más estudios para comprender mejor los mecanismos moleculares y las implicaciones terapéuticas de esta mutación y potencialmente identificar otras mutaciones con propiedades similares.

Fuente:

Peña-Balderas AM., Martínez-Sánchez M., Olmos-Sánchez I., et al. (2025): El análisis de variantes patogénicas en el retinoblastoma revela una posible mutación con ganancia de función. Genes Cáncer; DOI: 10.18632/genesycancer.239