ALQUIFOS SOLUCIÓN 1 g

ALQUIFOS

Ifosfamida.

Forma farmacéutica: Solución.
Consideraciones de uso: Inyectable.

Formulación:
El frasco ámpula con liofilizado contiene:

Tratamiento indicado para su uso en combinación con ciertos otros agentes antineoplásicos para la quimioterapia del cáncer testicular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer Carvico-uterino, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple.

Su farmacocinética depende de la dosis. Para poder actuar como fármaco alquilante requiere biotransformación por el sistema enzimático del citocromo P-450 hepático; después de la hidroxilación, se desdobla el metabolito en acroleína (irritante vesical) y mostaza de ifosfamida (fármacos activos).

La ifosfamida generalmente se administra por vía intravenosa, aunque se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. El patrón farmacocinético de la ifosfamida exhibe una variación interindividual considerable. Se ha reportado en algunos estudios que la vida media terminal después de una dosis de 3.8 a 5 g por m² de superficie corporal es de 15 horas, aunque otros estudios han registrado una vida media terminal de 4 a 8 horas. Después de dosis repetidas (terapia fraccionada), ocurre una disminución en la vida media terminal posiblemente debida a la autoinducción de su metabolismo.

La ifosfamida se metaboliza ampliamente en humanos y las vías metabólicas parecen estar saturadas a altas dosis. Se metaboliza principalmente por función mixta de oxidasas a nivel hepático incluyendo la activación inicial y la degradación subsecuente en una variedad de metabolitos activos y no activos. Los principales metabolitos tóxicos son el cloroacetilaldehido y la acroleína. Esta última es la responsable de la urotoxicidad. Existen evidencias de que la vía metabólica se satura con dosis muy elevadas.

La ifosfamida se elimina principalmente por el riñón a través de la orina, el 61% de una dosis de 5 g por m² de superficie corporal y del 12 al 18% de una dosis de 1.2 a 2.4 g de superficie corporal se excretan como medicamento sin cambios, el resto lo hace en forma de metabolitos.

El mecanismo de acción no se conoce por completo, pero al parecer, los principales efectos farmacológicos que ejercen los agentes alquilantes se relacionan con la alteración que producen en los mecanismos fundamentales que intervienen en la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN) y en la división celular interfiriendo en su integridad y función sobre todo en los tejidos de proliferación rápida.

La ifosfamida es un promedicamento que tiene que biotrasformarse para lograr su efecto citotóxico. Después de su activación metabólica, el metabolito activo de la ifosfamida, el 4-hidroxi-ifosfamida, alquila o se fija a las estructuras moleculares intracelulares, incluyendo a los ácidos nucleicos.

La acción citotóxica de la ifosfamida se debe principalmente a la formación de uniones cruzadas intercordonales provocando ruptura y dificultando la reparación del ADN.

A diferencia de muchos otros agentes antineoplásicos, la ifosfamida no es específica de ninguna fase del ciclo celular y puede actuar en cualquier etapa del ciclo, aunque las células son más sensibles al final de la fase G1 y S, teniendo mayor afinidad por los tejidos de proliferación rápida en donde existe mayor proporción de células en constante división interfiriendo con su crecimiento.

Está contraindicado en personas con hipersensibilidad conocida a la ifosfamida, en pacientes con depresión funcional grave de la médula ósea, alteración de la función renal, deterioro de la función hepática y durante el embarazo y/o lactancia.

La administración debe ser bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Las dosis de ifosfamida deben de ser ajustadas individualmente para cada paciente de acuerdo con la respuesta clínica y/o a la presencia de toxicidad.

Toxicidad del sistema nervioso central, neurotoxicidad
La administración de ifosfamida puede causar toxicidad en el sistema nervioso (SNC) y otros efectos neurotóxicos. El riesgo de toxicidad en el SNC y otros efectos neurotóxicos requiere un control cuidadoso del paciente. Se han informado manifestaciones neurológicas que consisten en somnolencia, confusión, alucinaciones, visión borrosa, comportamiento psicótico, síntomas extrapiramidales, incontinencia urinaria, convulsiones y, en algunos casos, coma, después del tratamiento con ifosfamida. También ha habido informes de neuropatía periférica asociada con el uso de ifosfamida.

La neurotoxicidad por ifosfamida puede manifestarse entre unas pocas horas y unos días después de la primera administración y, en la mayoría de los casos, se resuelve dentro de las 48 a 72 horas posteriores a la interrupción de la ifosfamida. Los síntomas pueden persistir por períodos de tiempo más largos. La terapia de apoyo debe mantenerse hasta su resolución completa. Ocasionalmente, la recuperación ha sido incompleta. Se han informado resultados fatales de toxicidad del SNC. Se ha informado la recurrencia de la toxicidad del SNC después de varios cursos de tratamiento sin incidentes. Si se desarrolla encefalopatía, se debe suspender la administración de ifosfamida.

Mielosupresión, inmunosupresión e infecciones
El tratamiento con ifosfamida puede causar mielosupresión y una supresión significativa de las respuestas inmunitarias, lo que puede conducir a infecciones graves. Se han informado resultados fatales de mielosupresión asociada a ifosfamida. La mielosupresión inducida por ifosfamida puede causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociada con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos) y anemia. El nadir del recuento de leucocitos tiende a alcanzarse aproximadamente durante la segunda semana después de la administración. Cuando se administra ifosfamida en combinación con otros agentes quimioterapéuticos/hematotóxicos y/o radioterapia, con frecuencia se observa mielosupresión grave. El riesgo de mielosupresión depende de la dosis y aumenta con la administración de una sola dosis alta en comparación con la administración fraccionada. El riesgo de mielosupresión también aumenta en pacientes con función renal reducida.

La inmunosupresión severa ha provocado infecciones graves, a veces fatales. También se han informado sepsis y shock séptico. Las infecciones reportadas con ifosfamida incluyen neumonías, así como otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales y parasitarias. Las infecciones latentes pueden reactivarse. En pacientes tratados con ifosfamida, se ha informado de reactivación para varias infecciones virales. Las infecciones deben tratarse adecuadamente.

Utilizarse con cautela en individuos con una reversa de medula ósea limitada. Si se presenta leucopenia o trombocitopenia grave la ifosfamida debe suspenderse hasta que los recuentos plaquetarios y de leucocitos retornen a niveles satisfactorios. Posteriormente se puede reinstalar nuevamente el tratamiento con dosis menores.

Se debe poner especial cuidado en los pacientes que desarrollen trombocitopenia como consecuencia del tratamiento con ifosfamida y se deberá evitar toda clase de procedimientos invasivos cuando esto sea posible. El uso de catéteres implantables es recomendable para disminuir la frecuencia de venopunciones. Se debe de examinar frecuentemente los sitios de venopunción, piel, mucosas, evaluación de heces y orina en búsqueda de sangre oculta. Además, se debe evitar la administración de antiinflamatorios no esteroideos y alcohol por el riesgo de ocasionar hemorragia gastrointestinal.

Las personas que desarrollen leucopenia durante el tratamiento deben ser observados cuidadosamente para descartar oportunamente cualquier signo de infección. En aquellos pacientes neutropénicos que presenten fiebre, se recomienda iniciar tratamiento empírico con antibióticos de amplio espectro hasta que se obtengan los resultados de los cultivos.

Toxicidad, efectos renales y uroteliales
La ifosfamida es tanto nefrotóxica como urotóxica. La función renal glomerular y tubular debe evaluarse antes del comienzo de la terapia, así como durante y después del tratamiento. Monitoree regularmente el sedimento urinario para detectar la presencia de eritrocitos y otros signos de uro/nefrotoxicidad. Se ha informado necrosis parenquimatosa renal y tubular en pacientes tratados con ifosfamida. Se ha informado necrosis tubular aguda, insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal crónica secundaria al tratamiento con ifosfamida, y se ha documentado un desenlace fatal de la nefrotoxicidad.

Los trastornos de la función renal (glomerular y tubular) después de la administración de ifosfamida son muy comunes. Las manifestaciones incluyen una disminución en la tasa de filtración glomerular, aumento de la creatinina sérica, proteinuria, enzimuria, cilindruria, aminoaciduria, fosfaturia y glucosuria, así como acidosis tubular. También se ha informado el síndrome de Fanconi, el raquitismo renal y el retraso del crecimiento en niños, así como la osteomalacia en adultos. Se ha informado el desarrollo de un síndrome similar al SIADH (síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética) con ifosfamida.

El riesgo y los beneficios esperados de la terapia con ifosfamida deben sopesarse cuidadosamente al considerar el uso de ifosfamida en pacientes con insuficiencia renal preexistente o reserva de nefrona reducida

Los efectos secundarios urotóxicos, especialmente la cistitis hemorrágica, se han asociado muy comúnmente con el uso de ifosfamida. Para reducir el riesgo de cistitis hemorrágica se recomienda que la ifosfamida se administre por la mañana para dar tiempo a que los metabolitos sean excretados en el transcurso del día. La vejiga debe vaciarse frecuentemente para evitar el contacto prolongado de los metabolitos irritantes sobre la mucosa vesical. La hidratación adecuada y el uso profiláctico de mesna, puede de igual forma prevenir la cistitis.

Cardiotoxicidad
Las manifestaciones de cardiotoxicidad notificadas con el tratamiento con ifosfamida incluyen:

• - Arritmias supraventriculares o ventriculares, incluidas taquicardia auricular / supraventricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular sin pulso
• - Disminución del voltaje QRS y cambios en el segmento ST o la onda T
• - Miocardiopatía tóxica que conduce a insuficiencia cardíaca con congestión e hipotensión.
• - Derrame pericárdico, pericarditis fibrinosa y fibrosis epicárdica.

Se ha informado un desenlace fatal de la cardiotoxicidad asociada a ifosfamida. El riesgo de desarrollar efectos cardiotóxicos depende de la dosis. Se incrementa en pacientes con tratamiento previo o concomitante con otros agentes cardiotóxicos o radiación de la región cardíaca y, posiblemente, insuficiencia renal. Se debe tener especial precaución cuando se usa ifosfamida en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente.

Toxicidad pulmonar
Se ha informado neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar con el tratamiento con ifosfamida. También se ha informado toxicidad pulmonar que conduce a insuficiencia respiratoria, así como a desenlace fatal. Monitoree los signos y síntomas de toxicidad pulmonar y trátelo como esté clínicamente indicado.

Embarazo y lactancia
Ifosfamida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se ha informado de retraso en el crecimiento fetal y anemia neonatal después de la exposición a regímenes de quimioterapia que contienen ifosfamida durante el embarazo. La ifosfamida es genotóxica y mutagénica en las células germinales masculinas y femeninas. Se han observado efectos embriotóxicos y teratogénicos en animales. Ifosfamida se excreta en la leche materna.

Se ha informado enfermedad hepática venooclusiva con quimioterapia que incluía ifosfamida

Se han notificado reacciones anafilácticas/anafilactoides en asociación con ifosfamida. Se ha informado la sensibilidad cruzada entre los agentes citotóxicos de oxazafosforina.

No se han realizado estudios en mujeres embarazadas, por lo tanto, no se debe administrar ifosfamida durante el embarazo. En general, se recomienda evitar el uso de agentes antineoplásicos, en especial la quimioterapia de combinación sobre todo en el primer trimestre.

Los pacientes masculinos y femeninos en edad reproductora deberán poner en práctica medidas anticonceptivas durante el tratamiento con ifosfamida y por los menos durante los tres meses subsiguientes a su terminación.

Los estudios en animales indican que el fármaco es capaz de causar mutaciones genéticas y daño cromosómico in vivo. Se han observado efectos embriotóxicos y teratogénicos en ratones, ratas y conejos a dosis de 0.05 a 0.075 veces la dosis humana. La ifosfamida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si se usa ifosfamida durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.

Ifosfamida se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de eventos adversos graves y la tumorigenicidad de la ifosfamida en estudios con animales, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

La tolerancia, seguridad sistémica y local de la ifosfamida son buenas. Dependiendo de la dosis, los pacientes que reciben tratamiento con ifosfamida pueden experimentar los siguientes efectos colaterales, usualmente controlables y reversibles cuando se proporcionan los tratamientos profilácticos y adyuvantes apropiados y, sobre todo, cuando se prescribe por médicos con experiencia en el manejo de quimioterapia antineoplásica.

Infecciones e infestaciones: infección, neumonía, sepsis y shock séptico (incluidos fatales), así como la reactivación de infecciones latentes, incluida hepatitis viral, neumocistis, herpes zoster, leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Sistema nervioso central: Somnolencia, letargo, confusión, psicosis depresiva, alucinaciones, mareos, convulsiones, fiebre, ataxia, cefalea y estado de coma, neuralgia, neurotoxicidad.

Sistema cardiovascular: Cardiotoxicidad manifestada por depresión miocárdica, arritmias ventriculares e insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión.

Sistema gastrointestinal e hígado: Náuseas, vómito, anorexia, estomatitis y diarrea. Disfunción hepática, también se puede presentar un aumento en los niveles de enzimas hepáticas y de bilirrubinas.

Sistema genitourinario y riñón: Disuria, cistitis hemorrágica, acidosis tubular renal, hematuria y aumento de los valores de nitrógeno de la urea sanguínea y de creatinina en suero.

Sistema hematológico: Mielosupresión con valores mínimos de leucocitos entre los 7 y 14 días después de iniciado el tratamiento. También puede ocurrir anemia, leucopenia y trombocitopenia. agranulocitosis, aplasia febril de la médula ósea, coagulación intravascular diseminada, síndrome urémico hemolítico, anemia hemolítica, anemia neonatal, metahemoglobinemia.

Sistema endocrino y metabólico: Acidosis metabólica, síndrome se secreción inapropiada de hormona antidiurética.
Ojos: discapacidad visual, visión borrosa, conjuntivitis, irritación ocular.

Sistema musculoesquelético: Polineuropatía.

Piel y anexos: Alopecia e hiperpigmentación, dermatitis, rash, necrosis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de eritrodistesia palmar-plantar, dermatitis por recuerdo de radiación, petequias, erupción cutánea, eritema, trastornos de las uñas.

Respiratorios, torácicos y mediastinales: insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis, edema pulmonar, derrame pleural, disnea, hipoxia, tos.

Generales y alteraciones en el sitio de administración: flebitis, fiebre neutropénica, fatiga, malestar.

Sistema reproductivo y trastornos de la mama: Infertilidad, insuficiencia ovárica, menopausia prematura, amenorrea, trastorno ovárico, trastorno de la ovulación, azoospermia, oligospermia, deterioro de la espermatogénesis, disminución del estrógeno sanguíneo, aumento de la gonadotropina sanguínea

Neoplasias benignas y malignas no especificadas: leucemia aguda (leucemia mieloide aguda), leucemia promielocítica aguda, leucemia linfocpitica aguda, síndrome mielodisplásico, sarcomas, carcinoma de células renales, cáncer de tiroides.

Inmunológico: angioedema, reacción anafiláctica, inmunosupresión, urticaria, reacción de hipersensibilidad.

La administración de ifosfamida en combinación con otros agentes antineoplásicos y con mesna se ha asociado al desarrollo de encefalopatía severa, con anormalidades en el electroencefalograma, mareos, agitación, confusión y alucinaciones. Generalmente estos signos y síntomas remiten dentro de 3 días después de interrumpir el tratamiento, aunque pueden prolongarse por más tiempo.

Como sucede para la mayoría de las drogas antineoplásicas, la ifosfamida conlleva el riesgo de desarrollo de neoplasias secundarias como complicación tardía.

En raras ocasiones se han reportado reacciones anafilácticas graves, pudiéndose presentar sensibilidad cruzada a los agentes alquilantes.

El fenobarbital, la difenilhidantoína y el hidrato de cloral suelen aumentar la conversión de ifosfamida en metabolitos activos y acentuar la toxicidad.

El uso concomitante de ifosfamida con agentes que producen mielosupresión o con radioterapia puede incrementar el riesgo de depresión de la médula ósea.

Los efectos tóxicos a nivel renal, hematológico y neurológico (SNC) asociados a la ifosfamida pueden potenciarse al administrar cisplatino (previo o simultáneo).

Los inductores de enzimas hepáticas pueden incrementar la formación de metabolitos alquilantes de la ifosfamida pudiendo favorecer a un riesgo aumentado de neurotoxicidad.

El tratamiento concomitante con corticoesteroides puede disminuir la eficacia de la ifosfamida al inhibir las enzimas que convierten el fármaco en su forma activa.

Trastornos del efecto anticoagulante de la warfarina con incremento del riesgo de hemorragia se han observado posterior al empleo concomitante con ifosfamida.

Debido a la inmunosupresión que produce la ifosfamida, el uso en combinación con vacunas de virus vivos podría potencializar la replicación viral, disminuir la respuesta de los anticuerpos de los pacientes e incrementar los efectos adversos de los virus de las vacunas.

Se puede presentar elevación en las enzimas hepáticas (ALAT; ASAT y DHL), lo cual puede indicar hepatoxicidad. Las concentraciones de creatinina sérica y de nitrógeno ureico (BUN) pueden incrementarse, lo que puede ser un signo de toxicidad renal.

Se ha demostrado que la ifosfamida es cancerígena en ratas, y las ratas hembra muestran una incidencia significativa de leiomiosarcomas y fibroadenomas mamarios.

El potencial mutagénico de la ifosfamida se ha documentado en sistemas bacterianos in vitro y células de mamíferos in vivo. In vivo, la ifosfamida ha inducido efectos mutagénicos en ratones y células germinales de Drosophila melanogaster, y ha inducido un aumento significativo de mutaciones letales dominantes en ratones macho, así como mutaciones letales recesivas ligadas al sexo en Drosophila.

En ratones preñados, las reabsorciones aumentaron y hubo anomalías en el día 19 después de que se administró una dosis de 30 mg / m2 de ifosfamida el día 11 de gestación. Se observaron efectos embrioletales en ratas después de la administración de dosis de 54 mg/m² de ifosfamida desde el 6° hasta el 15° día de gestación y los efectos embriotóxicos fueron evidentes después de que las madres recibieron dosis de 18 mg/m² durante el mismo período de dosificación. La ifosfamida es embriotóxica para conejos que reciben dosis de 88 mg/m²/día desde el 6° hasta el 18° día después del apareamiento. El número de anomalías también aumentó significativamente en el grupo de control.

Dosis: Los esquemas de dosificación varían de acuerdo con los protocolos implantados en diferentes instituciones. En general se recomienda una dosis total por ciclo de 250 a 300 mg/kg, es decir, 50 a 60 mg/kg/día durante 5 días consecutivos. La dosis calculada con base en la superficie corporal es de 2,000 a 2,400 mg/m²/día durante 5 días. Es preferible administrar el medicamento por las mañanas. La infusión de cada dosis en un lapso de dos horas o más disminuirá la posibilidad de que se presente cistitis.

Se evitará la administración del medicamento a la hora de acostarse, por cuanto la micción infrecuente durante la noche aumenta la posibilidad de cistitis. La irrigación de la vejiga con solución salina normal disminuirá la presentación de esta reacción adversa.

Preparación de la solución: La ifosfamida puede ser diluida en 25 ml de agua inyectable para los frascos de 1 g. La concentración de la solución no debe exceder de 4%. Esta solución es apropiada para inyección intravenosa.

Agite vigorosamente el frasco ámpula durante un minuto hasta disolver el polvo. Si la sustancia no se disuelve completamente, es aconsejable dejar la solución en reposo por algunos minutos hasta obtener una solución completamente clara. El resultado de esta solución puede agregarse a soluciones compatibles que pueden ser 500 ml de solución glucosada al 5% o solución de cloruro de sodio al 0.9% para administrase por infusión intravenosa.

Las siguientes precauciones son recomendables para la preparación de las soluciones:

• Uso de guantes y mascarillas desechables. Utilizar una cabina de contención biológica durante la reconstitución y dilución de los medicamentos antineoplásicos.
  
  
• Uso de un área adecuada, utilizar una técnica correcta con personal capacitado en el manejo y preparación de quimioterapia antineoplásica durante la transferencia del contenido de los frascos para evitar la contaminación del medicamento.
  
  
• La disposición correcta y cautelosa de jeringas, agujas, frascos, frascos ámpulas y del medicamento no utilizado en contenedores para residuos peligrosos.

Las manifestaciones clínicas de la sobredosis incluyen mielosupresión, náuseas, vómito, alopecia y cistitis hemorrágica. Las consecuencias más graves de la sobredosis son mielosupresión y cistitis hemorrágica. La recuperación ocurre generalmente de manera espontánea, aunque puede ser necesaria la administración de antibióticos de amplio espectro. En algunas ocasiones se puede requerir transfusiones sanguíneas.

No existe antídoto específico para tratar los casos de sobredosis con ifosfamida. La administración de mesna en una dosis igual al 20% de la dosis de ifosfamida al momento de la aplicación y a las 4 y 8 horas posteriores a cada dosis de ifosfamida puede disminuir la toxicidad sobre el tracto urinario (la dosis diaria de mesna será igual al 60% de la dosis de ifosfamida). Además, se deben de instaurar medidas de soporte intrahospitalario con determinación de los perfiles renales, hematológicos y hepáticos.

Caja de cartón con un frasco ámpula con liofilizado equivalente a 1 g de ifosfamida e instructivo anexo.

Consérvese el envase bien cerrado, en refrigeración (2°C a 8°C).
Antes de administrarse, dilúyase previamente con 25 mL de agua inyectable.
Se ha demostrado que la vida útil del medicamento reconstituido se puede extender hasta 96 horas por medio de la reconstitución con agua para inyectables en refrigeración (2°C a 8°C). No se congele.

Léase instructivo anexo.
Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.
No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.
No se administre si el cierre ha sido violado.
Medicamento de alto riesgo.
Su venta requiere receta médica.
Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

No se use durante el embarazo o lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Reporte la sospecha de reacción adversa al correo: [email protected]

Hecho en México por:
ULSA TECH, S.A. de C.V.
Av. Doctor R. Michel No. 2546,
Parque Industrial El Álamo, C.P. 44490,
Guadalajara, Jalisco, México.

Reg. No. ____________ SSA IV

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