SKYRIZI SOLUCIÓN INYECTABLE EN PLUMA PRELLENADA 150 mg/mL

Skyrizi^®

Risankizumab

Solución

Anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hamster chino (CHO).

Psoriasis en placa
Skyrizi^® está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a severa en adultos que sean candidatos a tratamiento sistémico.

Artritis psoriásica
Skyrizi^® está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en adultos.

Enfermedad de Crohn
Skyrizi^® está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en adultos.

Propiedades farmacológicas.

Grupo terapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de interleucina, código ATC: L04AC18.

Mecanismo de acción

Risankizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) que se une selectivamente y con alta afinidad a la subunidad p19 de la citocina interleucina 23 (IL-23), e inhibe su interacción con el complejo receptor IL-23. La IL-23 es una citocina de síntesis natural que participa en las respuestas inflamatorias e inmunitarias. La IL-23 apoya el desarrollo, mantenimiento y activación de las células Th17, lo que produce IL-17A, IL-17F e IL-22, así como otras citocinas proinflamatorias, y desempeña un papel clave en la aparición de enfermedades inflamatorias autoinmunes, como la psoriasis y la enfermedad de Crohn. La IL-23 aumenta en las lesiones cutáneas, en comparación con la piel sin lesiones de los pacientes con psoriasis en placa. La IL-23 aumenta en la mucosa colónica inflamada de los pacientes con enfermedad de Crohn en comparación con la mucosa colónica de individuos sanos. Al bloquear la unión de la IL-23 a su receptor, risankizumab inhibe la señalización celular dependiente de IL-23 y la liberación de citocinas proinflamatorias.

Risankizumab no se une a la IL-12 humana, la cual comparte la subunidad p40 con la IL-23.

Farmacodinamia

En un estudio realizado en pacientes con psoriasis, la expresión de genes asociados al eje IL-23/IL-17 disminuyó en la piel después de dosis únicas de risankizumab. Asimismo, en las lesiones psoriásicas se observaron reducciones del grosor epidérmico, de la infiltración de células inflamatorias y de la expresión de marcadores de enfermedad psoriásica.

En un estudio de sujetos con artritis psoriásica, se observó una reducción estadísticamente significativa y clínicamente importante con respecto al valor basal en la semana 24 en los biomarcadores asociados con IL-23 y IL-17, incluidas la IL-17A, IL-17F e IL-22 en suero, luego del tratamiento con risankizumab a 150 mg administrados por vía subcutánea en las semanas 0 y 4, y cada 12 semanas de ahí en adelante.

En un estudio de fase 2 en sujetos con enfermedad de Crohn, la expresión de genes asociados al eje IL-23/Th17 disminuyó en el tejido intestinal después de varias dosis de risankizumab. También se observaron reducciones en la calprotectina fecal (FCP), la proteína C reactiva (CRP) sérica y la IL-22 después de varias dosis en los estudios de inducción de fase 3 en pacientes con enfermedad de Crohn. Las disminuciones de FCP, CRP e IL-22 en suero se mantuvieron hasta la semana 52 del estudio de mantenimiento.

Eficacia clínica y seguridad

Psoriasis en placa

Se ha evaluado la eficacia y seguridad de risankizumab en 2,109 pacientes con psoriasis en placas de moderada a severa, en cuatro estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE e IMMVENT). Los pacientes incluidos tenían 18 años de edad o más, con psoriasis en placas con una superficie corporal afectada (Body Surface Area, BSA) de ≥10 %, una valoración global del médico (static Physician’s Global Assessment, sPGA) ≥3 en la evaluación general de la psoriasis (espesor/induración de las placas, eritema y descamación) en una escala de gravedad de 0 a 4, y una puntuación ≥12 en el índice de la severidad y del área de psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index, PASI),

En el total de los pacientes, la mediana del PASI al inicio fue de 17.8, la mediana del BSA fue del 20.0 %. La puntuación sPGA al inicio era severa en el 19.3 % de los pacientes. El 9.8 % de los pacientes en el estudio presentaban antecedentes de artritis psoriásica diagnosticada.

Considerando todos los estudios, el 30.9 % de los pacientes no habían recibido previamente ningún tratamiento sistémico (incluyendo tratamiento no biológico y biológico), el 38.1 % había recibido previamente fototerapia, el 48.3 % un tratamiento sistémico no biológico, el 42.1 %, un tratamiento biológico previo y el 23.7 % al menos un fármaco anti-TNFα para el tratamiento de la psoriasis.

ULTIMMA-1 y ULTIMMA-2

En los estudios ULTIMMA-1 y ULTIMMA-2 se incluyeron 997 pacientes (598 aleatorizados a risankizumab 150 mg, 199 a ustekinumab 45 mg o 90 mg, y 200 a placebo). Los pacientes recibieron tratamiento en las semanas 0, semana 4 y a partir de entonces, cada 12 semanas. Los resultados se presentan en la Tabla 1 y la Figura 1.

Tabla 1. Resultados de eficacia en adultos con psoriasis en placas de los estudios ULTIMMA-1 y ULTIMMA-2

Figura 1. Evolución en el tiempo del cambio porcentual medio de PASI con respecto al inicio en ULTIMMA-1 y ULTIMMA-2

RZB = risankizumab
UST = ustekinumab
P<0.001 en cada punto

El análisis de la edad, el sexo, la raza, el peso corporal, la puntuación PASI basal, la artritis psoriásica simultánea, el tratamiento sistémico no biológico previo, el tratamiento biológico previo y la falla previa de un medicamento biológico no identificó diferencias en la respuesta a Skyrizi^® entre estos subgrupos.

En los pacientes tratados con Skyrizi^®, se observó mejoría en la psoriasis con afectación del cuero cabelludo, uñas, palmas de las manos y plantas de los pies, en las semanas 16 y 52.

IMMHANCE

En el estudio IMMHANCE se incluyeron 507 pacientes (407 aleatorizados al grupo de risankizumab 150 mg y 100 al grupo de placebo). Los pacientes recibieron tratamiento en la semana 0, semana 4 y a partir de entonces, cada 12 semanas.

En la semana 16, Skyrizi^® fue superior a placebo en las variables principales de sPGA de “ausencia de lesiones” o “lesiones mínimas” (0 o 1) (83.5 % con Skyrizi^® frente a 7.0 % con placebo) y PASI 90 (73.2 % con Skyrizi^® frente a 2.0 % con placebo). Más sujetos en el grupo de Skyrizi^® lograron piel libre de lesiones [sPGA 0 (46.4 % risankizumab vs. 1.0 % placebo) o una PASI 100 (47.2 % Skyrizi^® vs. 1.0 % placebo)] en la semana 16. También era más probable que los sujetos que recibieron Skyrizi^® tuvieran una respuesta PASI 75 en comparación con placebo (88.7 % Skyrizi^® vs. 8.0 % placebo).

De los 31 pacientes del estudio IMMHANCE con tuberculosis (TB) latente que no recibieron profilaxis durante el estudio, ninguno desarrolló TB activa durante el seguimiento medio de 55 semanas de tratamiento con risankizumab.

IMMVENT

En el estudio IMMVENT se incluyeron 605 pacientes (301 aleatorizados a risankizumab y 304 a adalimumab). Los pacientes aleatorizados a risankizumab recibieron 150 mg en la semana 0, semana 4 y, a partir de entonces, cada 12 semanas. Los pacientes aleatorizados a adalimumab recibieron 80 mg en la semana 0, 40 mg en la semana 1 y 40 mg en semanas alternas hasta la semana 15. A partir de la semana 16, los pacientes del grupo con adalimumab continuaron o cambiaron de tratamiento según la respuesta:

• <PASI 50 cambiaron a Skyrizi^®
• PASI 50 a <PASI 90 fueron realeatorizados para continuar con adalimumab o cambiar a Skyrizi^®
• PASI 90 continuaron recibiendo adalimumab

Al igual que en otros estudios clínicos, en el IMMVENT se observaron resultados similares para risankizumab en la semana 16 (Tabla 2 y Figura 2).

Tabla 2: Resultados de eficacia en la semana 16 en adultos con psoriasis en placas en el estudio IMMVENT

En los pacientes que alcanzaron una respuesta PASI 50 a <PASI 90 con adalimumab en la semana 16 y fueron realeatorizados se observaron diferencias en las tasas de respuesta PASI 90 entre el cambio a Skyrizi^® y la continuación con adalimumab a las 4 semanas después de la realeatorización (49.1 % frente a 26.8 %, respectivamente). El 66.0 % (35/53) de los sujetos logró una PASI 90 luego de 28 semanas de tratamiento con Skyrizi^®, en comparación con el 21.4 % (12/56) que continuó recibiendo adalimumab. Otros niveles de respuesta también fueron más altos luego del tratamiento con Skyrizi^® : el 39.6 % de PASI 100, el 39.6 % de la sPGA de “ausencia de lesiones” y el 73.6 % de la sPGA de “ausencia de lesiones” o “lesiones mínimas” tuvieron respuesta después de cambiar a Skyrizi^®, en comparación con el 7.1 % de PASI 100, el 7.1 % de la sPGA de “ausencia de lesiones” y el 33.9 % de la sPGA de “ausencia de lesiones” o “lesiones mínimas” que continuaron recibiendo adalimumab.

Figura 2: Evolución en el tiempo de PASI 90 tras la realeatorización en el estudio IMMVENT

ADA/ADA: pacientes aleatorizados a adalimumab que continuaron con adalimumab
ADA/RZB: pacientes aleatorizados a adalimumab que cambiaron a risankizumab
p<0.05 en la semana 4 y p<0.001 en cada punto temporal a partir de la semana 8

En los 270 pacientes que cambiaron de adalimumab a Skyrizi^® sin un período de lavado, el perfil de seguridad fue similar al de los pacientes que iniciaron el tratamiento con Skyrizi^® después de un periodo de lavado del tratamiento sistémico previo.

Mantenimiento y durabilidad de la respuesta

En un análisis integrado de los pacientes que recibieron Skyrizi^® en los estudios ULTIMMA-1 y ULTIMMA-2 y que alcanzaron PASI 100 en la semana 16, el 79.8 % (206/258) de los que continuaron con risankizumab mantuvieron la respuesta en la semana 52. De los pacientes con PASI 90 en semana 16, el 88.4 % (398/450) mantuvo la respuesta en la semana 52.

Los sujetos en el IMMHANCE que inicialmente recibían Skyrizi^® y lograron la sPGA de “ausencia de lesiones” o “lesiones mínimas” en la semana 28 fueron aleatorizados de nuevo para continuar con Skyrizi^® cada 12 semanas hasta la semana 88 (n=111) o fueron retirados de la terapia (n=225). En las semanas 52 y 104 (16 semanas después de la última dosis de Skyrizi^® ), el 87.4 % y el 81.1 % de los sujetos que continuaron con Skyrizi^® lograron la sPGA de “ausencia de lesiones” o “lesiones mínimas”, en comparación con el 61.3 % y el 7.1 % de los que fueron retirados de Skyrizi^®. Las tasas de respuesta de la sPGA de “ausencia de lesiones” en las semanas 52 y 104 fueron: 64.9 % y 63.1 % para los sujetos que continuaron con Skyrizi^® en comparación con 30.7 % y 2.2 % para los que fueron retirados de Skyrizi^®. Entre los sujetos que lograron la sPGA de “ausencia de lesiones” o “lesiones mínimas” en la semana 28 y recayeron (sPGA ≥3) luego de ser retirados de Skyrizi^®, el 83.7 % (128/153) recuperó la respuesta de sPGA de “ausencia de las lesiones” o “lesiones mínimas” después de 16 semanas de nuevo tratamiento.

Calidad de vida/resultados reportados por el paciente

Una cantidad significativamente mayor de sujetos tratados con Skyrizi^® lograron una puntuación del Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI) de 0 o 1 [sin impacto sobre la calidad de vida relacionada con la salud] en la semana 16, en comparación con placebo, adalimumab o ustekinumab (Tabla 3). La mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud continuó hasta la semana 52 (ULTIMMA-1 y ULTIMMA-2).

Tabla 3. Calidad de vida relacionada con la salud en ULTIMMA-1, ULTIMMA-2 e IMMVENT

Artritis psoriásica

Se ha demostrado que Skyrizi^® mejora los signos y síntomas, la función física, la calidad de vida relacionada con la salud y la proporción de sujetos sin progresión radiográfica en adultos con artritis psoriásica (PsA) activa.

La seguridad y eficacia de Skyrizi^® se evaluaron en 1407 sujetos en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (964 en KEEPSAKE1 y 443 en KEEPSAKE2) en sujetos mayores de 18 años de edad con PsA activa.

Los sujetos en estos estudios tuvieron un diagnóstico de PsA durante al menos 6 meses con base en los Criterios de clasificación de artritis psoriásica (CASPAR), una mediana de duración de la PsA de 4.9 años en el punto basal, ≥ 5 articulaciones sensibles y ≥ 5 articulaciones inflamadas, y psoriasis ungueal o psoriasis en placa activa en el punto basal. El 55.9 % de los sujetos tenían ≥ 3 % BSA con psoriasis en placa activa. El 63.4 % y el 27.9 % de los sujetos tenían entesitis y dactilitis, respectivamente. En el estudio KEEPSAKE1, en el cual se evaluó aún más la psoriasis ungueal, el 67.3 % tenían psoriasis ungueal.

En el estudio KEEPSAKE1, todos los sujetos tuvieron una previa respuesta inadecuada o intolerancia al tratamiento con DMARD no biológicos y no habían recibido tratamiento previo con biológicos. En KEEPSAKE2, el 53.5 % de los sujetos tuvieron una previa respuesta inadecuada o intolerancia al tratamiento con DMARD no biológicos, y el 46.5 % de los sujetos tuvieron una previa respuesta inadecuada o intolerancia al tratamiento con biológicos.

En ambos estudios, se aleatorizó a los sujetos para recibir Skyrizi^® 150 mg o placebo en las semanas 0, 4 y 16. A partir de la semana 28, todos los sujetos recibieron Skyrizi^® cada 12 semanas. Ambos estudios incluyen una extensión a largo plazo durante un periodo adicional de 204 semanas. El 59.6 % de los sujetos de ambos estudios estaba recibiendo metotrexato (MTX) concomitante, el 11.6 % estaba recibiendo DMARD no biológicos concomitantes diferentes a MTX, y el 28.9 % estaba recibiendo Skyrizi^® en monoterapia.

Para ambos estudios, el criterio de valoración principal fue la proporción de sujetos que lograron una respuesta de 20 del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR) en la semana 24.

Respuesta clínica

En ambos estudios, el tratamiento con Skyrizi^® dio lugar a una mejoría significativa en las mediciones de la actividad de la enfermedad en comparación con el placebo en la semana 24. Véase la Tabla 4 para los resultados de eficacia clave.

El tiempo hasta el inicio de la eficacia fue rápido en las mediciones con mayores respuestas frente al placebo observado como la semana 4 en el 25.7 % y 19.6 % de los sujetos para ACR20 para KEEPSAKE1 y KEEPSAKE2, respectivamente.

El tratamiento con Skyrizi^® dio como resultado una mejoría estadísticamente significativa en la dactilitis y entesitis en pacientes con dactilitis o entesitis preexistente (véase la Tabla 4).

En ambos estudios, se observaron respuestas similares, independientemente del uso concomitante de DMARD no biológicos, número de DMARD no biológicos previos, la edad, el sexo, la raza y el BMI. En KEEPSAKE2, se observaron respuestas independientemente de la terapia biológica previa.

Tabla 4. Resultados de eficacia en los estudios KEEPSAKE1 y KEEPSAKE2

El porcentaje de sujetos que lograron respuestas ACR20 en el estudio KEEPSAKE1 hasta la semana 24 se muestra en la Figura 3.

Figura 3. Porcentaje de sujetos que lograron respuestas ACR20 en el estudio KEEPSAKE1 hasta la semana 24

En ambos estudios, la proporción de sujetos que lograron los Criterios de respuesta de PsA (PsARC) modificados en la semana 24 fue mayor en sujetos que recibieron Skyrizi^® en comparación con placebo. Además, los sujetos que recibieron Skyrizi^® alcanzaron una mayor mejoría en la puntuación de la actividad de la enfermedad (28 articulaciones) con base en el CRP (DAS28-CRP) en comparación con el placebo en la semana 24 en ambos estudios. Las mejoras se mantuvieron hasta la semana 52 para PsARC y DAS28-CRP en ambos estudios.
En ambos estudios, se observaron mejorías en todos los componentes de las puntuaciones ACR, incluida la evaluación del dolor del sujeto (véase la Tabla 5).

Tabla 5. Media de cambio con respecto al punto basal en los componentes de ACR

El tratamiento con Skyrizi^® resultó en una mejoría estadísticamente significativa en las manifestaciones cutáneas de psoriasis en sujetos con artritis psoriásica.

El tratamiento con Skyrizi^® resultó en una mejoría estadísticamente significativa en la psoriasis ungueal, medida mediante el Índice de Severidad de Psoriasis Ungueal modificado (mNAPSI) y la Evaluación global del médico en psoriasis ungueal de los dedos de las manos (PGA-F) en sujetos con psoriasis ungueal en el punto basal (67.3%) en KEEPSAKE1. Esta mejoría se mantuvo hasta la semana 52 (véase la Tabla 6).

Tabla 6. Resultados de eficacia de psoriasis ungueal en KEEPSAKE1

Respuesta radiográfica.

En el estudio KEEPSAKE1, se evaluó radiográficamente la inhibición de la progresión del daño estructural, y se expresó como el cambio en la puntuación de Sharp total modificada (mTSS) en la semana 24, en comparación con el valor basal. La puntuación mTSS se modificó para la artritis psoriásica mediante la adición de las articulaciones interfalángicas distales (DIP) de la mano. Skyrizi^® redujo numéricamente la progresión media del daño estructural en la semana 24 en comparación con el placebo (la puntuación mTSS media fue 0.23 en el grupo de Skyrizi^® en comparación con 0.32 en el grupo del placebo [no estadísticamente significativo]). La proporción de sujetos sin progresión radiográfica (definida como el cambio desde el punto basal en mTSS ≤ 0) fue mayor con Skyrizi^® (92.4 %) en comparación con el placebo (87.7 %) en la semana 24 (valor p nominal = 0.016). Esta respuesta se mantuvo hasta la semana 52.

Función física y calidad de vida relacionada con la salud

En los estudios KEEPSAKE1 y KEEPSAKE2, se evaluaron la función física y la discapacidad mediante el Cuestionario de evaluación de la salud – Índice de discapacidad (HAQ-DI), Encuesta de salud del formulario corto de 36 ítems (SF-36) V2. Se evaluó la fatiga mediante la evaluación funcional de la Escala de fatiga de terapia de enfermedades crónica (FACT-Fatiga).

En el estudio KEEPSAKE 1, los sujetos tratados con Skyrizi^® mostraron una mejoría estadísticamente significativa con respecto al punto basal en la función física, evaluada mediante el HAQ-DI en la semana 24 (-0.31) en comparación con el placebo (-0.11) (valor p ≤ 0.001). En el estudio KEEPSAKE 2, los sujetos tratados con Skyrizi^® mostraron una mejoría estadísticamente significativa con respecto al punto basal en el HAQ-DI en la semana 24 (-0.22) en comparación con el placebo (-0.05) (valor p ≤ 0.001). En ambos estudios, una mayor proporción de sujetos logró una reducción clínicamente importante de al menos 0.35 en la puntuación del HAQ-DI con respecto al punto basal en el grupo de Skyrizi^® en comparación con el placebo en la semana 24. Las mejorías en la función física se mantuvieron hasta la semana 52 en ambos estudios.

En ambos estudios en la semana 24, los sujetos tratados con Skyrizi^® también demostraron mejorías significativas en las puntuaciones de resumen del componente físico de SF-36 V2 y en las puntuaciones de FACIT-Fatiga en comparación con los sujetos que recibieron placebo. Las mejorías en el componente físico del SF-36, así como las puntuaciones del FACIT-Fatiga, se mantuvieron hasta la semana 52 en ambos estudios.

En el punto basal, se informó espondiloartritis psoriásica en el 19.6 % y 19.6 % de los sujetos en KEEPSAKE1 y KEEPSAKE2, respectivamente. Los sujetos con espondiloartritis psoriásica que recibieron tratamiento con Skyrizi^® mostraron mejorías con respecto al punto basal en las puntuaciones del Índice de actividad de la enfermedad de espondiloartritis anquilosante de Bath (BASDAI) y de la Actividad de la enfermedad de espondiloartritis anquilosante (ASDAS), en comparación con el placebo en la semana 24. Las mejorías se mantuvieron hasta la semana 52.

Enfermedad de Crohn

Se ha demostrado que Skyrizi^® mejora los signos y síntomas, y la calidad de vida relacionada con la salud, como también disminuye la inflamación de la mucosa medida por endoscopia.
La eficacia y la seguridad de Skyrizi^® se evaluaron en 1419 sujetos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en tres estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los sujetos inscritos tenían 16 años de edad o más con un Índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) de 220 a 450, una frecuencia media de deposiciones diarias (SF) ≥4 o una puntuación promedio del dolor abdominal (APS) diario ≥2, y una puntuación endoscópica simple para la Enfermedad de Crohn (CD) (SES-CD) ≥6 o ≥4 en el caso de enfermedad ileal aislada, excluyendo el componente de estrechamiento y confirmado por un revisor central.
Se realizaron dos estudios de inducción intravenosa de 12 semanas (ADVANCE y MOTIVATE), que incluyeron un período de extensión de 12 semanas para los sujetos que no lograron una respuesta clínica de SF/APS (≥30 % de disminución en la SF y/o ≥30 % de disminución en la APS y ninguno es peor que el valor inicial) en la semana 12. Después de ADVANCE y MOTIVATE, se realizó un estudio de mantenimiento de retiro aleatorizado por vía subcutánea (FORTIFY) de 52 semanas que enroló a sujetos con respuesta clínica de SF/APS al tratamiento de inducción IV, que representa al menos 64 semanas de tratamiento.

ADVANCE y MOTIVATE

En los estudios ADVANCE y MOTIVATE, se aleatorizó a los sujetos para recibir 600 mg de Skyrizi^® IV (dosis recomendada), Skyrizi^® 1200 mg IV o placebo, en las semanas 0, 4, y 8.

En ADVANCE, el 58 % (491/850) de los sujetos no tuvieron resultados satisfactorios o fueron intolerantes al tratamiento con una o más terapias biológicas (falla de terapia biológica previa), y el 42 % (359/850) no tuvo resultados satisfactorios o fue intolerante al tratamiento con terapia convencional, pero no a la terapia biológica (sin falla de terapia biológica previa). En ADVANCE, entre los sujetos sin falla de la terapia biológica previa, el 87 % (314/359) no habían recibido terapia biológica y el 13 % restante había recibido terapia biológica, pero nunca tuvieron una falla de terapia ni demostraron intolerancia. Todos los sujetos en el estudio MOTIVATE presentaron una falla en la terapia biológica previa.
Los criterios de valoración coprimarios fueron la remisión clínica basada en la SF y la APS (SF diaria promedio ≤2.8 y no peor que el valor inicial y la puntuación promedio diaria de AP ≤1 y no peor que el valor inicial) a la semana 12 y la respuesta endoscópica (disminución superior al 50 % en SES-CD con respecto al valor inicial o una disminución de, al menos, 2 puntos en el caso de los sujetos con un puntaje inicial de 4 y enfermedad ileal aislada) a la semana 12. En ambos estudios, una mayor proporción de sujetos tratados con Skyrizi^® logró una remisión clínica en la semana 12 y una respuesta endoscópica en la semana 12 en comparación con el placebo (Tabla 7). La respuesta clínica mejorada de SF/APS y la remisión clínica fueron significativas desde el comienzo de la semana 4 en sujetos tratados con Skyrizi^® y continuaron mejorando hasta la semana 12.
Los criterios de valoración secundarios adicionales medidos en la semana 12 incluyeron la proporción de sujetos con una respuesta clínica mejorada de SF/APS (con una disminución de ≥ 60% en la media diaria de SF y/o una disminución de ≥ 35% en la puntuación media diaria de AP y ambas no peores que en la línea de base, y/o remisión clínica), remisión endoscópica (SES-CD ≤ 4 y una disminución de, al menos, 2 puntos respecto a la línea de base y ninguna subpuntuación mayor de 1 en ninguna variable individual), cicatrización de la mucosa (subpuntuación superficial ulcerada de SES-CD de 0 en sujetos con una subpuntuación >1 en el inicio), disminución de, al menos, 100 puntos en el CDAI inicial y CDAI <150 en la semana 12.

Tabla 7. Resultados de eficacia de ADVANCE y MOTIVATE

En la semana 4, una mayor proporción de sujetos tratados con Skyrizi^® alcanzó un CDAI <150 frente al placebo (AVANCE, Skyrizi^® = 18 %, placebo = 10 %, p ≤0.05; MOTIVATE, Skyrizi^® = 21 %, placebo = 11 %, p ≤0.01).

En la semana 12, una mayor proporción de sujetos tratados con Skyrizi^® alcanzó un CDAI <150 frente al placebo (AVANCE, Skyrizi^® = 45 %, placebo = 25 %, p<0.001; MOTIVATE, Skyrizi^® = 42 %, placebo = 20 %, p<0.001).

En la semana 12, una mayor proporción de sujetos tratados con Skyrizi^® logró una disminución de, al menos, 100 puntos en el índice CDAI inicial en comparación con el placebo (ADVANCE, Skyrizi^®  = 60 %, placebo = 37 %, p<0.001; MOTIVATE, Skyrizi^®  = 60 %, placebo = 30 %, p<0.001).

En la semana 12, una mayor proporción de sujetos tratados con Skyrizi^® logró cicatrización de la mucosa en comparación con el placebo (ADVANCE, Skyrizi^®  = 21 % [N=336], placebo = 8 % [N=173], p<0.001; MOTIVATE, Skyrizi^®  = 14 % [N=190], placebo = 4 % [N=186], p = 0.001).

En la semana 12, una mayor proporción de sujetos tratados con Skyrizi^® logró una respuesta clínica mejorada de SF/APS y una respuesta endoscópica en la semana 12 en comparación con el placebo (ADVANCE, Skyrizi^®  = 31 %, placebo = 8 %, p<0.001; MOTIVATE, Skyrizi^®  = 21 %, placebo = 7 %, p<0.001).

Hospitalizaciones relacionadas con la Enfermedad de Chron (EC)

Las tasas de hospitalizaciones relacionadas con la EC hasta la semana 12 fueron menores en sujetos tratados con Skyrizi^® en comparación con el placebo (ADVANCE, Skyrizi^®  = 3 %, placebo = 12 %, p < 0.001; MOTIVATE, Skyrizi^®  = 3 %, placebo = 11 %, p ≤ 0.01).

En ADVANCE, los sujetos tratados con Skyrizi^® que presentaron falla de terapia biológica previa y los sujetos sin falla de terapia biológica previa lograron remisión clínica y respuesta endoscópica a tasas más altas que los sujetos que recibieron placebo (Tabla 8).

Tabla 8. Resultados de eficacia en la semana 12 en sujetos con falla de terapia biológica previa y sujetos sin falla de terapia biológica previa en ADVANCE

En ADVANCE, una mayor proporción de sujetos tratados con Skyrizi^® con o sin falla de terapia biológica previa alcanzó un CDAI <150 en comparación con el placebo (con falla de terapia biológica previa, Skyrizi^®  = 42 %, placebo = 26 %; sin falla de terapia biológica previa, Skyrizi^® = 49 %, placebo = 23 %).

FORTIFY

En el estudio de mantenimiento FORTIFY, se evaluó a 462 sujetos con respuesta clínica de SF/APS a 12 semanas de tratamiento de inducción IV de Skyrizi^® en los estudios ADVANCE y MOTIVATE. Se aleatorizó a los sujetos para continuar recibiendo un régimen de mantenimiento de 360 mg SC de Skyrizi^® (dosis recomendada), o 180 mg SC de Skyrizi^® cada 8 semanas, o para retirarse de la inducción de Skyrizi^® y recibir placebo SC cada 8 semanas durante hasta 52 semanas.

Los criterios de valoración coprimarios fueron la remisión clínica en la semana 52 y la respuesta endoscópica en la semana 52. También se midieron los criterios de valoración coprimarios en sujetos con y sin falla de terapia biológica previa (Tabla 9).

Los criterios de valoración secundarios medidos en la semana 52 incluyeron una respuesta clínica mejorada de SF/APS, mantenimiento de la remisión clínica (remisión clínica en la semana 52 en sujetos con remisión clínica en la semana 0), cicatrización de la mucosa, remisión endoscópica, remisión profunda (remisión clínica y remisión endoscópica) y CDAI <150.

Tabla 9. Resultados de eficacia en FORTIFY en la semana 52 (64 semanas desde el inicio de la dosis de inducción de Skyrizi^®)

Se observó una remisión profunda en la semana 52 a tasas más altas en los sujetos tratados con Skyrizi^® IV/ Skyrizi^® SC en comparación con los sujetos que recibieron Skyrizi^® IV/placebo SC (28 % frente al 10 %, respectivamente, p<0.001).

En la semana 52, una mayor proporción de sujetos tratados con Skyrizi^® IV/ Skyrizi^® SC alcanzó el CDAI <150 en comparación con Skyrizi^® IV/placebo SC (52 % frente al 41 %, respectivamente, p ≤0.01). Una mayor proporción de sujetos tratados con Skyrizi^® IV/ Skyrizi^® SC logró una disminución de, al menos, 100 puntos en el puntaje inicial del índice CDAI en comparación con los sujetos tratados con Skyrizi^® IV/placebo SC (62 % frente al 48 %, respectivamente, p ≤0.01).

Noventa y un sujetos que no presentaron una respuesta clínica de SF/APS 12 semanas después de la inducción de Skyrizi^® en los estudios ADVANCE y MOTIVATE recibieron una dosis subcutánea de 360 mg de Skyrizi^® en las semanas 12 y 20. De estos sujetos, el 64 % (58/91) logró una respuesta clínica de SF/APS en la semana 24; 33 de los sujetos que lograron una respuesta clínica de SF/APS se enrolaron en FORTIFY y siguieron recibiendo Skyrizi^® 360 mg SC cada 8 semanas hasta 52 semanas. Entre estos sujetos, el 55 % (18/33) alcanzó la remisión clínica y el 45 % (15/33) logró la respuesta endoscópica en la semana 52.

Durante FORTIFY, 30 sujetos tuvieron pérdida de respuesta al tratamiento con Skyrizi^® 360 mg SC y recibieron tratamiento de rescate con Skyrizi^® (1200 mg IV de dosis única, seguido de 360 mg SC cada 8 semanas). De estos sujetos, el 57 % (17/30) logró una respuesta clínica de SF/APS en la semana 52. Además, el 20 % (6/30) y el 34 % (10/29) de los sujetos lograron remisión clínica y respuesta endoscópica en la semana 52, respectivamente.

Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el Cuestionario sobre la enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ), la Encuesta de salud del formulario corto de 36 ítems (SF-36) y el Cuestionario europeo de la calidad de vida de 5 dimensiones (EQ-5D). La mejora en la fatiga se evaluó mediante la escala de Evaluación funcional de terapia de enfermedades crónicas-fatiga (FACIT-Fatiga).

En la semana 12 de ADVANCE y MOTIVATE, los sujetos tratados con Skyrizi^® lograron mejoras clínicamente significativas en relación con el punto de referencia inicial en el puntaje total de IBDQ, todas las puntuaciones de dominio de IBDQ (síntomas intestinales, función sistémica, función emocional y función social), puntuación de resumen del componente físico y mental de SF-36, EQ-5D VAS y FACIT-Fatiga en comparación con el placebo.

Los sujetos tratados con Skyrizi^® experimentaron mayores mejoras en la productividad laboral en comparación con los que recibieron placebo, según lo evaluado por el Cuestionario sobre productividad laboral y deterioro de las actividades: enfermedad de Crohn (WPAI-CD) en la semana 12. Específicamente, se demostraron mayores reducciones en la discapacidad mientras se trabaja, deterioro general del trabajo y deterioro de la actividad en MOTIVATE; y se demostró una mayor reducción en la discapacidad de la actividad en ADVANCE.

En comparación con el placebo, los sujetos tratados con Skyrizi^® lograron mejoras clínicamente significativas desde el inicio en los síntomas relacionados con la enfermedad de Crohn y el impacto en el sueño, según lo evaluado por el cuestionario de gravedad de síntomas (CSS) de la enfermedad de Crohn en la semana 12. Estas mejoras se mantuvieron en los sujetos tratados con Skyrizi^® IV/ Skyrizi^® SC en FORTIFY hasta la semana 52.

Farmacocinética

La farmacocinética de risankizumab fue similar entre los sujetos con psoriasis en placa y artritis psoriásica.

Absorción

Risankizumab mostró una farmacocinética lineal con incrementos de la exposición proporcionales a la dosis en intervalos de dosis de 18 a 360 mg y de 0.25 a 1 mg/kg con la administración por vía subcutánea, y de 200 a 1,800 mg y de 0.01 a 5 mg/kg con la administración por vía intravenosa.

Después de la administración subcutánea de risankizumab, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron entre 3 y 14 días después de la administración, con una biodisponibilidad absoluta estimada del 74 al 89 %. Con el régimen de dosificación en sujetos con psoriasis (150 mg en la semana 0, semana 4 y, a partir de entonces, cada 12 semanas), se estima que las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas en el estado estacionario son de 12 y 2 μg/ml, respectivamente.

En el caso de los sujetos con enfermedad de Crohn tratados con una dosis de inducción IV de 600 mg en las semanas 0, 4 y 8, seguida de una dosis de mantenimiento SC de 360 mg en la semana 12 y cada 8 semanas a partir de entonces, se estima que las concentraciones plasmáticas medias máximas y mínimas son de 156 y 38.8 μg/ml, respectivamente, durante el período de inducción (semanas 8 a 12) y que las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas en el estado estacionario son de 28.0 y 8.13 μg/ml, respectivamente, durante el período de mantenimiento (semanas 40 a 48).

Se demostró la bioequivalencia entre una sola inyección de 150 mg/ml de risankizumab y dos inyecciones de 75 mg/0.83 ml de risankizumab en jeringa prellenada. También se demostró la bioequivalencia entre la jeringa prellenada y la pluma precargada con 150 mg/ml de risankizumab.

Distribución

En un sujeto normal de 90 kg con psoriasis, el volumen de distribución en equilibrio (Vss) fue de 11.2 L, lo que indica que la distribución de risankizumab se limita principalmente a los espacios vasculares e intersticiales.

En un sujeto típico de 70 kg con enfermedad de Crohn, el VEE fue de 7.68 L.

Metabolismo

Los anticuerpos monoclonales IgG terapéuticos son típicamente degradados a pequeños péptidos y aminoácidos a través de las vías catabólicas, del mismo modo que las IgG endógenas. No se espera que risankizumab se metabolice por las enzimas del citocromo P450.

Eliminación

El aclaramiento (CL) sistémico de risankizumab fue de 0.31 L/día y la vida media de eliminación terminal fue de 28 días para un sujeto normal de 90 kg con psoriasis. Para un sujeto típico de 70 kg con enfermedad de Crohn, el CL fue de 0.30 L/día y la vida media de eliminación terminal fue de 21 días.

Como anticuerpo monoclonal IgG1, no se espera que risankizumab sea filtrado por los riñones mediante filtración glomerular o se excrete como molécula intacta a través de la orina.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la farmacocinética de risankizumab en pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos

De los 2,234 pacientes con psoriasis en placas expuestos a Skyrizi^®, 243 tenían 65 años o más y 24 pacientes 75 años o más. De los 1574 sujetos con enfermedad de Crohn expuestos a Skyrizi^®, 72 tenían 65 años o más. No se observaron diferencias en la exposición, seguridad o eficacia a risankizumab entre los pacientes de edad avanzada y los de menor edad que recibieron Skyrizi^® (veáse Dosis y vía de administración).

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

No se han realizado estudios específicos para determinar el efecto de la insuficiencia renal o hepática en la farmacocinética de risankizumab. Sobre la base de los análisis de farmacocinética poblacional, la concentración sérica de creatinina, depuración de creatinina y marcadores de la función hepática (ALT/AST/bilirrubina) no tuvieron un efecto significativo sobre el aclaramiento de risankizumab en pacientes con psoriasis ó artritis psoriásica o enfermedad de Crohn.

Como anticuerpo monoclonal IgG1, risankizumab se elimina principalmente a través del catabolismo intracelular y no se prevé que sea metabolizado a nivel hepático por las enzimas del citocromo P450 ni que se elimine por vía renal (veáse Dosis y vía de administración).

Peso corporal

El aclaramiento y el volumen de distribución de risankizumab aumentan a medida que el peso corporal aumenta. Sin embargo, no se observaron cambios clínicamente significativos en la eficacia y seguridad de risankizumab con el aumento del peso corporal; por lo tanto, no se requiere ningún ajuste de la dosis con respecto al peso corporal.

Sexo o raza

El sexo y la raza no ejercieron una influencia significativa sobre la depuración de risankizumab en pacientes adultos con psoriasis en placas, artritis psoriásica o enfermedad de Crohn. En estudio clínicos farmacocinéticos en voluntarios sanos, no se detectaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición a risankizumab en pacientes chinos o japoneses, en comparación con pacientes caucásicos.

Hipersensibilidad al principio activo o cualquiera de sus excipientes.
En el embarazo o la lactancia.
Menores de 18 años
Infecciones activas clínicamente importantes (p. ej. tuberculosis activa, ver sección “Precauciones generales”).
Aplicación de vacunas con virus vivos.

Trazabilidad

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los productos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Infecciones

Risankizumab puede aumentar el riesgo de infecciones.

En los pacientes con infección crónica o antecedentes de infecciones recurrentes se deben tener en cuenta los riesgos y beneficios antes de prescribir Skyrizi^®.

Se deben dar instrucciones a los pacientes para que consulten con su médico si experimentan signos o síntomas de infección de importancia clínica. Si un paciente desarrolla una infección de este tipo o no responde al tratamiento habitual para la infección, debe ser estrechamente monitoreado y no se administrará risankizumab hasta que la infección se haya resuelto.

Tuberculosis

En los estudios clínicos de psoriasis de fase III, de los 72 sujetos con tuberculosis (TB) latente que recibían tratamiento de forma simultánea con Skyrizi^® y profilaxis apropiada para la TB durante los estudios, ninguno desarrolló TB activa durante el seguimiento medio de 61 semanas con risankizumab. En pacientes con TB latente, considere una terapia anti-TB antes de comenzar a administrar Skyrizi^®.

Skyrizi^® no se debe administrar a pacientes con TB activa.

Vacunas

Antes de iniciar el tratamiento con risankizumab, se debe considerar la administración de todas las vacunas apropiadas de acuerdo con las directrices de vacunación vigentes.

Skyrizi^® no se debe administrar con vacunas vivas. No hay datos disponibles sobre la respuesta a vacunas vivas o inactivadas.

Hipersensibilidad

Si aparece una reacción de hipersensibilidad grave, se debe interrumpir inmediatamente la administración de risankizumab e iniciar el tratamiento apropiado.

Podrían ocurrir serias reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis.

Excipientes con efecto conocido

Risankizumab contienen menos de un 1 mmol de sodio (23 mg) por cada dosis de 150 mg, es decir, en esencia son ‘libres de sodio’.

Risankizumab 75 mg/0.83 ml contiene 68 mg de sorbitol por cada dosis de 150 mg.
Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Skyrizi^® en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de información.
No se debe usar Skyrizi^® en menores de 18 años de edad.

Hepatotoxicidad

En el tratamiento de la enfermedad de Crohn: se ha reportado daño hepático inducido por el fármaco durante la inducción. Monitorear los niveles de las enzimas hepáticas y bilirrubina al inicio y durante la inducción, hasta al menos 12 semanas de tratamiento. Supervisar a partir de entonces de acuerdo con el manejo rutinario del paciente.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta al menos 21 semanas después del tratamiento.

Embarazo

Los datos disponibles limitados con el uso de Skyrizi^® en mujeres embarazadas no son suficientes para informar sobre cualquier riesgo asociado al medicamento de aborto espontáneo o resultados adversos fetales.

Se sabe que la IgG atraviesa la barrera placentaria; por lo tanto, Skyrizi^® puede transmitirse de la madre al feto en desarrollo.

Se llevó a cabo un estudio mejorado de toxicidad del desarrollo prenatal y post-natal en monos cynomolgus. A las monas cynomolgus preñadas se les administraron dosis semanales por vía subcutánea de risankizumab de 5 mg/kg o 50 mg/kg desde el día 20 de gestación hasta el parto y las monas cynomolgus (madre y crías) fueron monitoreados durante 6 meses (180 días) después del parto. Estas dosis produjeron exposiciones de ≥70 veces la exposición clínica a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) para la psoriasis y la artritis psoriásica (150 mg SC). Para la enfermedad de Crohn, estas dosis produjeron exposiciones 10 veces superiores a las exposiciones clínicas durante la inducción con una dosis de 600 mg IV cada 4 semanas y 39 veces más que las exposiciones clínicas para mantenimiento cuando se administraron 360 mg SC cada 8 semanas. No se observaron muertes y/o malformaciones fetales o de las crías relacionadas con el medicamento. No hubo efectos sobre el crecimiento y desarrollo de las crías, lo cual incluyó la evaluación de parámetros externos, viscerales, esqueléticos y neuroconductuales y de objetivo de valoración inmunotoxicológicos del desarrollo. En las crías, las concentraciones medias séricas aumentaron de forma dependiente de la dosis y fueron de aproximadamente 20 % - 90 % de las concentraciones maternas respectivas. La mayoría de los monos cynomolgus hembras adultas y todas las crías del grupo de tratamiento con risankizumab presentaron concentraciones séricas medibles de risankizumab hasta 91 días después del parto. La mayoría de las concentraciones séricas estuvieron por debajo de los niveles detectables a los 180 días luego del parto.

Lactancia

No hay datos sobre la presencia de risankizumab en la leche humana o sobre los efectos en el lactante o la producción de leche. Aunque la IgG humana se secreta en la leche humana, los datos publicados sugieren que los anticuerpos en la leche materna no entran a la circulación del neonato y del lactante en grandes cantidades.

Se desconoce si risankizumab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días después del nacimiento y, poco después, se produce un descenso hasta concentraciones bajas; en consecuencia, no se puede descartar el riesgo para el lactante durante este breve período. No se use Skyrizi^® durante la lactancia.

Experiencia en ensayos clínicos

Psoriasis en placa
En total, 2234 sujetos recibieron tratamiento con rizankizumab en estudios clínicos de desarrollo en psoriasis en placa, lo que representa 2167 sujetos-años de exposición. De estos, 1208 sujetos con psoriasis fueron expuestos a risankizumab durante al menos un año.

Los datos de estudios controlados con placebo y con tratamiento activo se agruparon para evaluar la seguridad de Skyrizi^® hasta por 16 semanas. En total, se evaluaron 1306 sujetos en el grupo de Skyrizi^® 150 mg. Se presentaron eventos adversos serios en 2.4 % de los sujetos del grupo de Skyrizi^® (9.9 eventos por cada 100 sujetos-años).

Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas con Skyrizi^® en estudios clínicos (Tabla 10) se presentan según la Clasificación de Órganos del sistema MedDRA empleando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100); raras (≥1/10,000 a <1/1,000); y muy raras (<1/10,000).

Tabla 10. Tabla de reacciones adversas en estudios clínicos.

Reacciones adversas específicas

Infecciones

En las primeras 16 semanas, se presentaron infecciones en el 22.1 % de los sujetos del grupo de Skyrizi^® (90.8 eventos por cada 100 años-sujeto) en comparación con 14.7 % de los pacientes del grupo de placebo (56.5 eventos por cada 100 años-sujeto). La mayoría de los casos fueron no serios y de severidad leve a moderada y no conllevaron a la descontinuación de Skyrizi^®.

A lo largo de todo el programa de psoriasis, incluida la exposición prolongada a Skyrizi^®, la tasa de infecciones (75.5 eventos por cada 100 años-sujeto) fue similar a la que se observó durante las primeras 16 semanas de tratamiento.

Seguridad a largo plazo

Hasta la semana 52, la frecuencia de las reacciones adversas fue similar al perfil de seguridad observado durante las primeras 16 semanas de tratamiento. En los sujetos expuestos a Skyrizi^® durante máximo 77 semanas, no se identificaron reacciones adversas nuevas en comparación con las primeras 16 semanas de tratamiento.

Artritis psoriásica

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con artritis psoriásica tratados con Skyrizi^® fue coherente con el perfil de seguridad observado en pacientes con psoriasis en placa. El perfil de seguridad de Skyrizi^® hasta 52 semanas de exposición fue consistente con el perfil observado hasta 24 semanas.

Enfermedad de Crohn

El perfil de reacciones adversas al medicamento observado en pacientes con enfermedad de Crohn tratados con Skyrizi^® fue coherente con el observado en pacientes con psoriasis en placas. No se identificaron nuevas reacciones adversas en los estudios clínicos de la enfermedad de Crohn con Skyrizi^®.

La mayoría de las infecciones no fueron graves y tuvieron un grado de severidad de leve a moderado, y no provocaron la interrupción de Skyrizi^®.

La tasa de infecciones en los datos agrupados de los estudios de inducción de 12 semanas fue de 83.3 eventos por cada 100 años-sujeto en sujetos tratados con 600 mg IV de Skyrizi^® en comparación con 117.7 eventos por cada 100 años-sujeto en placebo. La tasa de infecciones graves fue de 3.4 eventos por cada 100 años-sujeto en sujetos tratados con 600 mg IV de Skyrizi^® en comparación con 16.7 eventos por cada 100 años-sujeto con el placebo.

El índice de infecciones en el estudio de mantenimiento de 52 semanas fue de 57.7 eventos por cada 100 años-sujeto en los sujetos tratados con 360 mg SC de Skyrizi^® después de la inducción con Skyrizi^®, en comparación con 76.0 eventos por cada 100 años-sujeto en sujetos que recibieron placebo después de la inducción con Skyrizi^®. El índice de infecciones graves fue de 6.0 eventos por cada 100 años-sujeto en los sujetos tratados con 360 mg SC de Skyrizi^® después de la inducción con Skyrizi^® en comparación con 5.0 eventos por cada 100 años-sujeto en los sujetos que recibieron placebo después de la inducción con Skyrizi^®.
Durante los estudios clínicos las reacciones adversas observadas fueron las siguientes (>3%)
Inducción: infecciones de las vías respiratorias superiores, cefalea y artralgia.

Mantenimiento: artralgia, reacciones en el lugar de la inyección, dolor abdominal, anemia, pirexia, dolor de espalda, artropatía e infección del tracto urinario.

Experiencias post comercialización

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso post mercadeo de Skyrizi^®. Debido a que estas reacciones han sido reportadas voluntariamente por una población de un tamaño incierto, no es siempre posible estimar certeramente su frecuencia o establecer la relación causal con la exposición al medicamento.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eccema, erupción cutánea y urticaria

Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, con Skyrizi^® también hay posibilidad de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de presencia de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse afectada por varios factores, entre ellos la metodología del ensayo, la manipulación de la muestra, el cronograma de recolección de muestras, los medicamentos concomitantes y las enfermedades subyacentes. Por lo tanto, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra risankizumab frente a la incidencia de los anticuerpos contra otros productos puede llevar a conclusiones erradas.

Psoriasis en placa

Durante los ensayos clínicos de psoriasis, en los pacientes tratados con Skyrizi^® a la dosis clínica recomendada durante un máximo de 52 semanas, se detectaron anticuerpos anti-fármaco y anticuerpos neutralizantes relacionados con el tratamiento en el 24 % (263/1079) y el 14 % (150/1079) de los pacientes evaluados, respectivamente.

Artritis psoriásica

Para los sujetos tratados con Skyrizi^® a la dosis clínica recomendada durante máximo 28 semanas en estudios clínicos de artritis psoriásica, se detectaron anticuerpos antimedicamento y anticuerpos neutralizantes emergentes del tratamiento en el 12.1 % (79/652) y 0 % (0/652) de los sujetos evaluados, respectivamente.

Enfermedad de Crohn

En el caso de los sujetos tratados con Skyrizi^® en las dosis recomendadas de inducción IV y de mantenimiento SC durante un máximo de 64 semanas en estudios clínicos con EC, se detectaron anticuerpos contra el fármaco emergentes del tratamiento y anticuerpos neutralizantes en un 3.4 % (2/58) y un 0 % (0/58) de los sujetos evaluados, respectivamente.
En todas las indicaciones, los anticuerpos contra el risankizumab, incluidos los anticuerpos neutralizantes, no se asociaron con cambios en la respuesta clínica o la seguridad.

No se prevé que risankizumab presente metabolismo hepático ni eliminación renal. No se espera que se produzcan interacciones farmacológicas entre risankizumab e inhibidores, inductores o sustratos de enzimas metabolizadoras de fármacos.

Interacciones medicamentosas

Se realizó un estudio de interacciones farmacológicas en pacientes con psoriasis en placas para evaluar el efecto de la administración repetida de risankizumab sobre la farmacocinética de sustratos sensibles del citocromo P450 (CYP) utilizados como sondas. La exposición a cafeína (sustrato del CYP1A2), warfarina (sustrato del CYP2C9), omeprazol (sustrato del CYP2C19), metoprolol (sustrato del CYP2D6) y midazolam (sustrato del CYP3A) después del tratamiento con risankizumab fue similar a la exposición antes del tratamiento con risankizumab, lo cual es indicativo de que no existen interacciones farmacológicas de relevancia clínica a través de estas enzimas.

Los análisis de farmacocinética poblacional indicaron que la exposición a risankizumab no se vio afectada por los medicamentos concomitantes utilizados por algunos pacientes con psoriasis en placas durante los estudios clínicos. Se observó una ausencia similar de afectación con base en los análisis de farmacocinética poblacional en artritis psoriásica y enfermedad de Crohn.

No se han estudiado las interacciónes con pruebas de laboratorio.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, incluyendo estudios de farmacología de seguridad, y un estudio mejorado de toxicidad para el desarrollo prenatal y postnatal en monos cynomolgus a dosis de hasta 50 mg/kg por semana que produjeron exposiciones ≥70 veces superiores a la exposición clínica alcanzada con la dosis máxima recomendada en seres humanos [DMRH] para la psoriasis y artritis psoriásica (150 mg SC). Para la enfermedad de Crohn, estas dosis produjeron exposiciones 10 veces superiores a las exposiciones clínicas durante la inducción con una dosis de 600 mg IV cada 4 semanas y 39 veces más que las exposiciones clínicas para mantenimiento cuando se administraron 360 mg SC cada 8 semanas.

Carcinogénesis
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con risankizumab. En un estudio de toxicología crónica de 26 semanas en monos cynomolgus con dosis de hasta 50 mg/kg/semana (aproximadamente 70 veces la exposición clínica con la MRHD para la psoriasis y la artritis psoriásica), no se observaron lesiones preneoplásicas o neoplásicas. Para la enfermedad de Crohn, estas dosis en el estudio de toxicología crónica de 26 semanas en monos cynomolgus produjeron exposiciones 7 veces mayores que las exposiciones clínicas durante la inducción con una dosis de 600 mg IV cada 4 semanas y 28 veces mayores que las exposiciones clínicas para mantenimiento cuando se administraron 360 mg SC cada 8 semanas.

Mutagénesis
No se han realizado estudios de mutagénesis con Skyrizi^®.

Alteración de la fertilidad
Los estudios en monos cynomolgus con dosis de hasta 50 mg/kg/semana (aproximadamente 70 veces la exposición clínica con la MRHD para la psoriasis y la artritis psoriásica) y 7 y 28 veces las exposiciones clínicas durante la inducción y el mantenimiento, respectivamente, en la enfermedad de Crohn) de Skyrizi^® no indicaron efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la fertilidad masculina o femenina. En el estudio de toxicología con dosis repetidas de 26 semanas, la evaluación histopatológica de los órganos reproductivos de los monos cynomolgus tanto machos como hembras no mostró hallazgos perjudiciales. En un estudio de dosis repetidas de 26 semanas hecho en monos cynomolgus machos sexualmente maduros, no se observaron efectos sobre los parámetros de fertilidad masculina.

Toxicología y/o farmacología animal
En un estudio de toxicología de 26 semanas con dosis de hasta 50 mg/kg administrados por vía subcutánea semanalmente, no se observaron efectos adversos en monos cynomolgus machos y hembras a exposiciones cerca de 70 veces superiores a la exposición clínica con la MRHD para la psoriasis y la artritis psoriásica (150 mg SC). Para la enfermedad de Crohn, estas dosis en el estudio crónico de 26 semanas en monos produjeron exposiciones 7 veces mayores que las exposiciones clínicas durante la inducción con una dosis de 600 mg IV cada 4 semanas y 28 veces mayores que las exposiciones clínicas para mantenimiento cuando se administraron 360 mg SC cada 8 semanas.

Fertilidad
No se ha evaluado el efecto de risankizumab sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de fertilidad.

Vía de administración: Infusión intravenosa

Cada frasco ámpula de dosis única de 600 mg/10.0 mL contiene 600 mg en una solución de 10.0 mL. La solución es de incolora a ligeramente amarilla y de transparente a ligeramente opalescente.

Vía de administración: Subcutánea.

Cada cartucho prellenado de 360 mg/2.4 ml contiene 360 mg de risankizumab en solución de 2.4 mL. La solución es de incolora a amarilla y de transparente a ligeramente opalescente.

Cada pluma precargada o jeringa prellenada de 150 mg/mL contiene 150 mg de risankizumab en una solución de 1 mL. La solución es incolora a amarilla y transparente a levemente opalescente.

Cada jeringa prellenada de 75 mg/0.83 mL contiene 75 mg de risankizumab en una solución de 0.83 mL. La solución es incolora a levemente amarilla y transparente a levemente opalescente.

Instrucciones de preparación y administración (psoriasis en placas y artritis psoriásica).

• Administre por vía subcutánea una pluma precargada o una jeringa prellenada de Skyrizi^®.
  
  
• Los pacientes se pueden autoinyectar Skyrizi^® luego de recibir capacitación sobre la técnica de inyección subcutánea. Proporcione una capacitación adecuada a los pacientes o cuidadores sobre la técnica de inyección subcutánea de Skyrizi^®.
  
  
• Antes de inyectar, retire la caja de cartón con Skyrizi^® del refrigerador y, sin retirar la pluma precargada o las jeringas prellenadas de la caja de cartón, deje que Skyrizi^® alcance la temperatura ambiente sin exposición a la luz solar directa (entre 30 y 90 minutos para la pluma precargada y entre 15 y 30 minutos para las jeringas prellenadas).
  
  
• Si usan SKYRIZI^® 75 mg/0.83 mL, los pacientes deben recibir la instrucción de inyectar 2 jeringas prellenadas para la dosis completa de 150 mg.
  
  
• Cada pluma precargada o jeringa prellenada es para un solo uso.
  
  
• No inyecte en áreas en donde la piel está sensible, golpeada, eritematosa, indurada o afectada por la psoriasis. La administración de Skyrizi^® en la parte superior externa del brazo solo la debe realizar un profesional de la salud o cuidador.
  
  
• Si se omite una dosis, administre la dosis lo antes posible. Luego de eso, reanude la dosificación a la hora programada habitual.
  
  
• Las “instrucciones de uso” de Skyrizi^® contienen indicaciones más detalladas sobre la preparación y administración de Skyrizi^®. Indique al paciente que lea las “instrucciones de uso” antes de la administración.

Instrucciones de preparación y administración (Enfermedad de Crohn)

Régimen de dosis de inducción intravenosa:

1. Un profesional de la salud debe preparar y administrar Skyrizi^® mediante una técnica aséptica.

2. Antes de la administración, se debe diluir Skyrizi^® para administración intravenosa en una bolsa de infusión intravenosa o un frasco de vidrio que contenga dextrosa al 5 % en agua (D5W) (600 mg/10 mL en 100 mL, o 250 mL, o 500 mL) hasta una concentración final del medicamento de aproximadamente 1.2 mg/mL a 6 mg/mL.

3. La solución en el frasco ámpula y las diluciones no se deben agitar.

4. Antes del inicio de la infusión intravenosa, el contenido de la bolsa de infusión o del frasco de vidrio debe estar a temperatura ambiente.

5. Infunda la solución diluida durante un período de, al menos, una hora. La infusión se debe administrar por completo dentro de las 8 horas posteriores a la dilución en la bolsa de infusión.

6. La solución del frasco ámpula de Skyrizi^® no se debe administrar de forma concomitante en la misma vía intravenosa con otros medicamentos.

7. Cada frasco ámpula es para un solo uso, y cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

Almacenamiento de la solución diluida: La infusión preparada se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la solución diluida de Skyrizi^® puede almacenarse (protegida de la luz) durante un máximo de 20 horas a entre 2 °C y 8 °C. Posteriormente, la solución diluida de Skyrizi^® puede almacenarse (protegida de la luz solar directa e indirecta) durante 8 horas a temperatura ambiente después de la dilución (tiempo acumulado después de la preparación, incluido el período de almacenamiento e infusión). No la congele.

Régimen de dosis de mantenimiento subcutánea:

• Administre por vía subcutánea el cartucho prellenado de Skyrizi^® con el inyector corporal.
  
  
• No inyecte en áreas en donde la piel está sensible, golpeada, eritematosa, indurada o afectada por cualquier lesión.
  
  
• Los pacientes pueden autoinyectarse Skyrizi^® utilizando el cartucho prellenado con el inyector corporal después de recibir capacitación sobre las técnicas de inyección subcutánea. Proporcione una capacitación adecuada a los pacientes o cuidadores sobre la técnica de inyección subcutánea de Skyrizi^®.
  
  
• Antes de utilizar el cartucho prellenado con el inyector corporal, retire la caja del refrigerador y deje que alcance la temperatura ambiente, lejos de la luz directa del sol (de 45 a 90 minutos) sin retirar el inyector corporal ni el cartucho prellenado de la caja de cartón.
  
  
• Si se omite una dosis, administre la dosis lo antes posible. Luego de eso, reanude la dosificación a la hora programada habitual.
  
  
• Las “instrucciones de uso” de Skyrizi^® contienen indicaciones más detalladas sobre la preparación y administración de Skyrizi^®. Indique al paciente que lea las “instrucciones de uso” antes de la administración.

El desecho del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Posología

Psoriasis en placa
La dosis recomendada es de 150 mg administrada mediante inyección subcutánea en la semana 0, semana 4 y, a partir de entonces, cada 12 semanas.

Artritis psoriásica
La dosis recomendada es de 150 mg administrada mediante inyección subcutánea en la semana 0, semana 4 y, a partir de entonces, cada 12 semanas.

Skyrizi^® se puede utilizar como monoterapia o en combinación con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) no biológicos.

Enfermedad de Crohn
La dosis recomendada es de 600 mg administrados mediante infusión intravenosa (IV) en las semanas 0, 4 y 8, seguida de 360 mg administrados por inyección subcutánea (SC) en la semana 12 y cada 8 semanas a partir de entonces.

Se debe considerar la suspensión del tratamiento en los pacientes que no hayan respondido al cabo de 16 semanas de tratamiento. Algunos pacientes con una respuesta parcial al inicio podrían mejorar posteriormente con la continuación del tratamiento más allá de las 16 semanas.

Dosis omitida

Si se omite una dosis, ésta se debe administrar lo antes posible. Posteriormente, se reanudará la administración según la pauta posológica habitual.

Dosis en poblaciones especiales

Pediatría

Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de Skyrizi^® en pacientes con psoriasis en placas, artritis psoriásica o enfermedad de Crohn en menores de 18 años.

Pacientes geriátricos

No se requiere ajuste de dosis (ver sección “Farmacocinética y farmacodinamia”).

Insuficiencia renal o hepática

No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal o hepática sobre la farmacocinética de Skyrizi^®. En general, no se espera que estas afecciones tengan un impacto significativo sobre la farmacocinética de los anticuerpos monoclonales y no se considera necesario un ajuste de dosis (ver sección “Farmacocinética y farmacodinamia”).

En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático apropiado inmediatamente.

• - Caja de cartón con 2 jeringas prellenadas con 0.83 mL (75 mg/0.83 mL) y 2 torundas con alcohol.
• -Caja de cartón con una jeringa prellenada con 1 mL (150 mg/mL).
• -Caja de cartón con una pluma precargada con 1 mL (150 mg/mL).
• -Caja de cartón con un cartucho prellenado con 2.4 mL (360 mg/2.4 mL) con un inyector corporal.
• -Caja de cartón con un frasco ámpula con 10 mL (600 mg/10 mL).

Todas las presentaciones con instructivo anexo.

Consérvese en refrigeración entre 2 a 8 °C. No se congele.
Mantenga el producto dentro la caja de carton para protegerlas de la luz.

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use en niños y adolescentes menores de 18 años.
No se use durante el embarazo o lactancia.
No se administre si el sello de seguridad ha sido violado.
No se administre si la solución no es transparente o amarillo claro, si contiene partículas grandes en suspensión o sedimentos. La solución debe ser de transparente a color amarillo claro y puede contener partículas diminutas transparentes o blancas.
Prohibida la venta fraccionada del producto.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected] y al correo [email protected]

Titular del Registro Sanitario:
AbbVie Inc.
1N Waukegan Rd, North Chicago, Illinois (IL) 60064, EUA.

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AbbVie Farmacéuticos, S.A. de C.V.
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Subíndice 51, Parque Industrial El Coecillo,
C.P. 50246, Toluca, México, México.

No. de Reg. 144M2021 SSA IV