SIMBIVA SOLUCIÓN 400 mg

SIMBIVA

Bevacizumab

Solución.
Inyectable.

El frasco ámpula contiene:
Bevacizumab…………………. 100 mg
Excipiente…………………….. cbp

O

El frasco ámpula contiene:
Bevacizumab…………………. 400 mg
Excipiente…………………….. cbp

Anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO).

Cáncer colorrectal metastásico (CCRm).
Bevacizumab en combinación con quimioterapia estándar basada en fluoropirimidinas, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Cáncer de mama localmente recurrente o metastásico (CMm).
Bevacizumab en combinación con quimioterapia citotóxica estándar, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico.

Bevacizumab, en combinación con taxanos, capecitabina y gemcitabina, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico después del fracaso de la quimioterapia citotóxica de primera línea.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado, metastásico o recurrente.
Bevacizumab en adición a quimioterapia basada en platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, no escamoso, avanzado, inoperable, metastásico o recurrente.

Bevacizumab, en combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, no escamoso, avanzado, inoperable, metastásico o recurrente con mutaciones activantes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor, por sus siglas en inglés).

Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico.
Bevacizumab en combinación con interferón alfa-2a, está indicado como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de células renales avanzado y/o metastásico.

Glioma maligno (Grado IV, de acuerdo con la clasificación de la OMS) - Glioblastoma multiforme. Bevacizumab en combinación con radioterapia y temozolomida, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con glioblastoma recién diagnosticado.

Bevacizumab solo o en combinación con irinotecán, está indicado para el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recurrente o con progresión de la enfermedad.

Cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio y peritoneal primario.
Bevacizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio y peritoneal primario en etapa clínica FIGO III y IV.

Bevacizumab en combinación con carboplatino y gemcitabina, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio y peritoneal primario con recurrencia y sensibles a platino.

Bevacizumab en combinación con paclitaxel, topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio o peritoneal primario recurrente y resistente al platino que recibieron no más de dos regímenes quimioterapéuticos previamente.

Cáncer cervicouterino
Bevacizumab en combinación con paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán, está indicado en el tratamiento del carcinoma persistente, recurrente o metastásico del cuello uterino.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos e inmunomoduladores, agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01FG01.

Propiedades Farmacodinámicas

Mecanismo de acción
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une selectivamente y neutraliza la actividad biológica del factor de crecimiento endotelial vascular humano [VEGF, por sus siglas en inglés]. Bevacizumab es producido por tecnología recombinante del ADN en un sistema de expresión de células de mamífero en el ovario de hámster chino.

Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor clave de la vasculogénesis y la angiogénesis, inhibiendo así la unión de éste a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las células endoteliales. La neutralización de la actividad biológica del VEGF produce una regresión de la vascularización de los tumores, normaliza la vasculatura residual del tumor e inhibe la neovascularización tumoral, inhibiendo así el crecimiento del tumor.

Efectos farmacodinámicos

La administración de bevacizumab o del anticuerpo murino relacionado a modelos de xenotransplante de cáncer en ratones no manipulados, produjo una extensa actividad antitumoral en cánceres humanos, que influyeron al del colon, mama, páncreas y próstata. Se inhibió la progresión de la enfermedad metastásica y se redujo la permeabilidad microvascular.

Propiedades Farmacocinéticas

Se determinó el perfil farmacocinético de Bevacizumab al utilizar un ensayo que determina la concentración plasmática total de Bevacizumab (es decir, el ensayo no discriminó entre el Bevacizumab libre y el unido al ligando VEGF). Con base en una población de análisis de farmacocinética de 491 pacientes que recibieron de 1 a 20 mg/kg del Bevacizumab de Biocon Biologics cada 1, 2 o 3 semanas, la farmacocinética de Bevacizumab es lineal y el tiempo previsto para lograr más del 90 % de la concentración del estado estacionario es 84 días. La tasa de acumulación después de una dosis de 10 mg/kg una vez cada 2 semanas es 2.8.

Las simulaciones de la exposición de Bevacizumab en poblaciones indican una mediana de la concentración mínima de 80.3 mcg/mL en el Día 84 (percentiles 10° y 90^avo: 45, 128) después de una dosis de 5 mg/kg una vez cada dos semanas.

Distribución

El volumen de distribución central promedio (% del coeficiente de variación [%CV]) es 2.9 (22 %) L.

Eliminación

El promedio (%CV) de la depuración es 0.23 (33) L/día. La vida media estimada es 20 días (11 a 50 días).

Poblaciones específicas

La depuración de Bevacizumab dependió del peso corporal, el sexo y la carga tumoral. Después de hacer una corrección con respecto al peso corporal, los hombres presentaron una mayor depuración de Bevacizumab (0.26 L/día vs. 0.21 L/día) y un mayor volumen de distribución central (3.2 L vs. 2.7 L) que las mujeres. Los pacientes con una mayor carga tumoral (con el valor de la mediana del área superficial tumoral o mayor) presentó una mayor depuración de Bevacizumab (0.25 L/día vs. 0.20 L/día), en comparación con los pacientes con una carga tumoral menor a la mediana. En el estudio AVF2107g, no se encontró evidencia de una menor eficacia (cociente de riesgos de la supervivencia en general) en hombres o en pacientes con una mayor carga tumoral que fueron tratados con el Bevacizumab de Biocon Biologics, en comparación con las mujeres y los pacientes con menor carga tumoral.

Inmunogenicidad
Tal como con todas las proteínas terapéuticas, existe una inmunogenicidad potencial. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de resultados positivos a anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede ser afectada por diversos factores, incluyendo la metodología del ensayo, el manejo de la muestra, el momento de la recolección de la muestra, los medicamentos simultáneos y la patología causante. Debido a esto, la comparación de la incidencia de los anticuerpos contra Bevacizumab en los estudios que se describen a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o con otros productos con Bevacizumab podría ser confusa.

En los estudios clínicos del tratamiento adyuvante de un tumor sólido, el 0.6 % (14/2233) de los pacientes dieron un resultado positivo para anticuerpos contra Bevacizumab originados por el tratamiento, tal como se detectó mediante un ensayo basado en la electroquimioluminiscencia (ECL). Entre estos 14 pacientes, tres dieron resultado positivo para anticuerpos neutralizantes contra Bevacizumab al utilizar un ensayo de inmunoadsorción ligado a enzima (ELISA). Se desconoce la significancia clínica de estos anticuerpos neutralizantes contra Bevacizumab.

Resultados de inmunogenicidad vs medicamentos de referencia

Como parte de la evaluación de inmunogenicidad, se analizaron las muestras para detectar la presencia de anticuerpos antidrogas (ADA). Se tomaron muestras de ADA al inicio del estudio, el día 15 (336 h), el día 43 (1008 h), el día 71 (1680 h) y el día 99 (2352 h). Los resultados de la ADA se informaron de todos los sujetos en todos los momentos indicados anteriormente.

La Tabla 1 presenta un resumen de la incidencia de ADA por visita y tratamiento. Antes de la dosificación (valor inicial), 1 de los 37 (2.70 %) sujetos dieron positivo para ADA en los grupos MYL-1402O y Bevacizumab Roche y 2 de los 37 (5.41 %) sujetos dieron positivo para ADA en el grupo Bevacizumab Genentech. El título de ADA previo a la dosis más alto obtenido fue de 5,03 en el grupo Bevacizumab Genentech y de 1 en los brazos Bevacizumab Roche y MYL-1402O. Después de la dosificación, ninguno de los sujetos positivos al inicio mostró un aumento significativo en el título con el tiempo y 3 sujetos positivos al inicio se volvieron negativos para ADA el día 71. El porcentaje de sujetos positivos para ADA en los días 15, 43, 71 y 99 fue comparable entre tratamientos.

n´ = número de sujetos con resultados ADA disponibles.
n = número de sujetos con resultados positivos de ADA.
N = el número de sujetos expuestos al tratamiento.

El porcentaje de muestras positivas de ADA se calculó en función del número de sujetos con disponibilidad de resultados para la ADA.

Dado que entre el 3-5 % de los sujetos tenían anticuerpos preexistentes contra los productos de referencia y de prueba antes de la dosificación, se realizó un análisis adicional que excluyó a estos 4 sujetos. Este análisis es fundamental para evaluar la ADA inducida por el tratamiento es el enfoque más sensible para comparar el potencial inmunogénico del producto de prueba con el producto de referencia.

La Tabla 2 presenta un resumen de la incidencia de sujetos positivos para ADA inducidos por el tratamiento por visita y tratamiento.

n´ = número de sujetos negativos para ADA al inicio con resultados de ADA disponibles.
n = número de sujetos negativos para ADA al inicio con resultados positivos para ADA.

El porcentaje de muestras positivas para ADA se calculó en función del número de sujetos negativos para ADA al inicio con resultados de ADA disponibles.

La positividad de ADA inducida por el tratamiento observada el día 15 fue transitoria. En los 3 brazos, el porcentaje de sujetos positivos para ADA inducido por el tratamiento disminuyó con el tiempo y para el día 99, > 85 % de los sujetos se volvieron negativos para ADA.

La Tabla 3 presenta un resumen de la titulación de ADA por visita y tratamiento. En general, los títulos de ADA fueron comparables en los 3 brazos en todos los momentos. El título de ADA posterior a la dosis más alto obtenido fue 20.9, 16.3 y 14.7 respectivamente en los brazos MYL-1402O, Bevacizumab Genentech y Bevacizumab Roche.

Max=Máximo
Min=Mínimo
n = número de sujetos con resultados positivos de ADA
N = el número de sujetos expuestos al tratamiento
NA=No aplica
DE= Desviación Estándar

Relevancia clínica de la influencia de los anticuerpos antidrogas en la farmacocinética
Se realizó una evaluación para comprender el impacto potencial de la exposición a ADA en el AUC0-inf, el AUC0-t y la Cmax de bevacizumab. Los sujetos fueron asignados a 2 grupos según el AUC calculado de los valores de título de ADA para cada sujeto. Los grupos se formaron dividiendo el total de 110 sujetos con resultados de ADA disponibles en un grupo de 'ADA bajo', que incluía a los 55 sujetos con los valores de AUC de ADA más bajos, y un grupo de 'ADA alto', que incluía a los 55 sujetos con los valores de AUC de ADA más altos. Solo se utilizaron 2 grupos para permitir un análisis significativo de los datos debido al bajo número total de sujetos en el estudio. Luego se compararon los parámetros farmacocinéticos de los 2 grupos con el grupo de ADA alto como prueba y el ADA bajo como referencia y se calcularon intervalos de confianza (IC) del 90 % utilizando el modelo lineal general (PROC GLM) en SAS.

Al comparar los 2 grupos, los IC del 90 % para AUC0-inf, AUC0-t y Cmax estuvieron dentro de los límites estándar de bioequivalencia de 80 % -125 %. Por lo tanto, los parámetros farmacocinéticos de bevacizumab fueron equivalentes entre los 2 grupos y cualquier efecto de ADA sobre el AUC0-inf, el AUC0-t o la Cmax. No era probable que fuera clínicamente relevante. El grupo con alto contenido de ADA tuvo una mayor exposición a bevacizumab según la relación AUC0-inf de 1,11 en relación con el grupo con bajo contenido de ADA, por lo que la cantidad de ADA presente no disminuyó la exposición a bevacizumab en este estudio.

Estudios clínicos, eficacia y seguridad comparativa

La seguridad de Bevacizumab de Biocon Biologics se ha evaluado en 2 estudios clínicos comparativos (Estudios MYL-1402O-1002 Y MYL-1402O-3001) contra el producto de referencia. Biocon realizó un estudio clínico de respaldo (BM100-CC-03-I-01) con Bmab-100.

Agrupación de datos de seguridad de estudios clínicos
El estudio MYL-1402O-3001 se realizó en pacientes con CPNM y el estudio BM100-CC-03-I-01 en pacientes con CCRm. Ambos estudios utilizaron Bevacizumab Genentech como producto de referencia. El estudio MYL-1402O1002 fue un estudio de dosis única realizado en sujetos varones sanos tanto con Bevacizumab Genentech y Bevacizumab Roche como producto de referencia. La población de estudio y el grado de exposición en este estudio fueron marcadamente diferentes de los de 2 estudios basados en pacientes, MYL1402O-3001 y BM100-CC-03-I-01 en términos del perfil de EA esperado. Los 2 estudios basados en pacientes se realizaron en pacientes con diferentes tumores y con regímenes quimioterapéuticos diferentes, por lo que no se han agrupado los datos de seguridad de estos estudios. Por lo tanto, no se han agrupado los datos de seguridad de estos estudios, sino que se proporcionan los datos de seguridad de cada estudio por separado.

Alcance general de la exposición

Estudio MYL-1402O-1002
Un total de 37 sujetos sanos recibieron una dosis única de 1 mg/kg de Bevacizumab de Biocon Biologics como infusión iv, 37 sujetos recibieron una infusión iv equivalente de 1 mg/kg de Bevacizumab Roche y 37 sujetos recibieron una infusión iv equivalente de 1 mg/kg de Bevacizumab Genentech. En la Tabla 6 se ofrece un resumen de la exposición total al tratamiento del estudio por sujeto.

Estudio MYL-1402O-3001
En la Tabla 7 se presenta un resumen de la exposición de los IMPs.
En total, se administró el fármaco del estudio a 664 pacientes con CPNMn durante el estudio (335 en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 329 en el brazo de Bevacizumab de referencia), que completaron al menos una dosis o dosis parcial de dosis de Bevacizumab de Biocon Biologics o Avastin.

Bevacizumab (Bevacizumab de Biocon Biologics o Avastin) se administró mediante perfusión i.v. a una dosis de 15 mg/Kg i.v. cada 21 días (± 3 días) durante un máximo de 6 ciclos de tratamiento (1 ciclo de tratamiento = 21 días) en combinación con CP y después solo como mantenimiento.
Durante los análisis de 18 semanas, el grado de exposición para IMP, carboplatino y paclitaxel fue similar entre los 2 brazos de tratamiento en términos de dosis y duración de la exposición. (MYL-1402O-3001 18 Semana CSR).

La dosis acumulada (mg/kg) se define como la suma del nivel de dosis real.
La dosis prevista es de 15 mg/kg/ciclo para los medicamentos en investigación.
Durante 42 semanas de análisis, se administró el fármaco en estudio a 664 pacientes durante el estudio (335 en el grupo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 329 en el grupo de Bevacizumab de referencia), que completaron al menos una dosis o dosis parcial de Bevacizumab de Biocon Biologics o de referencia. El número medio de administraciones de IMP fue de 8,7 dosis en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y Bevacizumab de referencia y la intensidad media real de la dosis fue de 14,5 mg/kg/ciclo en ambos brazos de tratamiento (Tabla 8).

La dosis acumulada (mg/kg) se define como la suma de la dosis real administrada. Intensidad de la dosis real (mg/kg/ciclo) = 3*dosis acumulada (mg/Kg)/duración del tratamiento (semana). Intensidad de dosis relativa (%) = intensidad de dosis real (mg/kg/ciclo)*100/nivel de dosis planificado. El nivel de dosis planificado es de 15 mg/kg/ciclo para los medicamentos en investigación.

El grado de exposición a IMP, carboplatino y paclitaxel fue comparable entre los 2 brazos de tratamiento en términos de dosis y duración de la exposición hasta la semana 18. El número medio de administración de dosis de carboplatino fue de 4.9 en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y de 5.0 en el brazo de Bevacizumab de referencia y la intensidad de dosis media real de carboplatino fue de 623.2 mg/ciclo en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y de 636.6 mg/ciclo en el brazo de Bevacizumab de referencia con un AUC medio de carboplatino de 5.7 por ciclo en ambos brazos.

El número medio de administraciones de dosis de paclitaxel fue de 4.9 en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 5.0 en el brazo de Bevacizumab, y la intensidad media real de la dosis de paclitaxel fue de 317.2 mg/ciclo en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics de 329.1 mg/ciclo en el brazo de Bevacizumab de referencia.

Ninguna de las pacientes, excepto las que sufrieron retrasos de dosis, continuó con la quimioterapia de carboplatino y paclitaxel más allá de la semana 18.

Estudio BM100-CC-03-I-01
Diez pacientes fueron expuestos al fármaco del estudio en la Parte 1.

La dosis media acumulada de Bmab-100 fue de 2.23 ± 0.97 gramos (intervalo: 0.92 – 3.97 gramos).

La dosis de intensidad fue de 2.29 ± 0.22 mg/kg/semana y la dosis media administrada fue de 466.86 ± 83.79 mg/ciclo y 7.5 mg/kg/ciclo. La duración media de la exposición al fármaco del estudio fue de 106.80 ± 35.19 días (rango: 42 días- 143 días), y los pacientes estuvieron expuestos a una media de 4.6 ciclos de Bmab-100.

La exposición al fármaco del estudio en la Parte 1 se resume en la Tabla 9 y 10 de BM100-. CC-03-I-01 CSR.

La Tabla 9 resume el grado de exposición en términos de dosis y duración de la exposición a los fármacos del estudio para la población de seguridad durante la Parte 2.

En total, 68 pacientes con CCRm estuvieron expuestos a Bmab-100 y 67 pacientes fueron expuestos a Bevacizumab de referencia. El grado global de exposición a los fármacos del estudio fue similar en ambos grupos de tratamiento.

La eficacia comparativa de Bevacizumab y Avastin de Biocon Biologics se evaluó en el estudio pivotal confirmatorio de seguridad y eficacia MYL-1402O-3001 (realizado a escala mundial) y en el estudio de apoyo BM100-CC-03-I-01.

Estudio MYL-1402O-3001
Se examinó a un total de 1.016 pacientes; 345 pacientes fracasaron en el cribado. Las razones más frecuentes de los fracasos del cribado fueron: 57 (16.5 %) pacientes cumplían los criterios de exclusión 10b (localización torácica, central, mediastínica del tumor en contacto con vasos principales); 46 (13.3 %) pacientes retiraron su consentimiento durante el periodo de cribado (criterios de inclusión 1); 37 (10.7 %) pacientes no cumplían los criterios de inclusión 10 (metástasis cerebral tratada y estable en el momento de firmar el CIF) y 36 (10.4 %) pacientes no cumplían los criterios de inclusión 5 (al menos una lesión medible según la definición RECIST 1.1).

Se aleatorizó a un total de 671 pacientes, de los cuales 337 se asignaron al grupo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 334 al de Bevacizumab de referencia. Todos los pacientes aleatorizados se incluyeron en la población ITT.

Un total de 447 (67.3 %) pacientes completaron el tratamiento del Período 1 (≥ 6 dosis de IMP) del estudio y fue comparable entre los brazos de tratamiento; 227 (67.8 %) pacientes en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 220 (66.9 %) pacientes en el brazo de Bevacizumab de referencia. El número de pacientes que interrumpieron el tratamiento en el Período 1 (<6 dosis de IMP) fue comparable en los dos brazos [Total - 217 (32.7 %); 108 (32.2 %) en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 109 (33.1%) en el brazo de Bevacizumab de referencia]. Los motivos más frecuentes de interrupción del tratamiento en el periodo 1 fueron la progresión de la enfermedad [47 (14.0 %) pacientes en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 51 (15.5 %) pacientes en el brazo de Bevacizumab de referencia] y acontecimientos adversos [28 (8.4 %) pacientes en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 19 (5.8 %) pacientes en el brazo de Avastin^®] (Tabla 10).

Tras completar el Periodo 1.48 (7.2 %) de los 447 pacientes interrumpieron el tratamiento y no entraron en el Periodo 2 (no recibieron monoterapia con MI); 27 (8.1 %) pacientes en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 21 (6.4 %) pacientes en el brazo de Bevacizumab de referencia (Tabla 10).

Un total de 399 (60.1 %) pacientes entraron en el Periodo 2 (recibieron monoterapia con MI) que incluyó 200 (59.7 %) pacientes en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 199 (60.5 %) pacientes en el brazo de Bevacizumab de referencia. En total, 209 (31.5 %) pacientes completaron el tratamiento del Período 2, incluidos 107 (31.9 %) pacientes en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 102 (31.0 %) pacientes en el brazo de Bevacizumab de referencia (Tabla 10).

En total, 455 (68.5 %) pacientes interrumpieron el tratamiento hasta la semana 42 [228 (68.1 %) en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 227 (69.0 %) en el brazo de Bevacizumab de referencia]. Los motivos más frecuentes por los que los pacientes abandonaron el tratamiento del estudio fueron la enfermedad progresiva y los acontecimientos adversos, con tasas comparables entre los dos brazos de tratamiento [enfermedad progresiva; 139 (41.2 %) en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 148 (44.3 %) en el brazo de Bevacizumab de referencia; acontecimientos adversos; 36.0 (10.7 %) en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 28 [8.4 %] en el brazo de Bevacizumab de referencia] (Tabla 11).

Un total de 199 (59.1 %) pacientes del grupo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 207 (62.0 %) pacientes del grupo de Bevacizumab de referencia completaron las 42 semanas del estudio. Hubo 136 (40.4 %) pacientes en el grupo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 122 (36.5 %) pacientes en el grupo de Bevacizumab de referencia que finalizaron el estudio en la semana 42. La razón principal de la finalización del estudio fue la muerte [99 (29.4 %) pacientes en el brazo de Bevacizumab de Biocon Biologics y 82 (24.6 %) en el grupo de Bevacizumab de referencia]. Estos datos también incluyen a los pacientes que no entraron en el Periodo 2 (no recibieron monoterapia con IMP) pero completaron el seguimiento de supervivencia hasta la Semana 42 (Tabla 11).

La Tabla 10 proporciona un resumen de la discontinuación de pacientes del conjunto de seguridad de IMP.
La disposición de los pacientes por brazo de tratamiento en la población/conjunto ITT se resume en la Tabla 11.

IMP=Investigational medicinal product, TRT=Treatment, EOT=End of Treatment.

TRT = Tratamiento; La categorización del motivo de la interrupción sigue el momento de la primera ocurrencia de los eventos: muertes, -Enfermedad progresiva, o -eventos adversos. EA* – incluyendo EA fatales Enfermedad progresivas
-Incluyendo muertes debido a la progresión de la enfermedad. Número de muerte: incluidas las muertes durante el seguimiento de supervivencia de los pacientes que interrumpieron el tratamiento antes completando la semana 42.1
- incluye al paciente que continuó con el estudio, pero finalizó el tratamiento.

Bevacizumab está contraindicado en pacientes con las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad al Bevacizumab o cualquiera de los excipientes de la fórmula.
• Hipersensibilidad a los productos celulares de ovario de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos humanos o humanizados recombinantes.
• Embarazo o lactancia, ni en menores de 18 años.
• Pacientes con factores de riesgo para sangrado o perforación intestinal.

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado deberá registrarse (o declararse) con claridad en el expediente del paciente.

Perforación gastrointestinal y fístulas: Los pacientes pueden estar en riesgo incrementado de desarrollar perforación gastrointestinal (GI) y de vesícula biliar, cuando son tratados con bevacizumab. Bevacizumab deberá suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal. Las pacientes tratadas para el cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico con bevacizumab podrían tener mayor riesgo de fístula entre la vagina y cualquier parte del tracto GI (fístula GI-vaginal).

Fístula no GI: Los pacientes pueden tener un riesgo incrementado para desarrollar fístulas cuando son tratados con bevacizumab.

Se debe descontinuar permanentemente bevacizumab en los pacientes con fístula traqueoesofágica o cualquier fístula de grado 4. Existe información limitada disponible sobre el uso continuo de bevacizumab en pacientes con otras fístulas. En los casos de fístulas internas que surgen en sitios diferentes al tracto GI, se deberá considerar la descontinuación de bevacizumab.

Hemorragia (ver IX. Reacciones secundarias y adversas): Los pacientes tratados con bevacizumab tienen un mayor riesgo de presentar hemorragias, especialmente las asociadas a tumores. Bevacizumab deberá suspenderse permanentemente en los pacientes que experimenten sangrado de grado 3 o 4, durante la terapia con bevacizumab.

Los pacientes con metástasis al SNC no tratadas fueron excluidos rutinariamente de los estudios clínicos con bevacizumab con base en procedimientos imagenológicos o en los signos y síntomas. Por lo tanto, el riesgo de hemorragia en el SNC en estos pacientes no ha sido evaluado prospectivamente. Se deberá monitorear a los pacientes para detectar posibles signos y síntomas de hemorragia del SNC; el tratamiento con bevacizumab deberá ser descontinuado si se presenta hemorragia intracraneal.

No existe información sobre el perfil de seguridad de bevacizumab en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en los pacientes que están recibiendo dosis completas de anticoagulantes para el tratamiento de tromboembolismo previo al inicio del tratamiento con bevacizumab, dichos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución antes de iniciar la terapia con esos pacientes. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron trombosis venosa mientras estaban recibiendo la terapia con bevacizumab, no parecieron tener un incremento en la tasa de sangrado grado 3 o más cuando fueron tratados concomitantemente con dosis completas de warfarina y bevacizumab.

Infecciones oculares graves después de la preparación para uso no aprobado intravítreo (ver IX. Reacciones secundarias y adversas): Se han reportado casos individuales y en grupo de eventos adversos oculares graves (que incluyen endoftalmitis infecciosa y otras enfermedades inflamatorias oculares) después del uso no autorizado intravítreo de bevacizumab, preparado a partir del frasco ámpula aprobado para administración intravenosa en pacientes con cáncer. Algunos de estos eventos adversos han dado lugar a diversos grados de pérdida visual, incluyendo ceguera permanente.

Hemorragia pulmonar/Hemoptisis: Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con bevacizumab pueden estar bajo riesgo de hemorragia pulmonar/hemoptisis grave y en algunos casos fatal (ver IX. Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes con hemorragia/hemoptisis pulmonar reciente (> ½ cucharadita de sangre rutilante) no deberían tratarse con bevacizumab.

Hipertensión: Se observó un incremento en la incidencia de hipertensión en los pacientes tratados con bevacizumab. Los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hipertensión probablemente sea dependiente de la dosis. La hipertensión preexistente se debe controlar adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab. No existe información sobre el efecto de bevacizumab en los pacientes con hipertensión no controlada al momento de iniciar con la terapia. Se recomienda el monitoreo de la presión arterial durante la terapia con bevacizumab (ver IX. Reacciones secundarias y adversas).

En la mayoría de los casos, la hipertensión fue controlada adecuadamente usando tratamiento antihipertensivo estándar adecuado para la situación individual del paciente afectado.

Bevacizumab se debe suspender de forma permanente si la hipertensión médicamente significativa no se puede controlar adecuadamente con terapia antihipertensiva, o si el paciente desarrolla crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva (ver IX. Reacciones secundarias y adversas).

Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR): Ha habido raros reportes de pacientes tratados con bevacizumab desarrollando signos y síntomas que sean consistentes con el síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), un trastorno neurológico raro, que puede presentarse con los siguientes signos y síntomas entre otros: convulsiones, cefalea, estado mental alterado, alteración visual, o ceguera cortical con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR requiere confirmación mediante imagen cerebral preferentemente de imagen de resonancia magnética (IRM). En los pacientes que desarrollan SEPR se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos, incluyendo el control de la hipertensión, junto con la suspensión de bevacizumab. Se desconoce la seguridad del reinicio de la terapia con bevacizumab en los pacientes que experimentaron previamente SEPR.

Tromboembolismo arterial (ver IX. Reacciones secundarias y adversas): En estudios clínicos, la incidencia de eventos de tromboembolismo arterial, incluyendo los eventos vasculares cerebrales, las crisis isquémicas transitorias (CIT) y los infartos de miocardio (IM), fue más elevada en pacientes que estaban recibiendo bevacizumab en combinación con quimioterapia, en comparación con aquellos quienes recibieron la quimioterapia sola.

Bevacizumab deberá suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen eventos tromboembólicos arteriales.

Pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia con antecedentes de tromboembolismo arterial, diabetes o una edad mayor de 65 años se asociaron con un incremento en el riesgo de eventos tromboembólicos arteriales durante la terapia con bevacizumab. Se debe tener precaución al tratar a estos pacientes con bevacizumab.

Tromboembolismo venoso: Los pacientes pueden estar en riesgo de desarrollar eventos tromboembólicos venosos, incluyendo embolismo pulmonar bajo tratamiento con bevacizumab.

Las pacientes tratadas para el cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico con bevacizumab podrían tener mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos (ver IX. Reacciones secundarias y adversas).

Bevacizumab se debe suspender en los pacientes con eventos tromboembólicos venosas, incluyendo el embolismo pulmonar (grado 4) que ponga en riesgo la vida o pacientes con eventos tromboembólicos, ≤ 3 grado, necesitan ser vigilados de manera estrecha.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC): En los ensayos clínicos se reportaron eventos consistentes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). Los hallazgos variaron desde disminuciones asintomáticas de la fracción de eyección ventricular izquierda hasta la ICC sintomática, que requirieron tratamiento u hospitalización.

Se debe tener precaución al tratar con bevacizumab a pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, tales como enfermedad coronaria preexistente o insuficiencia cardiaca congestiva.

La mayoría de los pacientes que experimentaron ICC tenían cáncer de mama metastásico y habían recibido tratamiento previo con antraciclinas, radioterapia previa en la pared izquierda del tórax u otros factores de riesgo que estaban presentes para ICC.

Neutropenia: Se han observado tasas elevadas de neutropenia severa, neutropenia febril o infección con neutropenia severa (incluyendo algunas víctimas mortales) en los pacientes tratados con algún régimen de quimioterapia mielotóxica más bevacizumab en comparación con la quimioterapia sola.

Cicatrización de heridas: Bevacizumab puede afectar en forma adversa el proceso de cicatrización de las heridas. Se han reportado complicaciones graves en la cicatrización de heridas con desenlace fatal.

La terapia con bevacizumab no deberá iniciarse durante por lo menos 28 días después de una cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente. En los pacientes que experimenten complicaciones en la cicatrización de las heridas durante el tratamiento con bevacizumab, el medicamento deberá suspenderse hasta que la herida haya cicatrizado completamente. La terapia con bevacizumab deberá suspenderse en caso de una cirugía electiva.

Se han reportado casos raros de fascitis necrotizante, incluyendo casos fatales, en pacientes tratados con bevacizumab. Esta condición es usualmente secundaria a complicaciones en la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístulas. La terapia con bevacizumab deberá ser descontinuada en pacientes que desarrollen fascitis necrotizante y se deberá iniciar el tratamiento apropiado de manera oportuna (ver IX. Reacciones secundarias y adversas).

Proteinuria (ver IX. Reacciones secundarias y adversas): En los ensayos clínicos, la incidencia de proteinuria fue más alta en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron quimioterapia sola. Se observó proteinuria grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta el 1.4 % de los pacientes tratados con bevacizumab. En caso de síndrome nefrótico, se debe suspender bevacizumab de forma permanente.

Reacciones de hipersensibilidad, reacciones a la infusión (ver IX. Reacciones secundarias y adversas): Los pacientes pueden estar en riesgo de desarrollar reacciones a la infusión/hipersensibilidad. Se recomienda la observación estrecha de los pacientes durante y después de la administración de bevacizumab, como se espera de cualquier infusión terapéutica de un anticuerpo monoclonal humanizado. Si se presenta alguna reacción, la infusión debe detenerse y administrarse las terapias médicas apropiadas. No se recomienda premedicación sistémica.

Falla ovárica/Fertilidad: Bevacizumab puede afectar la fertilidad en las mujeres. Es por esto que se deben discutir las estrategias para preservar la fertilidad en las mujeres con edad reproductiva antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab.

Efectos sobre la capacidad para conducir u operar maquinaria: No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de maquinaria. Sin embargo, no existe evidencia de que el tratamiento con bevacizumab incremente los eventos adversos que podrían llevar a una alteración en la capacidad para conducir u operar maquinaria o una alteración en la capacidad mental.

Uso pediátrico: Bevacizumab no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de bevacizumab en esta población. La adición de bevacizumab al estándar de cuidado no demostró beneficio clínico en pacientes pediátricos en dos ensayos clínicos de fase II: uno en glioma pediátrico de alto grado y uno en rabdomiosarcoma metastásico pediátrico o sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcoma.

En informes publicados, se han observado casos de osteonecrosis en sitios diferentes al de la mandíbula en pacientes menores de 18 años expuestos a bevacizumab (ver Experiencia post-comercialización en IX. Reacciones secundarias y adversas).

Uso geriátrico: Referirse a la sección tromboembolismo arterial.

Deterioro renal: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de bevacizumab en pacientes con deterioro renal.

Deterioro hepático: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de bevacizumab en pacientes con deterioro hepático.

Embarazo: La angiogénesis ha demostrado ser de importancia crítica para el desarrollo fetal. La inhibición de la angiogénesis tras la administración de bevacizumab podría traducirse en un resultado adverso del embarazo.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas (ver XII. Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se sabe que las lgG pueden cruzar la barrera placentaria y bevacizumab puede inhibir la angiogénesis en el feto.

En el entorno de la post-comercialización, se han observado casos de anormalidades del feto en mujeres tratadas con bevacizumab solo o combinado con quimioterapias embriotóxicas conocidas (ver Experiencia post-comercialización en IX. Reacciones secundarias y adversas).

Por lo tanto, bevacizumab no deberá ser utilizado durante el embarazo. En las mujeres con potencial de concebir, se deben usar medidas anticonceptivas apropiadas durante la terapia con bevacizumab. Con base en consideraciones de farmacocinética, se deben usar medidas anticonceptivas por lo menos durante 6 meses después de la última dosis de bevacizumab.

Fertilidad: Las dosis repetidas en animales han demostrado que bevacizumab podría tener efectos adversos sobre la fertilidad femenina. Un subanálisis con 295 mujeres premenopáusicas demostró una mayor incidencia de casos nuevos de falla ovárica en el grupo de bevacizumab en comparación con el grupo control. Después de la descontinuación del tratamiento con bevacizumab la función ovárica se recuperó en muchos pacientes. Los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad se desconocen.

Lactancia: Se desconoce si bevacizumab es excretado en la leche humana. Debido a que la lgG es excretada en la leche y bevacizumab podría dañar el crecimiento y desarrollo del infante, a las madres se les debe aconsejar que no amamanten a sus bebés durante la terapia con bevacizumab y no reiniciar la alimentación al pecho durante por lo menos 6 meses después de la administración de la última dosis de bevacizumab.

Resumen del perfil de seguridad

Se han conducido estudios clínicos con el medicamento de referencia Avastin^® en pacientes con varios tipos de cáncer, tratados en su mayoría con Bevacizumab en combinación con quimioterapia.

El perfil de seguridad de la población en los estudios clínicos se presente en esta sección. Para la experiencia post-comercialización, consultar la sección correspondiente.

Las reacciones adversas más graves fueron:

• Perforaciones gastrointestinales (ver VII. Precauciones generales).
• Hemorragia incluyendo, hemorragia pulmonar/hemoptisis, más frecuentemente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNCNP) (ver VII. Precauciones generales).
• Tromboembolismo arterial (ver VII. Precauciones generales).

En los estudios clínicos, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en pacientes tratados con bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

El análisis de los resultados de seguridad clínica sugiere que la aparición de hipertensión y proteinuria durante la terapia con Bevacizumab probablemente es dependiente de la dosis.

Tabla de reacciones adversas

Se presenta un resumen tabulado de las reacciones adversas a Bevacizumab a partir de los estudios clínicos realizados con el medicamento de referencia Avastin^®.

Las reacciones adversas referidas en esta sección se clasifican por categoría de frecuencia, basándose en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥ / 100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100); raras (≥1/10,000 a <1/1,000); muy raras (<1/10,000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

La Tabla 12 enlista las reacciones adversas asociadas con el uso de bevacizumab en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones, según la clasificación por órganos y sistemas MedDRA.

La Tabla 12 muestra la frecuencia de reacciones adversas graves. Las reacciones graves se definen como acontecimientos adversos con una diferencia del 2 % en comparación con el brazo control en los estudios clínicos para reacciones NCl-CTCAE Grado 3-5. La Tabla 12 también incluye las reacciones adversas que son consideradas por el TAC como clínicamente significativas o graves. Estas reacciones adversas clínicamente significativas se notificaron en los estudios clínicos, pero las reacciones de grado 3-5 no cumplieron el umbral de al menos un 2 % de diferencia en comparación con el brazo control. La Tabla 12 también incluye las reacciones adversas clínicamente significativas que sólo se observaron posterior a la comercialización, por lo tanto, se desconoce la frecuencia y el grado de NCI-CTCAE. Estas reacciones clínicamente significativas, por tanto, han sido incluidas en la Tabla 12 en la columna titulada “Frecuencia desconocida”.
^a Los términos representan un grupo de acontecimientos adversos que describen un concepto médico en lugar de una sola afección o términos de referencia MedDRA (Diccionario médico para Actividades Regulatorias). Este conjunto de términos médico puede implicar la misma fisiopatología subyacente (ej., las reacciones tromboembólicas arteriales incluyen accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales).
^b Para obtener información adicional, consulte más adelante en la sección “Descripción de reacciones adversas graves seleccionadas”.
^c Para obtener información adicional, consulte la Tabla 14 “Reacciones adversas notificadas durante la experiencia postcomercialización”.
^d Las fístulas recto-vaginales son las fístulas más frecuentes dentro de la categoría de fístula GI-vaginal.

En la Tabla 13 se enlistan las reacciones que ocurrieron con al menos un 2 % de diferencia en comparación con el brazo control (reacciones grado 3-5 [criterio de toxicidad común] de los NCI-CTC) o con al menos un 10 % de diferencia en comparación al brazo control (reacciones grado 1-5 del NCI-CTC), en alguno de los estudios clínicos principales. La reacción medicamentosa se añade a la categoría correspondiente en la Tabla 2, de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los estudios clínicos principales. Dentro de cada frecuencia se presenta la agrupación de las reacciones medicamentosas a fin de disminuir su seriedad. Algunas de las reacciones adversas son reacciones comúnmente observadas con la quimioterapia, sin embargo, Bevacizumab puede empeorar estas reacciones cunado se combina con agentes quimioterapéuticos. Por ejemplo, el síndrome de eritrodistesia palmo-plantar con capecitabina, neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino y trastornos ungueales o alopecia con paclitaxel y paroniquia con erlotinib.

Tabla 13. Reacciones adversas muy frecuentes o frecuentes

Descripción de las reacciones graves seleccionadas

Las siguientes reacciones adversas se han reportado en los pacientes tratados con Bevacizumab, usando los criterios NCI-CTC para la evaluación de la toxicidad.

Perforaciones gastrointestinales (GI) y Fistulas (ver VII. Precauciones generales).

Se ha asociado el uso de bevacizumab con casos graves de perforación gastrointestinal.

En los estudios clínicos se han notificado casos de perforaciones gastrointestinales con una incidencia de menos del 1 % en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamoso, hasta un 1.3 % en pacientes con cáncer de mama metastásico, hasta un 2 % en pacientes con cáncer renal metastásico, glioblastoma recién diagnosticado o en pacientes con cáncer de ovario, y hasta un 2.7 % en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (incluyendo fistula gastrointestinal [GI] y absceso). Casos de perforaciones gastrointestinales se han observado en pacientes con glioblastoma en recaída.

En el estudio clínico (GOG-0240 [realizado con Avastin^®]) en pacientes con cáncer de cérvix persistente, recurrente o metastásico, se notificaron perforaciones GI (todos los grados) en el 3,2% de los pacientes, todas las pacientes tenían antecedentes de radiación pélvica previa. Hubo diferencia en el tipo y gravedad de aparición de estos acontecimientos, comprendiendo desde la presencia de aire libre detectada en radiografía siempre de abdomen, que se resolvió sin necesidad de tratamiento, hasta la perforación intestinal con absceso abdominal y desenlace mortal. Algunos casos ya presentaban inflamación intraabdominal subyacente como consecuencia de úlcera gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o de colitis asociada a la quimioterapia. No se ha establecido una asociación causal del proceso inflamatorio intraabdominal y la perforación gastrointestinal con Bevacizumab.

Se notificó un desenlace mortal en aproximadamente un tercio de los casos graves de perforaciones gastrointestinales, los cuales representan entre el 0.2 % -1 % de todos los pacientes tratados con bevacizumab.

En los estudios clínicos con bevacizumab se han notificado fistulas gastrointestinales (todos los grados) con una incidencia de hasta el 2 % en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de ovario, aunque también se notificaron con menos frecuencia en pacientes de otros tipos de cáncer.

Fistulas GI-vaginales en el estudio GOG-0240

En un estudio clínico realizado en pacientes con cáncer de cervicouterino persistente, recurrente o metastásico, la incidencia de fistulas GI-vaginales fue de 8.3 % en pacientes tratadas con bevacizumab y del 0.9 % en las pacientes del grupo control, todas ellas tenían antecedentes de radiación pélvica previa. La frecuencia de fistulas GI-vaginales en el grupo tratado con bevacizumab + quimioterapia fue mayor en pacientes con recurrencia de la enfermedad dentro del campo previamente radiado (16.7 %) comparado con pacientes sin radiación previa y/o sin recurrencia dentro del campo previamente radiado (3.6 %). Las frecuencias correspondientes en el grupo control que recibió únicamente quimioterapia fueron del 1.1 % frente al 0.8 % respectivamente. Las pacientes que desarrollen fístulas GI-vaginales pueden tener también obstrucciones intestinales y requerir intervención quirúrgica, así como ostomías de derivación.

Fistulas no-GI (ver VII. Precauciones generales)

El uso de bevacizumab se ha asociado con casos graves de fistulas incluyendo reacciones con desenlace mortal.

En un estudio clínico en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-240), 1.8 % de las pacientes tratadas con bevacizumab y 1.4 % de las pacientes del grupo control reportaron haber tenido fistulas no gastrointestinales vaginales, vesicales o del tracto genital femenino.

En varias indicaciones terapéuticas, se observaron casos poco frecuentes (≥ 0,1 % y < 1 %) de fístulas que implican a otras partes del organismo diferentes del tracto gastrointestinal (p. ej., fístulas broncopleurales y biliares). También se han notificado fistulas durante la experiencia post-comercialización.

Las reacciones se notificaron en distintos momentos del tratamiento, desde la primera semana hasta pasado el primer año desde el inicio del tratamiento con bevacizumab, produciéndose la mayoría de las reacciones dentro de los 6 primeros meses de tratamiento.

Hemorragia (ver VII. Precauciones generales)

En los estudios clínicos en todas las indicaciones, la incidencia global de las reacciones hemorrágicas Grado 3-5 según la escala NCI-CTCAE v.3, osciló desde 0.4 % hasta 6.9 % en los pacientes tratados con bevacizumab, comparado con hasta un 4.5 % de los pacientes en el grupo de quimioterapia control.

En el estudio clínico (GOG-0240) en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico, se han notificado reacciones hemorrágicas de Grado 3-5 en hasta el 8.3 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán comparado con hasta el 4.6 % de pacientes tratados con paclitaxel y topotecán.

Las reacciones hemorrágicas observadas en los estudios clínicos fueron en su mayoría hemorragias asociadas al tumor (ver más adelante) y hemorragias mucocutáneas menores (p. ej., epistaxis).

Hemorragias asociadas al tumor (ver VII. Precauciones generales)

La hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o masiva se ha observado principalmente en estudios en pacientes con Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas (CPCNP). Los posibles factores de riesgo incluyeron histología de células escamosas, tratamiento con medicamentos antirreumáticos/antiinflamatorios, tratamiento con anticoagulante, radioterapia previa, tratamiento con bevacizumab, historial médico previo de aterosclerosis, tumores de localización central y tumores cavitados antes de iniciar el tratamiento o durante el tratamiento. Las únicas variables que mostraron una correlación estadísticamente significativa con la hemorragia fueron el tratamiento con bevacizumab y la histología de células escamosas. Los pacientes con CPCNP con histología conocida de células escamosas o con histología de tipo celular mixto con predominio de células escamosas se excluyeron de los ensayos fase III posteriores mientras que los pacientes con histología tumoral desconocida sí se incluyeron.

En pacientes con CPCNP excluyendo los que tenían una histología con predominio de células escamosas, se observaron reacciones de todos los Grados, con una frecuencia de hasta el 9.3 % en los pacientes tratados en bevacizumab más quimioterapia comparado con hasta el 5 % en los pacientes tratados con quimioterapia sola. Las reacciones de Grado 3-5 fueron observados en hasta el 2.3 % de los pacientes tratados con bevacizumab más quimioterapia comparado con < 1 % con quimioterapia sola (NCI-CTCAE v.3). La hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o masiva puede presentarse de forma repentina y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares graves tuvieron un desenlace mortal (ver VII. Precauciones generales).

En pacientes con cáncer colorrectal se han notificado hemorragias gastrointestinales, incluyendo hemorragia rectal y melena, y se evaluaron como hemorragias asociadas al tumor.

También se observaron casos raros de hemorragias asociadas al tumor en otro tipos y localizaciones tumorales, incluyendo casos de hemorragia en el sistema nervioso central (SNC) en pacientes con metástasis en el SNC (ver VII. Precauciones generales).

La incidencia de hemorragia en el SNC en pacientes con metástasis en el SNC no tratadas que han recibido bevacizumab no ha sido evaluada prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados.

En un análisis exploratorio retrospectivo de los datos de 13 estudios aleatorizados finalizado en pacientes con distintos tipos de tumores; 3 de 91 pacientes (3.3 %) con metástasis cerebral experimentaron hemorragia del SNC (todas de Grado 4) cuando fueron tratados con bevacizumab, en comparación con 1 caso (Grado 5) de 96 pacientes (1 %) cuando no fueron tratados con bevacizumab. En dos estudios posteriores en pacientes con metástasis cerebrales tratados (que incluyeron alrededor de 800 pacientes), cuando se realizó el análisis de seguridad provisional se notificó un caso de Grado 2 de hemorragia en el SNC (1.2 %) en los 83 pacientes tratados con bevacizumab (NCI-CTCAE v.3).

Se puede presentar hemorragia intracraneal en los pacientes con recaídas por glioblastoma. En el estudio AVF3708g (estudio realizado con el medicamento de referencia Avastin® se reportó hemorragia del SNC en 2.4 % (2/84) de pacientes en el brazo de bevacizumab solo (Grado 1); y en 3.8 % (2/79) de los pacientes tratados con bevacizumab e irinotecan (Grados 1,2 y 4).

En los estudios clínicos realizados con Avastin®, se observó hemorragia mucocutánea hasta en un 50% de los pacientes tratados con bevacizumab. La más frecuente consistió en epistaxis Grado1, de acuerdo con los Criterios de Toxicidad del NCI-CTCAE v.3, que duró menos de 5 minutos, resolviéndose sin necesidad de tratamiento médico y no requirió ningún cambio en el régimen de tratamiento con bevacizumab. Los datos clínicos de seguridad sugieren que la incidencia de hemorragias mucocutáneas menores (p.ej. epistaxis) puede ser dependiente de la dosis.

Asimismo, con menor frecuencia se produjeron reacciones hemorrágicas mucocutáneas menores en otras localizaciones, tales como hemorragia gingival o hemorragia vaginal.

Hipertensión (ver VII. Precauciones generales)

En los estudios clínicos, a excepción del estudio JO25567 (realizado con el medicamento de referencia Avastin^®), la incidencia general de hipertensión (todos los grados) fue de hasta un 42.1 % en los brazos que incluyeron bevacizumab comparado con hasta el 14 % en los brazos control. La incidencia general de hipertensión Grado 3 y 4 NCI-CTC en pacientes que recibieron bevacizumab varió entre el 0.4 al 17.9 %. La hipertensión Grado 4 (crisis hipertensiva) ocurrió en hasta un 1.0 % de los pacientes tratados con bevacizumab y quimioterapia comparado con hasta el 0.2 % de los pacientes tratados con la misma quimioterapia sola.

En el estudio JO25567, se observaron todos los grados de hipertensión en el 77.3 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con erlotinib como tratamiento de primera línea para el CPNM no escamoso con mutaciones activantes del EGFR, en comparación con el 14.3 % de los pacientes tratados con erlotinib solo. La hipertensión Grado 3 se produjo en el 60.0 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con erlotinib en comparación con el 11.7 % de los pacientes tratados con erlotinib solo. No hubo eventos de hipertensión grado 4 o 5.

En general, la hipertensión se controló adecuadamente con antihipertensivos orales tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y bloqueadores de los canales de calcio. Rara vez fue necesaria la interrupción del tratamiento con bevacizumab o la hospitalización.

Se han notificado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales fueron mortales (ver VII. Precauciones generales).

No existe una correlación entre el riesgo de hipertensión asociada al tratamiento con bevacizumab y las características basales o iniciales de los pacientes, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.

Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SERP) (ver VII. Precauciones generales)

Se han reportado casos raros de pacientes tratados con bevacizumab que desarrollaron signos y síntomas consistentes con el SERP, un caso raro de trastorno neurológico. Su manifestación puede incluir convulsiones, cefalea, estado mental alterado, alteraciones visuales, o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. Las características clínicas del SERP son, a menudo, inespecíficas, y por lo tanto, el diagnóstico de SERP requiere confirmación mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente Resonancia Magnética (RM).

En pacientes que desarrollen SERP, se recomienda la detección temprana de los síntomas y un tratamiento oportuno de los síntomas específicos, incluyendo control de la hipertensión (si está asociado con hipertensión grave no controlada), además de interrumpir el tratamiento con bevacizumab. Los síntomas normalmente se resuelven o mejoran en los días posteriores a la suspensión del tratamiento, aunque algunos pacientes han experimentado algunas secuelas neurológicas. No se conoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con bevacizumab en pacientes que hayan experimentado previamente SERP.

A través de los ensayos clínicos, se han notificado 8 casos de SERP. Dos de los ocho casos no tuvieron confirmación radiológica por RM.

Tromboembolismo (ver VII. Precauciones generales)

Tromboembolismo arterial

En los pacientes tratados con bevacizumab en todas las indicaciones, se observó un aumento en la incidencia de reacciones tromboembólicas arteriales, incluyendo accidentes cerebrovasculares, infartos al miocardio, ataques isquémicos transitorios y otras reacciones tromboembólicas arteriales.

En los estudios clínicos, la incidencia global de a las reacciones tromboembólicas arteriales fue de hasta un 5.9 % en los brazos que incluyeron bevacizumab comparado con hasta el 1.7 % en los brazos de quimioterapia control. Se reportó desenlace mortal en el 0.8 % de los pacientes tratados con bevacizumab combinado con quimioterapia comparado con el 0.5 % de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Se reportaron accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios) hasta en el 2.7 % de los pacientes tratados con bevacizumab comparado con hasta el 0.5 % de los pacientes en el grupo control. Se reportó infarto al miocardio en hasta el 1.4 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia comparado con hasta el 0.7 % de los pacientes tratados con quimioterapia sola.

En el estudio clínico AVF2192g (realizado con el medicamento de referencia Avastin^®) para evaluar bevacizumab en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico, se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no eran candidatos para el tratamiento con irinotecán. En este estudio se observaron reacciones tromboembólicas arteriales en el 11 % (11/100) de los pacientes comparado con el 5.8 % (6/104) en el grupo de quimioterapia control.

En el estudio clínico no controlado, AVF3708g (realizado con el medicamento de referencia Avastin^®), en los pacientes con glioblastoma recurrente se observaron eventos tromboembólicos arteriales en hasta el 6.3 % (5/79) de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con irinotecán en comparación con hasta el 4.8 % (4/84) de los pacientes que recibieron bevacizumab solo.

Tromboembolismo venoso

La incidencia de reacciones tromboembólicas venosas en los estudios clínicos fue similar en los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia comparado con aquellos que recibieron sólo la quimioterapia control.

En los estudios clínicos en todas las indicaciones, la incidencia global de los eventos tromboembólicos venosos osciló desde 2.8 % hasta 17.3 % de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con el 3.2 % y 15.6 % de los brazos control de la quimioterapia. Las reacciones tromboembólicas venosas incluyen trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y tromboflebitis.

Se han notificado eventos tromboembólicos venosos Grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) en hasta un 7.8 % de los pacientes tratados con quimioterapia más bevacizumab en comparación con un 4.9 % en pacientes tratados con quimioterapia sola (en todas las indicaciones, excluyendo cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico).

Del estudio clínico GOG-0240 (realizado con el medicamento de referencia Avastin^®) en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico, se han notificado eventos tromboembólicos venosos Grado 3-5 en hasta el 10.6 % de las pacientes tratadas con bevacizumab en combinación con paclitaxel y cisplatino comparado con hasta el 7.0 % de las pacientes tratadas con paclitaxel y cisplatino.

Los pacientes que han sufrido una reacción tromboembólica venosa pueden tener un riesgo mayor de recurrencia con bevacizumab en combinación con quimioterapia que con quimioterapia sola.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC)

En los estudios clínicos con bevacizumab, se observó insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas hasta la fecha, pero predominantemente en pacientes con cáncer de mama metastásico. En cuanto estudios de fase III en pacientes con cáncer de mama metastásico (AVF2119g, E2100, BO17708 y AVF3694g [realizados con medicamento de referencia Avastin^®]) se reportó hasta en un 3.5 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia ICC Grado 3 o superior (NCI-CTCAE v.3) en comparación con hasta un 0.9 % en los brazos control. En los pacientes del ensayo AVF3694g que recibieron antraciclinas de forma concomitante con bevacizumab, las incidencias de ICC de Grado 3 o superior en los brazos control y con bevacizumab fueron similares a las de otros estudios en cáncer de mama metastásico: 2.9 % en el brazo antraciclina + bevacizumab y 0 % en el brazo de antraciclina + placebo. Además, en el estudio AVF3694g las incidencias de ICC de cualquier Grado fueron similares entre el brazo de antraciclina + bevacizumab (6.2 %) y el de antraciclina + placebo (6.0 %).

La mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC durante los estudios de cáncer de mama metastásico mostraron mejoría de los síntomas y/o función ventricular izquierda posterior a un tratamiento médico apropiado.

En la mayoría de los estudios clínicos con bevacizumab, se excluyeron pacientes con ICC preexistente de grado II-IV de la NYHA (New York Heart Association), por lo tanto, no se dispone de información relacionada con el riesgo de agravamiento de la ICC en esta población.

La exposición previa a antraciclinas y/o la radiación previa a la pared torácica puede ser un posible factor de riesgo para el desarrollo de ICC (ver VII. Precauciones generales).

En un estudio clínico de pacientes con linfoma difuso de células B grandes, se observó un incremento en la incidencia de ICC cuando recibieron bevacizumab con una dosis acumulada de doxorrubicina superior a 300 mg/m². Este estudio fase III comparó rituximab/ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina/prednisona (R-CHOP) más bevacizumab con R-CHOP sin bevacizumab. Mientras que la incidencia de ICC fue, en ambos brazos, superior a la observada previamente para la terapia de doxorrubicina, la tasa fue mayor en el grupo de R-CHOP con bevacizumab. Estos resultados sugieren considerar observar estrechamente al paciente con evaluaciones cardiológicas apropiadas en aquellos expuestos a dosis de doxorrubicina acumuladas mayores de 300 mg/m² cuando se combine con bevacizumab.

Cicatrización de heridas (ver VII. Precauciones generales)

Debido a que bevacizumab puede tener un impacto negativo en la cicatrización de heridas, se excluyeron de los estudios clínicos fase III aquellos pacientes que se habían sometido a cirugía mayor en los últimos 28 días antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab.

En los estudios clínicos de carcinoma metastásico de colon o recto (CCRm), los pacientes que habían sido sometidos a cirugía mayor entre los 28 y los 60 días antes de iniciar la terapia con bevacizumab no presentaron un aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria, ni se observaron complicaciones en la cicatrización de heridas. Se observó que si los pacientes estaban siendo tratados con bevacizumab en el momento de la cirugía, presentaban un aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria o complicaciones en la cicatrización de heridas en los 60 días siguientes a la cirugía mayor. La incidencia osciló entre el 10 % (4/40) y el 20 % (3/15).

Se han reportado casos de complicaciones graves en la cicatrización de heridas durante el uso con bevacizumab, incluyendo complicación de una anastomosis, algunas de las cuales con resultado de muerte (ver VII. Precauciones generales).

En los estudios clínicos de cáncer de mama localmente recurrente y metastásico se observaron complicaciones en la cicatrización de heridas Grado 3-5 hasta en hasta 1.1 % de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación 0.9 % de los pacientes en los brazos control (NCI-CCTCAE v.3).

En estudios clínicos con cáncer de ovario, se observaron complicaciones en la cicatrización de heridas Grado 3-5 hasta en un 1.8 % de los pacientes del brazo de bevacizumab frente al 0.1 % del brazo control (NCI-CTCAE v-3).

Proteinuria (ver VII. Precauciones generales)

En los estudios clínicos, se han reportado casos de proteinuria en un intervalo desde el 0.7 % hasta el 54.7 % de los pacientes tratados con bevacizumab.

La gravedad de la proteinuria varió en severidad, desde clínicamente asintomática, transitoria, trazas de proteinuria hasta síndrome nefrótico, siendo la gran mayoría del caso de proteinuria Grado 1 (NCICTCAE v.3). Se registró proteinuria Grado 3 en hasta 8.1 % de los pacientes tratados. Sin embargo, en pacientes tratados para cáncer metastásico/avanzado de células renales se reportó en hasta 7 %. La proteinuria grado 4 (síndrome nefrótico) se observó en hasta el 1.4 % de los pacientes tratados. Se recomienda hacer pruebas de proteinuria antes de comenzar el tratamiento con bevacizumab. En la mayoría de los estudios clínicos donde los niveles de proteínas en la orina fueron ≥ 2g/24h, el tratamiento con bevacizumab fue suspendido hasta la recuperación de niveles < 2g/24 h.

Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo shock anafiláctico), reacciones a la infusión (ver VII. Precauciones generales y Experiencia post-comercialización en IX. Reacciones secundarias y adversas).

En algunos estudios clínicos se reportaron reacciones anafilactoides y anafilácticas más frecuentemente en pacientes que recibían bevacizumab en combinación con quimioterapia que con quimioterapia sola. La incidencia de estas reacciones en algunos estudios clínicos de bevacizumab es común (hasta en un 5 % de los pacientes tratados con bevacizumab).

Falla ovárica/fertilidad (ver VII. Precauciones generales, VIII. Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia-fertilidad y IX. Reacciones secundarias y adversas).

En el estudio NSABP C-08 fase III de bevacizumab en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon, se evaluó en 295 mujeres pre-menopáusica, la incidencia de nuevos casos de falla ovárica, definida como amenorrea de 3 o más meses, nivel de FSH ≥ 30mUI/mL Y un valor negativo de b-HCG para la prueba de embarazo. Se reportaron casos nuevos de falla ovárica en un 2.6 % de las pacientes del grupo mFOLFOX-6 en comparación con un 39 % del grupo mFOLFOX-6 + bevacizumab. En un 86.2 % de estas mujeres evaluadas se recuperó la función ovárica tras la interrupción del tratamiento con bevacizumab.

Se desconoce el efecto a largo plazo del tratamiento con bevacizumab en la fertilidad (ver XII. Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Infecciones

En el estudio clínico BO21990 (realizado con medicamento de referencia Avastin^®) fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, en el que se administró bevacizumab en combinación con quimioterapia más radioterapia para el tratamiento de pacientes con glioblastoma recién diagnosticado, la incidencia de infecciones de todos los Grados y de Grado 3-5 fue de 54.4 % y 12.8 % en el grupo de bevacizumab más quimioterapia y radioterapia, frente al 39.1 % y 7.8 % en el grupo de radioterapia más quimioterapia solas, respectivamente.

Del estudio clínico (GOG-0240 [(realizado con el medicamento de referencia Avastin^®)]) en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico, se han notificado infecciones grado 3-5 en hasta el 24 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán comparados con hasta el 13 % de los pacientes tratados con paclitaxel y topotecán.

Otras poblaciones especiales

Edad avanzada

En los estudios clínicos aleatorizados, la edad > 65 años estuvo asociada con un aumento en el riesgo de desarrollar eventos tromboembólicos arteriales, incluyendo accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios de infartos de miocardio. Otras reacciones durante el tratamiento con bevacizumab que se observaron con una mayor frecuencia en pacientes mayores de 65 años fueron leucopenia y trombocitopenia de grado 3-4 (NCI-CTCAE v.3); y neutropenia, diarrea, náuseas, cefalea y fatiga de todos los grados en comparación con los de edad ≤ 65 años (ver Tromboembolismo en VII. Precauciones generales y IX. Reacciones secundarias y adversas). En un estudio clínico, la incidencia de hipertensión de grado ≥ 3 fue dos veces más alta en pacientes > 65 años que en el grupo más joven (< 65 años). En un estudio de pacientes con cáncer de ovario recurrente resistente a platino, fueron también notificadas alopecia, inflamación de las mucosas, neuropatía sensorial periférica, proteinuria e hipertensión y aparecieron con una tasa de al menos un 5 % superior en el brazo QT+BV para pacientes tratados con bevacizumab ≥ 65 años en comparación con pacientes tratados con bevacizumab < 65 años.

No se observó un aumento en la incidencia de otras reacciones, incluyendo perforación gastrointestinal, complicaciones en la cicatrización, insuficiencia cardíaca congestiva y hemorragia, en los pacientes de edad avanzada (> 65 años) tratados con bevacizumab en comparación con los pacientes ≤ 65 años tratados con bevacizumab.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños y adolescentes menores a 18 años.

Bevacizumab no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años. Existen publicaciones, en las que han observado casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes menores de 18 años tratados con bevacizumab.

Experiencia post-comercialización

Las siguientes reacciones adversas al medicamento se han notificado a partir de la experiencia posterior a la comercialización con bevacizumab (Tabla 14) según los informes de casos espontáneos y los casos publicados. Las reacciones adversas al medicamento se enlistan según la Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y la estimación de la categoría de frecuencia correspondiente a cada reacción adversa se basa en la siguiente convención: muy frecuente (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100); raras (≥1/10,000 a >1/1,000); muy raras (<1/10,000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 14. Reacciones adversas notificados durante la experiencia post-comercialización

¹Generalmente es secundario a complicaciones de cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fistulas
²Ver la sección de VII. Precauciones generales.
³Las siguientes son posibles co-manifestaciones: disnea / dificultad para respirar, rubor / enrojecimiento / erupción cutánea, hipotensión o hipertensión, desaturación de oxígeno, dolor en el pecho, escalofríos y náuseas/vómitos.
⁴Ver sección de IX. Reacciones secundarias y adversas de los estudios clínicos.
⁵Casos de ONM observados en pacientes tratados con bevacizumab, principalmente en asociación con el uso previo o concomitante de bifosfonatos.
⁶Casos observados en pacientes pediátricos tratados con bevacizumab (ver Otras poblaciones especiales / Población pediátrica que se encuentra en esta sección).
⁷La osteonecrosis observada en la población pediátrica en los estudios clínicos no realizados por Roche, se identificó mediante la vigilancia posterior a la comercialización.
⁸Se han observado casos de mujeres tratadas con bevacizumab solo o en combinación con quimioterapéuticos embriotóxicos conocidos (ver sección de VIII. Restricciones de uso durante el embrazo y la lactancia).

Tabla 15. Reacciones adversas notificadas y asociadas con el uso intravítreo de bevacizumab no aprobado durante la experiencia post-comercialización

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar a las sospechas de reacciones adversas al correo: [email protected].

Efecto de los agentes antineoplásicos sobre la farmacocinética de Bevacizumab

No se observó una interacción clínicamente relevante de la quimioterapia administrada conjuntamente en la farmacocinética de Bevacizumab con base en los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales. En lo que respecta a la depuración de bevacizumab, no hubo una diferencia estadísticamente significativa ni clínicamente relevante entre los pacientes que recibieron monoterapia con bevacizumab y en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con interferón alfa-2a, erlotinib u otras quimioterapias (IFL, 5-FU/LV,) carboplatino-paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina o cisplatino/gemcitabina).

Efecto de Bevacizumab en la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos

No se observó interacción clínicamente relevante de Bevacizumab en la farmacocinética de coadministración con interferón alfa 2a, erlotinib (y su metabolito activo OSI-420) o las quimioterapias irinotecan (y su metabolito activo SN38), capecitabina, oxaliplatino (según lo determinado por la medición de platino libre y total) y cisplatino. No se pueden extraer conclusiones sobre el impacto de Bevacizumab en la farmacocinética de gemcitabina.

Combinación de Bevacizumab y malato de sunitinib

En estudios clínicos de carcinoma renal metastásico, se reportó anemia hemolítica microangiopática (AHMA) en pacientes tratados con Bevacizumab y combinación de malato de sunitinib.

Combinación con terapias basadas en platino o taxano

Se han observado mayores tasas de neutropenia grave, neutropenia febril o infección con o sin neutropenia grave (incluidas algunas muertes) principalmente en pacientes tratados con terapias basadas en platino o taxano en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de mama metastásico.

Radioterapia

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración concomitante de radioterapia y Bevacizumab.

Anticuerpos monoclonales EGFR en combinación con regímenes de quimioterapia con Bevacizumab

No se han realizado estudios de interacción. Los anticuerpos monoclonales EGFR no deben administrarse para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en combinación con quimioterapia que contenga Bevacizumab.

La disminución del recuento de neutrófilos, la disminución del recuento de glóbulos blancos y la presencia de proteínas en la orina pueden estar asociadas con el tratamiento con bevacizumab.

A través de los estudios clínicos, se observaron las siguientes alteraciones de laboratorio, grado 3 y 4, con un aumento (≥ 2 %) en la incidencia en los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con aquéllos en los grupos control: hiperglucemia, disminución de hemoglobina, hipercalcemia, hiponatremia, disminución en el conteo leucocitario, aumento en el índice normalizado de tiempo de protrombina (TP).

Los ensayos clínicos han demostrado que los aumentos transitorios de la creatinina sérica (que oscila entre 1.5 a 1.9 veces el nivel basal), con y sin proteinuria, están asociados con el uso de bevacizumab. El aumento observado en la creatinina sérica no se asoció con una mayor incidencia de manifestaciones clínicas de insuficiencia renal en los pacientes tratados con bevacizumab.

Carcinogénesis

No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de Bevacizumab.

Mutagénesis

No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico de Bevacizumab.

Efecto sobre la fertilidad
No se observaron efectos adversos sobre el órgano reproductor masculino en los estudios de toxicidad con dosis repetidas, en monos cynomolgus.

Bevacizumab puede afectar la fertilidad. Los estudios de toxicidad realizados en monos cynomolgus hembras tratadas con una dosis de Bevacizumab 0.4 a 20 veces la recomendada para humanos, mostraron una detención del desarrollo folicular o una ausencia de los cuerpos lúteos, así como disminuciones del peso ovárico y uterino, de la proliferación endometrial y de la cantidad de ciclos menstruales relacionados con la dosis. Después de un periodo de recuperación de 4 o 12 semanas, existe una tendencia que sugiere una reversibilidad. Después de un periodo de recuperación de 12 semanas ya no se observó la detención de la maduración folicular, aunque el peso de los ovarios fue moderadamente menor. Ya no se observó la menor proliferación endometrial a las 12 semanas de recuperación, sin embargo, la disminución del peso uterino, la falta de cuerpos lúteos y la menor cantidad de ciclos menstruales aún fueron evidentes.

Bevacizumab incrementa el riesgo de insuficiencia ovárica y podría afectar la fertilidad. Se debe de informar a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo de insuficiencia ovárica antes de la primera dosis bevacizumab. Se desconocen los efectos a largo plazo sobre la fertilidad de bevacizumab.

En un estudio clínico con 179 mujeres premenopáusicas, estas fueron aleatorizadas para recibir la quimioterapia con o sin bevacizumab. La incidencia de insuficiencia ovárica fue más elevada en las pacientes que recibieron bevacizumab con quimioterapia (34 %), en comparación con aquellas que sólo recibieron la quimioterapia (2 %).

Después de interrumpir bevacizumab con la quimioterapia se observó la recuperación de la función ovárica en el 22 % de estas pacientes (ver VII. Precauciones Generales y IX. Reacciones secundarias y adversas).

Teratogénesis
Bevacizumab ha demostrado que es embriotóxico y teratogénico, cuando se administra a conejos. Los efectos observados incluyeron disminuciones en el peso materno y fetal, un incremento en el número de resorciones y un incremento en la incidencia de alteraciones microscópicas en el esqueleto de los fetos. Se observó una evolución fetal adversa en todas las dosis evaluadas con Bevacizumab.

Vía de Administración: Intravenosa (por infusión).

Consideraciones generales: La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico que prescribe.

Bevacizumab debe ser preparado por un profesional en los cuidados de la salud utilizando una técnica aséptica (ver en esta misma sección Instrucciones para su uso, manejo y desecho).

Se debe considerar cuidadosamente el beneficio-riesgo de alternar o cambiar Bevacizumab entre productos que son biosimilares, pero que no se consideran intercambiables.

La dosis inicial de bevacizumab debe ser administrada durante 90 minutos en una infusión intravenosa. Si la primera infusión es bien tolerada, la segunda puede ser administrada durante 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos es bien tolerada, todas las infusiones siguientes pueden ser administradas durante 30 minutos.

No se recomienda la reducción de dosis de Bevacizumab por eventos adversos. Si se indica, la terapia debe ser permanentemente descontinuada o suspendida temporalmente como se describe en la sección de Precauciones generales.

Bevacizumab no está formulado para uso intravítreo (ver VII. Precauciones generales).

Cáncer colorrectal metastásico (CCRm):
La dosis recomendada de bevacizumab administrada como infusión intravenosa es como sigue:

Se recomienda continuar el tratamiento con bevacizumab hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes tratados previamente con bevacizumab pueden seguir recibiendo tratamiento con bevacizumab después de la primera progresión conservando la misma dosis del tratamiento de primera línea.

Cáncer de Mama localmente recurrente o metastásico (CMm):
La dosis recomendada de bevacizumab es 10 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 2 semanas o 15 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas en infusión intravenosa.

Se recomienda continuar el tratamiento con bevacizumab hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado, metastásico o recurrente:
Bevacizumab se administra en adición a la quimioterapia basada en platino hasta por 6 ciclos de tratamiento seguido por bevacizumab como agente único hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de bevacizumab cuando se usa en adición a la quimioterapia basada en cisplatino es de 7.5 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa.

La dosis recomendada de bevacizumab cuando se usa en adición a la quimioterapia basada en cisplatino es de 15 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa.

Primera línea de tratamiento de CPCNP con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en combinación con erlotinib:
La dosis recomendada de bevacizumab cuando se utiliza, además de erlotinib es de 15 mg/kg de peso corporal, una vez cada 3 semanas, como una infusión intravenosa.

Se recomienda que el tratamiento con bevacizumab además de erlotinib se continúe hasta progresión de la enfermedad.

Por favor, consulte la información de prescripción completa de erlotinib para la selección del paciente y la posología.

Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico:
La dosis recomendada de bevacizumab es de 10 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 2 semanas como infusión intravenosa.

Se recomienda continuar con el tratamiento con bevacizumab hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Glioma maligno (Grado IV, de acuerdo a la clasificación de la OMS) – Glioblastoma multiforme:
La dosis recomendada de bevacizumab es administrada como infusión intravenosa, como se indica:

Cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio y peritoneal primario:
La dosis recomendada de bevacizumab administrada como infusión intravenosa es la siguiente:

Cáncer cervicouterino:
Bevacizumab se administra en combinación con uno de los siguientes regímenes de quimioterapia: paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán.

La dosis recomendada de bevacizumab es 15 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa.

Se recomienda que el tratamiento con bevacizumab se continúe hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Instrucciones para dosis especiales:

Dosis en poblaciones especiales:

Uso pediátrico: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños y adolescentes (< 18 años).

Uso geriátrico: No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes ≥ de 65 años.

Insuficiencia renal: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de bevacizumab en los pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de bevacizumab en los pacientes con insuficiencia hepática.

Instrucciones para su uso, manejo y desecho:

Bevacizumab no ha sido formulado para uso intravítreo.

Las infusiones de Bevacizumab no deberán administrarse o mezclarse con soluciones de dextrosa o de glucosa.

No deberá administrarse en pulso o bolo intravenoso.

Bevacizumab debe ser preparado por un profesional en los cuidados de la salud utilizando técnicas asépticas. Utilizar aguja y jeringa para preparar Bevacizumab. No se recomienda el uso de dispositivos de transferencia con sistema cerrado (CSTD: Closed-System Transfer Device, por sus siglas en inglés) para la preparación de Bevacizumab en la práctica clínica, ya que no hay evidencia suficiente para demostrar que estos dispositivos sean compatibles con el producto.

Retirar la cantidad necesaria de bevacizumab y diluir para un volumen de administración requerido con solución de cloruro de sodio al 0.9 %. El rango de concentración de la solución final de bevacizumab se debe mantener dentro de los límites 1.4-16.5 mg/mL.

Desechar cualquier porción no utilizada que quede en el frasco ámpula, debido a que el producto no contiene conservadores. Los productos medicamentosos de administración parenteral deberán ser inspeccionados visualmente, antes de la administración, en busca de partículas extrañas y decoloración.

Bevacizumab no está formulado para uso intravítreo. Incompatibilidades

No se han observado incompatibilidades entre Bevacizumab y las bolsas de cloruro de polivinilo o poliolefina. Se observó un perfil de degradación dependiente de la concentración de bevacizumab al diluirse con soluciones de dextrosa (5 %)

Empaques:

Desecharse conforme a los requisitos locales.

Eliminación de las medicinas locales:

Debe minimizarse el desecho de productos farmacéuticos en el ambiente. Los medicamentos no deben desecharse por medio de aguas residuales y debe evitar su eliminación a través de los desechos domésticos. Utilice los “sistemas de recolección” establecidos, en caso de estar disponibles en su localidad.

La dosis más alta de Bevacizumab probada en humanos (20 mg/kg de peso corporal, vía de administración: intravenosa cada 2 semanas) se asoció con migraña grave en varios pacientes.

Caja con un frasco ámpula con 100 mg/4 mL e instructivo anexo.
Caja con un frasco ámpula con 400 mg/16 mL e instructivo anexo.

Almacenar en refrigeración a 2 °C a 8 °C en su caja original hasta el momento de su uso. Protéjase de la luz. No congelar, No agitar.
Vida útil: 24 meses.

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se administre si el cierre ha sido violado.
Léase instructivo anexo.
Este medicamento deberá ser prescrito por médicos especialistas.
El médico especialista será quien decida si bevacizumab se administrará en aquellos pacientes que no hayan sido tratados con bevacizumab previamente.
No se deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo y lactancia, ni en menores de 18 años.
Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected] y [email protected]

Titular del registro sanitario:
Biocon Biologics Limited,
Block No. B1, B2, B3, Q13 of Q1 and W20 & Unit S18, 1^st Floor, Block B4,
Special Economic Zone, Plot No. 2, 3, 4, & 5, Phase IV, Bommasandra-Jigani Link Road,
Bommasandra Post, Bengaluru - 560 099, India.

Representante Legal:
Inteligencia en Soluciones Regulatorias S.A. de C.V. Aniceto
Ortega, 1130, Col. Del Valle Centro, C.P. 03100, Benito
Juárez, Ciudad de México, México.

228M2021 SSA IV