La Comisión de Medicamentos de la Asociación Médica Alemana (AkdÄ) señala actualmente un mayor riesgo de fracturas tras la interrupción del tratamiento con denosumab . La razón de esto es la rápida pérdida de densidad ósea después de suspender el anticuerpo monoclonal. Todavía no existen estrategias terapéuticas uniformes sobre cómo abordar este hallazgo en la práctica. Otros fármacos antirresortivos, como los bifosfonatos, pueden tener un efecto preventivo de fracturas. Al parecer, no todos los pacientes reaccionan ante esta situación. Un documento de posición de la Sociedad Europea de Tejidos Calcifield recomienda reevaluar la situación de riesgo de los pacientes tratados con denosumab después de 5 años. Si el riesgo de fractura es alto, se debe continuar el tratamiento o cambiar a una terapia alternativa. Si el riesgo de fractura es bajo, se debe considerar suspender la administración de denosumab; la administración posterior de bifosfonatos podría ser útil.

Denosumab reduce la resorción ósea

Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG2 anti-RANKL (nombres comerciales PROLIA y XGEVA de Amgen ). El ingrediente activo se une a la citoquina RANKL (activador del receptor del factor nuclear-ligando Kappa B) unida a la membrana en la superficie de los osteoclastos y al RANKL que circula libremente. RANKL se considera un transductor de señales entre osteoblastos y osteoclastos y es un mediador primario de la pérdida ósea. Con denosumab, RANKL ya no puede unirse a su receptor RANK real en la superficie de los osteoclastos y sus células precursoras. Esto significa que no se estimula la formación, función y supervivencia de los osteoclastos. Por lo tanto, denosumab conduce a una reducción de la resorción ósea en el hueso cortical y trabecular.

Pérdida rápida de densidad ósea tras la interrupción del tratamiento.

Denosumab está aprobado en dosis bajas para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de fracturas y para el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la ablación hormonal en hombres con cáncer de próstata con mayor riesgo de fracturas. En dosis más altas, el anticuerpo monoclonal se usa para prevenir complicaciones relacionadas con el esqueleto en adultos con metástasis óseas de tumores sólidos. La eficacia de denosumab está bien documentada para estas indicaciones. Sin embargo, la interrupción del tratamiento provoca una pérdida de densidad ósea relativamente rápida, comparable a la que se produce al inicio del tratamiento. La situación es completamente diferente con los bifosfonatos. En este caso, la eficacia de conservación de la densidad ósea se mantiene incluso años después de finalizar el tratamiento, debido al mayor tiempo que permanece en el tejido óseo. Por este motivo, en el caso de los bifosfonatos se suele hablar de interrupciones de la terapia individual durante varios años.

Reporte de caso de fractura de cuerpo vertebral

El AkdÄ informa sobre un caso que le informó una paciente de 62 años que recibió denosumab de 2014 a 2016 por osteoporosis posmenopáusica. Se desconocen los motivos para suspender el tratamiento después de dos años. Aproximadamente un año después de la última inyección de denosumab, ingresó en el hospital por un intenso dolor de espalda que no había respondido adecuadamente al tratamiento analgésico ambulatorio. Las imágenes mostraron varias fracturas nuevas de la columna torácica y lumbar. Los marcadores de remodelación ósea (fosfatasa alcalina específica del hueso y fosfatasa ácida TRAP 5b resistente a tartrato) aumentaron significativamente. No hubo evidencia de osteoporosis secundaria asociada a tumores, plasmocitoma o hiperparatiroidismo. El nivel de 1,25-dihidroxivitamina D3 se redujo ligeramente a 19 ng/l (valor normal 25-86,5 ng/l). Se inició terapéuticamente medicación antirresortiva con ácido zoledrónico. Además del tratamiento analgésico, se sustituyó calcio y vitamina D3. El paciente también recibió una órtesis de espalda adaptada. Los médicos que informaron supusieron un efecto rebote tras la interrupción del tratamiento con denosumab en caso de fracturas vertebrales múltiples.

Efecto rebote tras la interrupción de denosumab

Un efecto rebote en el sentido de una contrarreacción excesiva puede ser responsable de la aparición de múltiples fracturas tras la interrupción del tratamiento con denosumab. Esto significaría que después de suspender el tratamiento, la densidad ósea cae por debajo del valor inicial antes de iniciar denosumab dentro de un intervalo de tiempo determinado. Esto explicaría el mayor riesgo de fracturas en comparación con los pacientes sin tratamiento previo. Una evaluación de 24 informes de casos llegó a la conclusión de que el riesgo de fractura es mayor entre 8 y 16 meses después de la última administración de denosumab. Un estudio más pequeño sugiere que la actividad de los osteoclastos en realidad aumenta en pacientes con fracturas osteoporóticas después de suspender el tratamiento con denosumab en comparación con pacientes con fracturas que no han recibido tratamiento previo. En diciembre de 2016, el fabricante también envió una carta informativa a los médicos en Suiza indicando que en los estudios clínicos con denosumab, el valor de densidad ósea de algunos pacientes cayó por debajo del valor inicial antes del inicio del tratamiento después de la interrupción del anticuerpo monoclonal.

Conclusión y recomendaciones del AkdÄ

A pesar de los hallazgos, no existen recomendaciones uniformes sobre cómo abordar el mayor riesgo de fracturas después de suspender denosumab en la práctica. Tampoco está claro si el valor de la densidad ósea volverá a ser el que era antes de comenzar el tratamiento o si incluso se producirá una contrarreacción excesiva en forma de efecto rebote con una mayor pérdida ósea. En cualquier caso, hay que tener en cuenta el mayor riesgo de fracturas tras suspender denosumab. La Comisión de Medicamentos de la Asociación Médica Alemana recomienda controlar la densidad ósea con el tiempo y, si es necesario, considerar una terapia antirresortiva con bifosfonatos. Los bifosfonatos orales como el ácido alendrónico son el tratamiento de elección para la osteoporosis. Antes del tratamiento con denosumab, se debe tener en cuenta la situación actualmente poco clara respecto al procedimiento para finalizar el tratamiento y se debe informar a los pacientes al respecto.

Como suele ser el caso, se necesitan más estudios e investigaciones. Sólo si conocemos la causa de la pérdida de densidad ósea será posible tomar contramedidas uniformes y efectivas. El futuro lo mostrará.

Fuente: GelbeListe