Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado un análisis del estudio fase 1/2 MonumenTAL-1 de ▼TALVEY® (talquetamab) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario (MMRR) que muestra que los pacientes tratados con talquetamab fueron tratados posteriormente de forma eficaz con varias clases de terapias, incluyendo una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigida al antígeno de maduración de células B (BCMA) y anticuerpos biespecíficos frente a BCMA y a la proteína 5 de tipo receptor Fc (FcRH5).1 Estos datos, presentados en una sesión de pósteres en el  congreso anual de 2023 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) (Abstract #2007), que se ha celebrado en San Diego (California) del 9 al 12 de diciembre, destacan la versatilidad de talquetamab cuando se utiliza antes de la terapia CAR-T dirigida a BCMA y de los anticuerpos biespecíficos en pacientes con MMRR triple expuestos.1 Resultados adicionales del estudio MonumenTAL-1, presentados también en un póster en ASH 2023, apoyan la eficacia continuada y respuestas sólidas en pacientes previamente expuestos a terapia redireccionadora de linfocitos T (TCR) (Abstract #3377).2

“Talquetamab es una innovación ilusionante y una parte integral de nuestras aspiraciones de cambiar lo que significa ser diagnosticado con mieloma múltiple. Está respaldado por un sólido programa de desarrollo clínico, ya que nos esforzamos por investigar la manera de optimizar las experiencias de los pacientes, considerando al mismo tiempo que se tengan en cuenta sus necesidades individuales”, ha afirmado el Dr. Edmond Chan, director senior para Europa, Oriente Medio y África del Área Terapéutica de Hematología de Janssen-Cilag Limited. “Los datos presentados en ASH proporcionan nuevos e importantes conocimientos sobre la secuenciación de los tratamientos con terapias avanzadas y las posibles estrategias posológicas para ayudar a manejar los acontecimientos adversos sin comprometer la eficacia”.

En MonumenTAL-1, 297 pacientes sin exposición previa a TCR recibieron talquetamab a la dosis recomendada para la fase 2 (RP2D) de 0,8 mg/kg cada dos semanas (c2s) [n=154] o 0,4 mg/kg a la semana (c1s) [n=143].1 Los pacientes del estudio recibieron una mediana de cinco líneas de tratamiento previas; el 75% de los pacientes era refractario a tres clases de tratamiento diferentes, el 29% lo era a cinco grupos y el 12% había sido tratado previamente con belantamab mafodotina.¹ En total, 162 pacientes recibieron al menos un tratamiento posterior contra el mieloma después de talquetamab, incluidos regímenes basados en quimioterapia (n=48); un inhibidor del proteasoma (IP), un agente inmunomodulador (IMiD) u otro régimen con antineoplásicos (n=44); regímenes con anticuerpos monoclonales anti-CD38 (n=27); anticuerpos biespecíficos (n=23; n=19 anti–BCMA; n=4 anti–FcRH5); terapia CAR-T (n=17; incluidos n=9 que recibieron CAR-T anti–BCMA), o conjugados fármaco-anticuerpo anti-BCMA (n=9).1

Los resultados muestran que los pacientes tratados con talquetamab que posteriormente recibieron otras clases de terapias pudieron alcanzar una respuesta, incluido un 65% (11/17) de los pacientes que recibieron una terapia CAR-T subsecuente, de los cuales el 35% alcanzó una respuesta completa (RC) o mejor.1 Los pacientes tratados con anticuerpos biespecíficos anti-BCMA como primer tratamiento subsecuente después de talquetamab alcanzaron una tasa de respuesta global (TRG) del 58% (11/19) y el 75% (3/4) respondió al tratamiento con anticuerpo biespecífico anti-FcRH5 como primer tratamiento subsecuente.1

Un análisis actualizado separado del estudio MonumenTAL-1, centrado en el perfil de seguridad y eficacia de talquetamab en pacientes con MMRR después de una TCR previa (n=70), muestra la sólida eficacia continuada de talquetamab en poblaciones expuestas a TCR (predominantemente anti-BCMA), con una TRG del 73% y una mediana de duración de la respuesta (DDR) de más de un año en el contexto posterior a la terapia celular CAR‑T.2 Más del 56% de los pacientes expuestos previamente a un anticuerpo biespecífico presentó una respuesta.2

"Los resultados de los análisis de MonumenTAL-1 respaldan la versatilidad de talquetamab antes o después de la terapia CAR-T dirigida a BCMA y los anticuerpos biespecíficos en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario triple expuestos”, ha señalado la Dra. Larysa Sánchez, profesora adjunta de Medicina de la Icahn School of Medicine.‡ “Talquetamab podría constituir una nueva opción de tratamiento para los pacientes y los profesionales sanitarios que quieran reservar las terapias dirigidas a BCMA para líneas posteriores de tratamiento”.

Datos del estudio pivotal fase 1/2 MonumenTAL-1 destacan la eficacia continuada reportada de talquetamab con una posología de intensidad reducida

Una comunicación oral en ASH 2023 ha destacado los resultados de 50 pacientes del estudio fase 1/2 MonumenTAL-1 a los que se cambió a una posología de intensidad reducida por cumplir criterios específicos de respuesta o para mitigar los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, como los vinculados con la cavidad oral, las uñas y/o la piel, que pueden estar relacionados con la expresión de GPRC5D (Abstract #1010).3 Los pacientes a los que se les redujo la dosis mantuvieron respuestas duraderas al tratamiento con talquetamab.3 Dos cohortes adicionales, que se llevaron a cabo para examinar la repercusión de una reducción prospectiva de la intensidad posológica después de haber alcanzado respuesta, incluyeron a 24 pacientes con una mediana de seguimiento de 13,2 meses.3 En total, el 79% (19/24) de los pacientes alcanzó una respuesta parcial (RP) o mejor y cambió de 0,8 mg/kg c2s a 0,4 mg/kg c2s o 0,8 mg/kg al mes (c4s).³ Tras el cambio en la posología, a los seis meses, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 13,2 meses y la mediana de duración de la respuesta no fue estimable.3

Los pacientes que cambiaron prospectivamente a una intensidad de dosificación reducida mostraron una tendencia hacia una mejora en la resolución de los TEAEs relacionados con GPRC5D, excepto la pérdida de peso (prospectivo: 12,5 por ciento resuelta y sin reducción de dosis: 18,9 por ciento resuelta). Se observó una resolución de los TEAEs relacionados con la boca (33,3 por ciento y 26,9 por ciento); las uñas (11,1 por ciento y 12,0 por ciento) y las toxicidades de la piel que no son erupción cutánea (50,0 por ciento y 15,3 por ciento), en los grupos prospectivos y sin reducción de dosis, respectivamente. Por lo tanto, se observó una mejora o resolución de los TEAEs relacionados con la boca, las uñas y la piel con el tiempo en algunos pacientes en los grupos prospectivos de dosificación reducida y menos frecuente.

Estos resultados muestran el potencial de modificar la dosis de talquetamab después de que se haya alcanzado una respuesta como estrategia para manejar los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento vinculados con la cavidad oral, las uñas y la piel y para mejorar la experiencia de los pacientes sin comprometer la eficacia.3

Los primeros resultados del estudio de la combinación de talquetamab y un IMiD muestran una prometedora tasa de respuesta global en pacientes con MMRR

Resultados del estudio fase 1b MonumenTAL-2 de talquetamab y pomalidomida para el tratamiento de pacientes con MMRR destacan el potencial de combinar talquetamab con otras terapias contra el mieloma.4 Estos datos, correspondientes al primer estudio que se hace de un régimen que combina un tratamiento dirigido a GPRC5D y un agente inmunomodulador, se han presentado en una comunicación oral en el congreso anual ASH 2023 (Abstract #1014).4

Los pacientes del estudio fase 1b MonumenTAL-2 (n=35) fueron tratados con talquetamab por vía subcutánea (SC) a la RP2D de 0,8 mg/kg c2s (n=19) o 0,4 mg/kg c1s (n=16) con dosis escalonadas, más 2 mg al día de pomalidomida por vía oral.4 Con una mediana de seguimiento de 15 meses en la cohorte de administración semanal (n=16), la TRG fue del 94% entre los pacientes con respuesta evaluable, el 63% alcanzó una RC o mejor y el 88% de los respondedores alcanzaron una respuesta parcial muy buena (RPMB) o mejor.4 Con una mediana de seguimiento de 11,1 meses en la cohorte de administración c2s (n=19), la TRG fue del 84% en los pacientes con respuesta evaluable, con un 37% alcanzando una RC o mejor y un 68% alcanzando una RPMB o mejor.4 Las tasas de respuesta global fueron similares en los distintos subgrupos de pacientes, incluidos los tratados previamente con pomalidomida o terapia celular CAR-T.4

Las respuestas en ambas cohortes de pacientes fueron rápidas, con una mediana de tiempo hasta la primera respuesta de 1,7 meses (rango de 0,9 a 3,3) en la cohorte de administración semanal y de 1,2 meses (rango de 0 a 4,8) en la cohorte de administración c2s.4 A los nueve meses, el 100% de los respondedores mantenía la respuesta en la cohorte de administración semanal y el 84% mantenía una respuesta en la cohorte de administración c2s.4 La mediana de DDR y la supervivencia libre de progresión (SLP) no se habían alcanzado y las tasas observadas de SLP a los nueve meses en las cohortes de administración c1s y c2s fueron del 94% y el 76% respectivamente.4

“Los resultados de los estudios MonumenTAL-2 y MonumenTAL-1 demuestran la versatilidad de talquetamab en distintos subgrupos de pacientes, poniendo de manifiesto la eficacia, el perfil de seguridad manejable y la capacidad de talquetamab para preservar los linfocitos B”, ha afirmado el Dr. Chris Heuck, director médico global de Oncología en Johnson & Johnson Innovative Medicine. “Los resultados preliminares observados con la combinación de talquetamab y pomalidomida, incluso en pacientes que habían recibido anteriormente pomalidomida o terapia celular CAR-T, refuerzan nuestra estrategia científica de centrarnos en regímenes combinados”.

Los acontecimientos adversos más frecuentes en ambas cohortes estuvieron relacionados con la cavidad oral (86%), síndrome de liberación de citoquinas (SLC, 74%; 3% de grado 3/4) y neutropenia (63%).4 Los acontecimientos adversos hematológicos de grado 3/4 más frecuentes fueron neutropenia (54%), anemia (26%) y trombocitopenia (20%).4 Se presentaron toxicidades relacionadas con las uñas, la piel y erupciones en el 69%, 74% y 20% de los pacientes respectivamente; la mayoría fueron de grado 1/2 sin que dieran lugar a suspensiones del tratamiento.4 Se presentó síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS, por sus siglas en inglés) en tres pacientes.4 Se presentaron infecciones en el 80% de los pacientes (23% de grado 3/4); las más frecuentes fueron neumonía (23%) e infecciones del tracto respiratorio superior (23%).4 Los acontecimientos adversos llevaron a la reducción de la dosis de talquetamab o el cambio de la posología en el 34% de los pacientes y a la reducción de la dosis de pomalidomida en el 46% de los pacientes.4 En total, cuatro pacientes suspendieron el tratamiento.4 Un paciente falleció por embolismo pulmonar.4

Referencias

¹ Sanchez L et al. Clinical Outcomes of Subsequent Therapies in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Following Talquetamab Treatment: Analyses from the Phase 1/2 MonumenTAL-1 Study. 2023 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. December 2023.

² Jakubowiak A et al. Updated Results of Talquetamab, a GPRC5D×CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma with Prior Exposure to T-Cell Redirecting Therapies: Results of the Phase 1/2 MonumenTAL-1 Study. 2023 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. December 2023.

³ Chari A et al. Efficacy and Safety of Less Frequent/Lower Intensity Dosing of Talquetamab in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Results from the Phase 1/2 MonumenTAL-1 Study. 2023 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. December 2023.

⁴ Matous J et al. Talquetamab + Pomalidomide in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Safety and Preliminary Efficacy Results from the Phase 1b MonumenTAL-2 Study. 2023 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. December 2023.

⁵ European Medicines Agency. TALVEY Summary of Product Characteristics. November 2023.

⁶ TALVEY U.S. Prescribing Information. August 2023.

⁷ ClinicalTrials.gov. Dose Escalation Study of Talquetamab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MonumenTAL-1). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03399799. Último acceso: diciembre de 2023.

⁸ ClinicalTrials.gov. A Study of Talquetamab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MonumenTAL-1). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04634552. Último acceso: diciembre de 2023.

⁹ ClinicalTrials.gov. A Study of Talquetamab With Other Anticancer Therapies in Participants With Multiple Myeloma (MonumenTAL-2). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05050097. Último acceso: diciembre 2023.

¹⁰ Abdi J et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms Oncotarget. 2013;4:2186–2207.

¹¹ American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Disponible en: https://www.cancer.net/cancer- types/multiple-myeloma/introduction. Último acceso: diciembre de2023.

¹² ECIS - European Cancer Information System. Estimates of cancer incidence and mortality in 2022, by country. Multiple myeloma. Disponible en: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php?$0-0$1-All$2-All$4-1,2$3-51$6-0,85$5-2022,2022$7- 7$CEstByCountry$X0_8-3$X0_19-AE27$X0_20-No$CEstBySexByCountry$X1_8-3$X1_19-AE27$X1_-1- 1$CEstByIndiByCountry$X2_8-3$X2_19-AE27$X2_20-No$CEstRelative$X3_8-3$X3_9-AE27$X3_19- AE27$CEstByCountryTable$X4_19-AE27. Último acceso: diciembre de 2023.

¹³ American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponible en: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Último acceso: diciembre de 2023.