La edición de genoma ha avanzado considerablemente en los últimos años, con la tecnología CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) a la vanguardia.

Una forma especial de edición de genoma es el intercambio dirigido de nucleótidos individuales en el ADN mediante desaminación. Esta técnica se conoce como edición de base.

La desaminación citidina mediada por CRISPR, por ejemplo, permite la conversión de citosina a timina sin que se produzcan roturas en el ADN. La capacidad de modificar los genes con alta precisión sin correr el riesgo de anormalidades cromosómicas representa un avance significativo en la edición de genoma.

Aplicación en leucemia linfocítica T

Las células CAR-T se han demostrado eficaces en el tratamiento de tumores de células B como los linfomas, mielomas y leucemia linfocítica aguda (LLA) de células B. Sin embargo, con los tumores de células T existe el problema del fratricidio, en el que se produce una inhibición mutua de las células.

El presente estudio de fase I se centró en la aplicación de la edición de base en pacientes con leucemia linfocítica T recurrente en la infancia. El objetivo principal era generar células CAR-T universales específicamente dirigidas contra la proteína CD7 expresada en la leucemia linfocítica aguda (LLA) de células T (BE-CAR7).

Para ello, se modificaron células T sanas de donantes mediante un lentivirus para que expresaran un receptor antigénico quimérico (CAR) específico para CD7 (CAR7). A continuación, se utilizó la edición de base para inactivar tres genes que codifican para los receptores CD52 y CD7 y la cadena beta del receptor de células T.

Esto tenía como objetivo evitar la terapia linfodepresora, prevenir el fratricidio de las células CAR-T específicas para CD7 y evitar la posible enfermedad del injerto contra el huésped (GvHD).

Potencial terapéutico - sin embargo, con complicaciones

En total, se trataron tres pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T, todos ellos derivados de la misma banca de células CAR7 editadas en base (BE-CAR7). Los efectos secundarios principales fueron el síndrome de liberación de citocinas, la pancytopenia y las infecciones oportunistas. Una niña de 13 años alcanzó una remisión molecular dentro de 28 días después de la infusión de una dosis única de BE-CAR7.

La terapia con células CAR-T también fue eficaz en los otros dos pacientes, pero uno de ellos falleció a causa de una infección fúngica. Los dos pacientes supervivientes recibieron posteriormente un trasplante de células madre alogénico.

Conclusión

La desaminación cítidina mediada por CRISPR ofrece perspectivas prometedoras en el tratamiento de la leucemia linfoblástica de células T. Si bien los hallazgos iniciales son motivo de optimismo, no se deben descartar los riesgos y complicaciones potenciales. Dada la realización de trasplantes de células madre, el efecto a largo plazo de las células T BE-CAR7 sigue siendo indeterminado. Por lo tanto, los estudios científicos más profundos son esenciales.

Autor(a): Anika Mifka

Fuente: GelbeListe (VIDAL Group)

Referencias:

1.       Chiesa et al. (2023): Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2300709