DETEPOL TABLETA 100 mg

DETEPOL^®

Imatinib

Forma farmacéutica: Tableta

Formulación:

lmatinib está indicado para el tratamiento de:
Pacientes adultos y pediátricos (mayores de 3 años) con diagnóstico en leucemia mieloide crónica (LMC) de nuevo diagnóstico, para uso pediátrico. Pacientes adultos y pediátricos con (LMC) en crisis blástica, fase acelerada, o en fase crónica después de fracaso o intolerancia al tratamiento de interferón-alfa.

Pacientes adultos con leucemia linfoblástica positiva aguda con cromosoma Filadelfia (Ph+LLA) de nuevo diagnóstico combinado con quimioterapia.

Pacientes adultos con Ph+ LLA en recaída o refractario como monoterapia. Pacientes adultos con síndromes mieloproliferativos o mielodisplásicos (SMP o SMD), que están asociados con los reordenamientos del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).

Pacientes adultos con mastocitosis sistémica (SM) sin el estado de mutación D816V c-kit o con estado desconocido de mutación c-kit.

Pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC). Pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) irresecable, recurrente y/o metastásico. La efectividad de lmatinib se basa en los porcentajes de respuesta hematológica y citogenética globales y en la supervivencia sin progresión observada en la LMC, así como en los porcentajes de respuesta hematológica y citogenética en PhLLA + SMD/SMP y en porcentaje de respuesta objetiva en los DFSP. No hay ensayos clínicos controlados que demuestren una mayor supervivencia.

Farmacocinética:
La farmacocinética del lmatinib ha sido evaluada en un rango de dosificación de 25 a 1,000 mg. Los perfiles farmacocinéticos plasmáticos se analizaron en el día 1 y en el día 7 o día 28, cuando las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado estacionario.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta media para lmatinib es del 98%. El coeficiente de variación del Área Bajo la Curva (ABC) plasmático del lmatinib es de 40-60% después de la administración oral. Cuando se administró junto con una comida rica en grasas, la velocidad de absorción de lmatinib se vio a penas reducida (11% de reducción en C_máx y prolongación de T_máx de 1.5 h), con una pequeña reducción del ABC (7.4%) comparado con condiciones en ayunas.

Distribución: Según los experimentos in vitro, a concentraciones clínicamente relevantes de lmatinib, la unión a proteínas plasmáticas fue de aproximadamente el 95%, principalmente a albúmina y a alfa-ácido-glicoproteína, con baja unión a lipoproteínas.

Biotransformación: El principal metabolito circulante en humanos es el derivado piperazínico N-desmetilado, que presenta una potencia similar al compuesto original in vitro.

El ABC plasmática para el metabolito fue de sólo el 16% del ABC del lmatinib. La unión a proteínas plasmáticas del metabolito N-desmetilado es similar a la del compuesto precursor.

El lmatinib junto con su metabolito N-desmetil alcanzaron aproximadamente el 65% de la radioactividad circulante [ABC (0-48h)]. El resto de radioactividad circulante correspondió a un número de metabolitos menores.

Los resultados in vitro mostraron que el CYP3A4 fue el principal enzima humano del P450 que cataliza la biotransformación de lmatinib. De una serie de medicaciones concomitantes (acetaminofeno, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiuera, norfloxacino, penicilina V) sólo eritromicina (IC50 50 μM) y fluconazol (IC50 118 μM) mostraron inhibición del metabolismo de lmatinib con posible relevancia clínica.

In vitro el lmatinib mostró ser un inhibidor competitivo de sustratos marcadores para CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5. Los valores Ki en los microsomas hepáticos humanos fueron 27, 7.5 y 7.9 μmol/L, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas máximas de Imatinib en pacientes son 2-4 μmol/L, como consecuencia, es posible una inhibición del metabolismo mediado por CYP2D6 y/o CYP3A4/5 de los fármacos administrados conjuntamente. El lmatinib no interfirió en la biotransformación del 5-fluorouracilo, pero inhibió el metabolismo del paclitaxel como resultado de una inhibición competitiva del CYP2C8 (Ki = 34.7 μM). Este valor Ki es muy superior al nivel plasmático esperado de lmatinib en pacientes, por lo tanto, no se espera una interacción en la administración conjunta tanto de 5-flulorouracilo o paclitaxel e lmatinib.

Eliminación: Sobre la base de la recuperación de compuestos después de la administración de una dosis oral de lmatinib, alrededor de 81% de la dosis se elimina en un plazo de 7 días en las heces (68% de la dosis) y en la orina (13% de la dosis). El lmatinib inalterado dio cuenta de 25% de la dosis (5% en la orina, 20% en las heces), siendo el resto, metabolitos.

Farmacocinética plasmática: Tras la administración oral a voluntarios sanos, el t_1/2 fue aproximadamente 18 h, sugiriendo que una dosis única al día es apropiada. El aumento en el ABC media con incremento de dosis fue lineal y proporcional a la dosis en el rango de 25-1,000 mg de lmatinib tras la administración oral. No hubo cambio en la cinética de lmatinib a dosis repetidas, y la acumulación fue de 1.5-2.5 veces en estado estacionario cuando se dosifica una vez al día.

Farmacocinética en niños: Al igual que en los pacientes adultos, en los pacientes pediátricos de unos estudios de fase I y fase II, el lmatinib se absorbió rápidamente tras la administración oral. La dosificación en niños de 260 y 340 mg/m²/día alcanzó una exposición similar a las dosis de 400 mg y 600 mg en pacientes adultos, respectivamente. La comparación del ABC (0-24) en el día 8 y el día 1 al nivel de dosis de 340 mg/m²/día reveló una acumulación de 1.7 veces del fármaco tras la dosificación repetida una vez al día.

En base al análisis farmacocinético de la población agrupada en pacientes pediátricos con alteraciones hematológicas (LMC, LLA Ph+, u otras alteraciones hematológicas tratadas con lmatinib), el aclaramiento de lmatinib aumenta con el aumento del área de superficie corporal (ASC). Tras la corrección del efecto del ASC, otras características demográficas como la edad, el peso corporal y el índice de masa corporal no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre la exposición de lmatinib. El análisis confirmó que la exposición de lmatinib en pacientes pediátricos que reciben 260 mg/m² una vez al día (sin superar los 400 g una vez al día) o 340 mg/m² una vez al día (sin superar los 600 mg una vez al día) es similar a la de los pacientes adultos que recibieron lmatinib a dosis de 400 mg o 600 mg una vez al día.

Disfunción orgánica: el lmatinib y sus metabolitos no se excretan en una proporción significativa por vía renal. Los pacientes con alteración de la función renal leve y moderada parecen tener una exposición plasmática superior a la de los pacientes con función renal normal. El aumento es de aproximadamente 1.5 a 2 veces, correspondiendo a 1.5 veces la elevación de la AGP plasmática, a la cual se une fuertemente lmatinib. El aclaramiento del fármaco libre de lmatinib es probablemente similar entre pacientes con alteración renal y pacientes con función renal normal, puesto que la excreción renal representa sólo una vía de eliminación menor para lmatinib.

Aunque los resultados de un análisis farmacocinético muestran que existe una considerable variación interindividual, la exposición media a lmatinib no aumentó en pacientes con varios grados de alteración hepática comparado a pacientes con función hepática normal.

Farmacodinamia:
El lmatinib es un inhibidor de la tirosina-cinasa que inhibe la tirosina-cinasa Bcr-Abl creada por una alteración del cromosoma Filadelfia en casos de leucemia mieloide crónica. El lmatinib induce apoptosis y la proliferación de líneas celulares positivas Bcr-Abl y células leucémicas nuevas de la LMC cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) y en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA).

Ensayos clínicos en leucemia mieloide crónica.
La efectividad del lmatinib se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética globales y supervivencia libre de progresión. Excepto en LMC en fase crónica, de diagnóstico reciente, no existen ensayos controlados que demuestren el beneficio clínico, tales como mejora de los síntomas relacionados con la enfermedad o el aumento de la supervivencia.

Tres grandes ensayos fase II, internacionales, abiertos, no controlados se llevaron a cabo en pacientes con LMC cromosoma Filadelfia positivo (Ph +), en fase avanzada de la enfermedad, crisis blástica o fase acelerada, otras leucemias Ph + o con LMC en fase crónica en los que había fallado la terapia con interferón­ alfa (IFN). Se ha realizado un gran ensayo internacional, abierto, multicéntrico, aleatorizado, fase III en pacientes con LMC Ph+ de diagnóstico reciente. Además, se han tratado niños en dos ensayos fase I y un ensayo fase II.

En todos los ensayos clínicos el 38-40% de los pacientes eran 60 años y el 10-12% de los pacientes eran 70 años.

Fase crónica, diagnóstico reciente.
Este ensayo fase III en pacientes adultos comparó el tratamiento con lmatinib como agente único frente a una combinación de interferón-alfa (IFN) junto con citarabina (Ara-C). Los pacientes que mostraron una ausencia de respuesta (ausencia de respuesta hematológica completa (RHC) a los 6 meses, aumento de recuento de leucocitos, ausencia de respuesta citogenética mayor (RCM) a los 24 meses), pérdida de respuesta (pérdida de RHC o RCM) o intolerancia grave al tratamiento pudieron cruzar al brazo de tratamiento alternativo. En el brazo de lmatinib, los pacientes fueron tratados con 400 mg al día. En el brazo de IFN, los pacientes fueron tratados con una dosis de IFN de 5 MUl/m²/día subcutánea en combinación con Ara-C 20 mg/m²/día subcutánea durante 10 días/mes.

Se aleatorizaron un total de 1,106 pacientes, 553 en cada brazo. Las características basales estaban bien equilibradas entre los dos brazos. La mediana de edad fue de 51 años (rango 18-70 años}, con un 21.9% de los pacientes ≥ 60 años de edad. Hubo un 59% de hombres y un 41% de mujeres; los pacientes eran en un 89.9% caucasianos y en un 4.7% negros. Siete años después de la inclusión del último paciente la mediana de duración del tratamiento de primera línea fue de 82 y 8 meses en los brazos de lmatinib e IFN, respectivamente. La mediana de duración del atamiento con lmatinib como segunda línea fue de 64 meses.

En total, en pacientes en tratamiento con lmatinib en primera línea, la dosis diaria media administrada fue de 406 ± 76 mg. El objetivo de eficacia primario del estudio es la supervivencia sin progresión. Se definió progresión como cualquiera de los acontecimientos siguientes: progresión a fase acelerada o crisis blástica, muerte, pérdida de RHC o RCM, o en pacientes que no alcanzaron un RHC un aumento de leucocitos a pesar de un manejo terapéutico apropiado. Los principales objetivos secundarios son una respuesta citogenética mayor, una respuesta hematológica, una respuesta molecular (evaluación de la enfermedad residual mínima) el tiempo hasta fase acelerada o crisis blástica y la supervivencia.

Se estimaron las tasas de respuesta hematológica, respuesta citogenética mayor y respuesta citogenética completa en el tratamiento de primera línea utilizando la aproximación de Kaplan-Meier, para lo cual se censuraron las faltas de respuesta en la fecha del último examen. Utilizando esta aproximación, las tasas de respuesta acumulada estimadas para el tratamiento de primera línea con lmatinib mejoraron de 12 meses de tratamiento a 84 meses de tratamiento del siguiente modo: RHC de 96.4% a 98.4% y RCC de 69.5% a 87.2%, respectivamente.
Tras 7 años de seguimiento, se observaron 93 (16.8%) acontecimientos de progresión en el brazo de lmatinib: en 37 (6.7%) supuso una progresión a fase acelerada/crisis blástica, en 31 (5.6%) pérdida de RCM, en 15 (2.7%) pérdida de RHC o aumento de leucocitos, y 10 (1.8%) muertes no relacionadas con la LMC. Por otro lado, se observaron 165 (29.8%) acontecimientos en el brazo de IFN+Ara-C, de los cuales 130 aparecieron durante el tratamiento de primera línea con IFN+Ara-C.

La tasa estimada de pacientes sin progresión a fase acelerada o crisis blástica a los 84 meses fue significativamente superior en el brazo de lmatinib en comparación con el brazo de IFN (92.5% frente a 85.1%, p<0.001). La tasa anual de progresión a fase acelerada o crisis blástica disminuyó con el tiempo de tratamiento y fue inferior al 1% anual en el cuarto y quinto año. La tasa estimada de supervivencia sin la enfermedad a los 84 meses fue del 81.2% en el brazo de lmatinib y del 60.6% en el brazo control (p<0.001). Las tasas anuales de progresión de cualquier tipo para lmatinib también disminuyeron con el tiempo.

Un total de 71 (12.8%) y 85 (15.4%) pacientes murieron en los grupos de lmatinib y de IFN+Ara-C, respectivamente. A los 84 meses, la supervivencia global estimada es de 86.4% (83,90) frente a 83.3% (80,87) en los grupos aleatorizados a lmatinib y a IFN+Ara-C, respectivamente (p=0.073, test de log-rank). Esta variable principal de "tiempo hasta el acontecimiento" está afectado de forma importante por la alta tasa de cruce de tratamiento de IFN+Ara-C a lmatinib. El efecto del tratamiento con lmatinib sobre la supervivencia en la fase crónica, en LMC de diagnóstico reciente ha sido más estudiada en un análisis retrospectivo de los datos de lmatinib mencionados anteriormente con los datos primarios de otro estudio Fase III utilizando IFN+Ara-C (n=325) en una pauta idéntica. En este análisis retrospectivo, se demostró la superioridad de lmatinib sobre IFN+Ara-C en la supervivencia global (p<0.001); a los 42 meses, habían muerto 47 pacientes (8.5%) con lmatinib y 63 pacientes (19.4%) con IFN+Ara-C.

El grado de respuesta citogenética y respuesta molecular tuvo un efecto claro sobre los resultados a largo plazo en pacientes con lmatinib. Mientras un 96% estimado de pacientes (93%) con RCC (RCP) a los 12 meses no mostraban progresión a fase acelerada/crisis blástica a los 84 meses, sólo un 81% de pacientes sin RCM a los 12 meses estaban libres de progresión a LMC avanzada a los 84 meses (p<0.001 global, p=0.25 entre RCC y RCP). Para pacientes con reducción en los tránscritos Bcr-Abl de al menos 3 logaritmos a 12 meses, la probabilidad de permanecer libre de progresión a la fase acelerada/crisis blástica fue de 99% a los 84 meses. En base a un análisis a 18 meses se hallaron unos resultados similares.

En este estudio, se permitió la escalada de dosis de 400 mg diarios a 600 mg diarios, y entonces de 600 mg diarios a 800 mg diarios. Después de 42 meses de seguimiento, 11 pacientes experimentaron una pérdida confirmada (en 4 semanas) de su respuesta citogenética. De estos 11 pacientes, 4 pacientes aumentaron la dosis hasta 800 mg diarios, 2 de los cuales obtuvieron de nuevo una respuesta citogenética (1 parcial y 1 completa, esta última también consiguió una respuesta molecular), mientras que de los 7 pacientes que no aumentaron la dosis, sólo uno obtuvo de nuevo una respuesta citogenética completa. El porcentaje de algunas reacciones adversas fue superior en los 40 pacientes en los cuales la dosis se aumentó a 800 mg diarios comparado a la población de pacientes antes del aumento de dosis (n=551). Las reacciones adversas más frecuentes incluyeron hemorragias gastrointestinales, conjuntivitis y aumento de transaminasas o bilirrubina. Se notificaron otras reacciones adversas con una frecuencia menor o igual.

Fase crónica, fallo del lnterferón.
532 pacientes adultos fueron tratados con una dosis inicial de 400 mg. Los pacientes fueron distribuidos en tres categorías principales: fallo hematológico (29%), fallo citogenético (35%) o intolerancia al interferón (36%). Los pacientes habían recibido tratamiento previo con IFN durante una mediana de 14 meses a dosis de ≥ 25 x 10⁶ Ul/semana y todos estaban en una fase crónica tardía, con una mediana de tiempo desde el diagnóstico de 32 meses. La variable principal de eficacia del estudio fue la tasa de respuesta citogenética mayor (respuesta completa más parcial, 0-35% metafases Ph+ en médula ósea).
En este estudio el 65% de los pacientes alcanzaron una respuesta citogenética mayor que fue completa en el 53% (confirmado en el 43%) de los pacientes. En el 95% de los pacientes se consiguió una respuesta hematológica completa.

Fase acelerada: se incluyeron 235 pacientes adultos con la enfermedad en fase acelerada. Los primeros 77 pacientes iniciaron el tratamiento con 400 mg, se rectificó posteriormente el protocolo para permitir una mayor dosificación y los restantes 158 pacientes iniciaron el tratamiento con 600 mg.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta hematológica, informada como respuesta hematológica completa, no evidencia de leucemia (es decir, aclaramiento blástico desde médula ósea y sangre, pero sin una recuperación total de sangre periférica como en una respuesta completa) o retorno a la fase crónica de la LMC. Se consiguió una respuesta hematológica confirmada en el 71.5% de los pacientes. De forma importante, el 27.7% de los pacientes también consiguieron una respuesta citogenética mayor, que fue completa en el 20.4% (confirmado en el 16%) de los pacientes. Para los pacientes tratados con 600 mg, la estimación actual para la mediana de la incidencia de supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fueron 22.9 y 42.5 meses, respectivamente.

Crisis mieloide blástica.
Se incluyeron 260 pacientes con crisis mieloide blástica, 95 (37%) habían recibido anteriormente quimioterapia para el tratamiento tanto de la fase acelerada como la crisis blástica («pacientes pre-tratados») mientras 165 (63%) no («pacientes no tratados»). Los primeros 37 pacientes iniciaron el tratamiento con 400 mg, se rectificó posteriormente el protocolo para permitir una mayor dosificación y los restantes 223 pacientes iniciaron el tratamiento con 600 mg.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta hematológica, informada tanto como respuesta hematológica completa, no evidencia de leucemia o vuelta a la fase crónica de la LMC utilizando el mismo criterio que para el estudio en fase acelerada. En este estudio, el 31% de los pacientes alcanzaron una respuesta hematológica (36% de los pacientes no tratados previamente y 22% de los pacientes previamente tratados). La tasa de respuesta también fue superior en los pacientes tratados con 600 mg (33%) en comparación con los pacientes tratados con 400 mg (16%, p=0.0220). La mediana estimada de supervivencia de los pacientes no tratados previamente y los tratados fue de 7.7 y 4.7 meses, respectivamente.

Crisis linfoide blástica.
Se incluyeron un número limitado de pacientes en los estudios de fase I (n=10). La tasa de respuesta hematológica fue del 70% con una duración de 2-3 meses.

Pacientes pediátricos.
Un total de 26 pacientes pediátricos de menos de 18 años de edad con LMC en fase crónica (n=11) o LMC en crisis blástica o leucemias agudas Ph+ (n=15) participaron en un ensayo de fase I de escalada de dosis. Se trataba de una población de pacientes fuertemente pre-tratados, ya que el 46% había recibido trasplante de Médula Ósea (TMO) previo y el 73% una poliquimioterapia previa. Se trató a los pacientes con dosis de lmatinib de 260 mg/m²/día (n=5), 340 mg/m²/día (n=9), 440 mg/m²/día (n=7) y 570 mg/m²/día (n=5). De los 9 pacientes con LMC en fase crónica y datos citogenéticos disponibles, 4 (44%) y 3 (33%) alcanzaron una respuesta citogenética completa y parcial, respectivamente, para una tasa de RCM del 77%.

Un total de 51 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica, no tratada y de diagnóstico reciente participaron en un ensayo de fase II de un único brazo, multicéntrico y abierto. Los pacientes fueron tratados con lmatinib a dosis de 340 mg/m²/día, sin interrupciones en ausencia de toxicidad limitada por la dosis. El tratamiento con lmatinib induce una respuesta rápida en los pacientes pediátricos con LMC de diagnóstico reciente con una RHC del 78% después de 8 semanas de tratamiento. La alta proporción de RHC se acompañada del desarrollo de una respuesta citogenética completa (RCC) del 65%, que es comparable a los resultados observados en adultos. Además, se observó una respuesta citogenética parcial (RCP) del 16% para una RCM del 81%. La mayoría de pacientes que alcanzaron una RCC desarrollaron la RCC entre los meses 3 y 10 con una mediana de tiempo hasta la respuesta basada en la estimación de Kaplan-Meier de 5.6 meses.

Ensayos clínicos en LLA Ph+.
LLA Ph+ de diagnóstico reciente: En un ensayo controlado (ADE10) de lmatinib frente a quimioterapia de inducción en 55 pacientes de diagnóstico reciente de 55 ó más años de edad, lmatinib utilizado como agente único indujo una tasa de respuesta hematológica completa significativamente mayor que la quimioterapia (96.3% frente a 50%; p=0.0001). Cuando se administró tratamiento de rescate con lmatinib a pacientes que no respondieron o con respuesta baja a la quimioterapia, se observó que 9 (81.8%) de 11 pacientes alcanzaron una respuesta hematológica completa. Este efecto clínico se asoció con una reducción mayor en los tránscritos Bcr-Abl en los pacientes tratados con lmatinib que en el brazo de quimioterapia después de 2 semanas de tratamiento (p=0.02). Todos los pacientes recibieron lmatinib y quimioterapia de consolidación tras la inducción y los niveles de tránscritos Bcr-Abl fueron idénticos en los dos brazos a las 8 semanas. Tal como se esperaba en base al diseño del estudio, no se observó diferencia en la duración de la remisión, en la supervivencia libre de enfermedad o en la supervivencia global, aunque los pacientes con respuesta molecular completa y manteniendo una enfermedad mínima residual mostraron un mejor resultado en términos de duración en la remisión (p=0.01) y supervivencia libre de enfermedad (p=0.02).

Los resultados observados en una población de 211 pacientes con LLA Ph+ de diagnóstico reciente en cuatro ensayos clínicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 y AUS01) son consistentes con los resultados descritos anteriormente. lmatinib en combinación con quimioterapia de inducción mostró una tasa de respuesta hematológica completa del 93% (147 de 158 pacientes evaluables) y una tasa de respuesta citogenética mayor del 90% (19 de 21 pacientes evaluables). La tasa de respuesta molecular completa fue del 48% (49 de 102 pacientes evaluables). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG) excedieron constantemente 1 año y fueron superiores al control histórico (DFS p<0.001; OS p<0.0001) en dos estudios (AJP01 y AUS01).

Pacientes pediátricos.
En el ensayo 12301 se incluyeron un total de 93 pacientes pediátricos, adolescentes y pacientes adultos jóvenes (de 1 a 22 años de edad) con LLA Ph+ en un ensayo fase III no aleatorizado, de cohorte secuencial, multicéntrico, abierto, y se trataron con lmatinib (340 mg/m²/día) en combinación con quimioterapia intensiva tras el tratamiento de inducción. lmatinib se administró intermitentemente en las cohortes 1-5, con una duración creciente y un inicio más temprano de lmatinib de cohorte en cohorte; la cohorte 1 recibió la menor intensidad y la cohorte 5 recibió la mayor intensidad de lmatinib (la duración más larga en días con el tratamiento continuo diario con lmatinib durante los primeros cursos de tratamiento con quimioterapia). La exposición diaria continua a lmatinib de forma temprana en el curso de tratamiento en combinación con quimioterapia en la cohorte 5 - los pacientes (n=50) mejoraron la supervivencia libre de eventos (SLE) a los 4 años comparado con los controles históricos (n=120), que recibieron la quimioterapia estándar sin lmatinib (69.6% frente a 31.6% respectivamente). La SG estimada a los 4-años en la cohorte 5-pacientes fue de 83.6% comparado con 44.8% en los controles históricos. 20 pacientes de los 50 (40%) en la cohorte 5 recibieron un trasplante de células hematopoyéticas.

LLA Ph+ en recaída/refractaria.
Cuando se utilizó lmatinib como agente único en pacientes con LLA Ph+ en recaída/refractaria se observó en los 53 de los 411 pacientes evaluables para la respuesta, una tasa de respuesta hematológica del 30% (9% completa) y una tasa de respuesta citogenética mayor del 23%. (A destacar, de los 411 pacientes, 353 se trataron en un programa de acceso ampliado sin recogida de datos de respuesta primarios). La mediana de tiempo a la progresión en la población general de los 411 pacientes con LLA Ph+ en recaída/refractaria varió de 2.6 a 3.1 meses, y la mediana de supervivencia global en los 401 pacientes evaluables varió de 4.9 a 9 meses. Los datos fueron similares cuando se re-analizaron para incluir sólo aquellos pacientes de 55 o más años de edad.

Ensayos clínicos en SMD/SMP.
La experiencia con lmatinib en esta indicación es muy limitada y está basada en tasas de respuesta hematológica y citogenética. No existen ensayos clínicos controlados que demuestren un beneficio clínico o un aumento de la supervivencia. Se llevó a cabo un ensayo abierto, multicéntrico fase II (estudio B2225) para evaluar lmatinib en diversas poblaciones de pacientes que sufrían enfermedades con riesgo vital asociadas con proteínas tirosina quinasa Abl, Kit o PDGFR. Este estudio incluyó a 7 pacientes con SMD/SMP que fueron tratados con 400 mg de lmatinib diarios. Tres pacientes presentaron una respuesta hematológica completa (RHC) y un paciente experimentó una respuesta hematológica parcial (RHP). En el momento del análisis original, tres de los cuatro pacientes con reordenamientos del gen PDGFR detectados, desarrollaron una respuesta hematológica (2 RHC y 1 RHP). La edad de estos pacientes varió de 20 a 72 años. Además se notificaron unos 24 pacientes adicionales con SMD/SMP en 13 publicaciones. De ellos, 21 pacientes se trataron con 400 mg de lmatinib diarios, mientras los otros 3 pacientes recibieron dosis más bajas. En 11 pacientes se detectaron reordenamientos del gen PDGFR, 9 de los cuales alcanzaron una RHC y una RHP. La edad de estos pacientes varió de 2 a 79 años. En una publicación reciente con una actualización de la información de 6 de estos 11 pacientes reveló que todos estos pacientes permanecía en remisión citogenética (rango 32-38 meses). La misma publicación aportó datos de seguimiento a largo plazo de 12 pacientes con SMD/SMP con reordenamientos del gen PDGFR (5 pacientes del estudio B2225). Estos pacientes recibieron lmatinib durante una mediana de 47 meses (rango 24 días - 60 meses). En 6 de estos pacientes el seguimiento actual supera los 4 años. 11 pacientes alcanzaron una RHC rápida; 10 mostraron una resolución completa de las anormalidades citogenéticas y una disminución o desaparición de los tránscritos de fusión medidos por RT-PCR.
Las respuestas hematológicas y citogenéticas se han mantenido durante una mediana de 49 meses (rango 19-60) y 47 meses (rango 16-59), respectivamente. La supervivencia global es de 65 meses desde el diagnóstico (rango 25-234). La administración de lmatinib a pacientes sin la traslocación genética normalmente no supone una mejoría.

No existen ensayos controlados en pacientes pediátricos con SMD/SMP. En 4 publicaciones se notificaron 5 pacientes con SMD/SMP asociado con reordenamientos del gen PDGFR. La edad de estos pacientes osciló entre 3 meses y 4 años y se administró lmatinib a dosis de 50 mg diarios o dosis de 92.5 a 340 mg/m² diarios. Todos los pacientes alcanzaron respuesta hematológica completa, respuesta citogenética y/o respuesta clínica.

Ensayos clínicos en SHE/LEC.
Se llevó a cabo un ensayo clínico abierto, multicéntrico, fase II (estudio B2225), para evaluar lmatinib en diversas poblaciones de pacientes que sufrían enfermedades con riesgo vital asociadas con proteínas tirosina quinasas Abl, Kit o PDGFR. En este estudio, 14 pacientes con SHE/LEC fueron tratados con 100 mg a 1,000 mg de lmatinib diarios. Unos 162 pacientes adicionales con SHE/LEC, notificados en 35 casos publicados y series de casos recibieron lmatinib a dosis de 75 mg a 800 mg diarios. Se evaluaron las anormalidades citogenéticas en 117 de la población total de 176 pacientes. En 61 de estos 117 pacientes se identificaron quinasas de fusión FIP1L1-PDGFRα. En otros 3 informes publicados, se hallaron cuatro pacientes adicionales con SHE con FIP1L1-PDGFRα positivo. Los 65 pacientes positivos para la quinasa de fusión FIP1L1-POGFRα alcanzaron una RHC mantenida durante meses (rango de 1+ a 44+ meses censurados en el momento del informe). Tal como se recoge en una publicación reciente, 21 de estos 65 pacientes también alcanzaron la remisión molecular completa con una mediana de seguimiento de 28 meses (rango 13-67 meses). La edad de estos pacientes varió de 25 a 72 años. Además, se notificaron mejoras en la sintomatología y en otras alteraciones en la función de órganos por parte de los investigadores en los informes de los casos. Se observaron mejoras en los sistemas orgánicos cardíaco, nervioso, piel/tejido subcutáneo, respiratorio/torácico/mediastínico, musculoesquelético/tejido conectivo/vascular y gastrointestinal.

No existen ensayos controlados en pacientes pediátricos con SHE/LEC. En 3 publicaciones se notificaron 3 pacientes con SHE/LEC asociado con reordenamientos del gen PDGFR. La edad de estos pacientes osciló entre 2 y 16 años y se administró lmatinib a dosis de 300 mg/m² diarios o dosis de 200 a 400 mg diarios. Todos los pacientes alcanzaron respuesta hematológica completa, respuesta citogenética completa y/o respuesta molecular completa.

Ensayos clínicos en DFSP.
Se realizó un ensayo clínico (estudio B2225) multicéntrico, abierto, de fase II incluyendo 12 pacientes con DFSP tratados con 800 mg diarios de lmatinib. Las edades de los pacientes con DFSP variaron de 23 a 75 años; el DFSP era metastásico, localmente recurrente tras una cirugía resectiva inicial y no se consideró de elección para otra cirugía resectiva en el momento de entrar en el estudio. La evidencia primaria de eficacia se basó en las tasas de respuesta objetivas. De los 12 pacientes incluidos, 9 respondieron, uno completamente y 8 parcialmente. Tres de los respondedores parciales quedaron libres de enfermedad después de someterse a cirugía. La mediana de duración del tratamiento en el estudio B2225 fue de 6.2 meses, con una duración máxima de 24.3 meses. Se notificó la existencia de otros 6 pacientes con DFSP tratados con lmatinib en 5 casos publicados, con edades comprendidas entre 18 meses y 49 años. Los pacientes adultos notificados, extraídos de la literatura publicada fueron tratados con 400 mg (4 casos) ú 800 mg (1 caso) de lmatinib diarios. 5 pacientes respondieron, 3 completamente y 2 parcialmente. La mediana de duración del tratamiento en la literatura publicada varió entre 4 semanas y más de 20 meses. En casi todos los respondedores al tratamiento con lmatinib, se presentó la t(17:22) [(q22:q13)], o su gen.

No existen ensayos controlados en pacientes pediátricos con DFSP. En 3 publicaciones se notificaron cinco 5 pacientes con DFSP y reordenamientos del gen PDGFR. La edad de estos pacientes osciló entre recién nacidos y 14 años y se administró lmatinib a dosis de 50 mg diarios o dosis entre 400 y 520 mg/m² diarios. Todos los pacientes alcanzaron respuesta parcial y/o completa.

Hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los excipientes.

Se debe tomar con alimentos y con bastante agua, en aquellos pacientes con dificultad para deglutir los comprimidos, se recomienda disolverlos en un vaso de agua o jugo de manzana (por ejemplo, en 50 mL para un comprimido de 100 mg y 200 mL para un comprimido de 400 mg) agitar con una cuchara hasta que se desintegre y administrar inmediatamente. No triturar los comprimidos y evitar el contacto con los comprimidos triturados, lavar muy bien si se produce un contacto directo de los comprimidos triturados con la piel o las mucosas. Debe evitarse la ingestión de lmatinib con jugo de uva.

Cuando se administra el lmatinib con otros medicamentos existe un potencial de interacciones entre fármacos. Se debe tener precaución al tomar lmatinib con inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, algunos macrólidos, sustratos de CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (p.ej. ciclosporina, pimocida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina) o warfarina y otros derivados cumarínicos.

El uso concomitante de lmatinib y medicamentos que inducen el CYP3A4 (p. ej. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a lmatinib, aumentando potencialmente el riesgo de fallo terapéutico. Por lo tanto, deberá evitarse el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 e Imatinib.

Hipotiroidismo. Durante el tratamiento con lmatinib se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes tiroidectomizados y que reciben tratamiento de sustitución con levotiroxina. En estos pacientes deberán controlarse estrechamente los niveles de hormona estimulante del tiroides (niveles de TSH).

Hepatotoxicidad. El metabolismo de lmatinib es principalmente hepático, y sólo un 13% de la excreción es a través de los riñones. En pacientes con alteración hepática (leve, moderada o grave) deben monitorearse cuidadosamente los recuentos en sangre periférica y las enzimas hepáticas.
Se han observado casos de daño hepático, incluyendo fallo hepático y necrosis hepática con lmatinib.
Cuando se combina lmatinib con regímenes de quimioterapia a dosis altas, se ha detectado un aumento de las reacciones hepáticas graves. Deberá monitorearse estrechamente la función hepática cuando lmatinib se combine con regímenes de quimioterapia que se sabe que también están asociados a alteraciones hepáticas.
Retención de líquidos. Se han notificado casos de retención severa de líquidos (efusión pleural, edema, edema pulmonar, ascitis, edema superficial) en aproximadamente 2.5% de los pacientes de LMC de diagnóstico reciente tratados con lmatinib, por lo que es altamente recomendable pesar a los pacientes de forma regular. Deberá estudiarse cuidadosamente un aumento rápido e inesperado de peso, y si se considera necesario, deberán llevarse a cabo medidas terapéuticas y de soporte. En los ensayos clínicos, hubo un aumento de la incidencia de estos acontecimientos en pacientes de edad avanzada y en aquellos con una historia previa de enfermedad cardíaca. Por lo tanto, deberá tenerse precaución en pacientes con disfunción cardíaca.

Pacientes con enfermedad cardiaca. Los pacientes con enfermedad cardiaca, factores de riesgo para insuficiencia cardiaca o antecedentes de insuficiencia renal deben ser controlados cuidadosamente y cualquier paciente con signos y síntomas consistentes con insuficiencia cardiaca o renal deberá ser evaluado y tratado.

En pacientes con síndrome hipereosinofílico (HES) con infiltración oculta de células HES dentro del miocardio, se han asociado casos aislados de shock cardiogénico/disfunción ventricular izquierda con degranulación de las células HES tras el inicio del tratamiento con lmatinib. Se notificó que la situación era reversible tras la administración de corticosteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y la retirada temporal de lmatinib. Puesto que se han notificado reacciones adversas cardiacas de forma poco frecuente con lmatinib, se deberá evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del tratamiento con lmatinib en los pacientes con SHE/LEC antes de iniciar el tratamiento.

Los síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos con reordenamiento del gen PDGFR podrían estar asociados con eosinofilia. Se deberá considerar por lo tanto, la evaluación por parte de un cardiólogo, la realización de un ecocardiograma y la determinación de troponina sérica en pacientes con SHE/LEC, y en pacientes con SMD/SMP asociados con eosinofilia, antes de administrar lmatinib. Si alguno no es normal, al inicio del tratamiento deberá considerarse el seguimiento por parte de un cardiólogo y el uso profiláctico de corticosteroides sistémicos (1-2 mg/kg) durante una a dos semanas de forma concomitante con lmatinib.

Síndrome de lisis tumoral. Antes de iniciar el tratamiento con lmatinib, se recomienda la corrección de la deshidratación clínicamente significativa y el tratamiento de los niveles altos de ácido úrico, debido a la posible aparición del síndrome de lisis tumoral (SLT).

Población pediátrica. Se han reportado casos de retraso del crecimiento en niños y pre adolescentes tratados con lmatinib. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento prolongado con imatinib sobre el crecimiento de los niños. Por lo tanto, se recomienda un control estrecho del crecimiento de los niños que reciben tratamiento con lmatinib.

Manejo de maquinaria de precisión y vehículos. Puede ocurrir somnolencia, mareos y visión borrosa durante el tratamiento con lmatinib que afectan la capacidad de conducir vehículos de motor, así pues debe aconsejarse cautela a la hora de conducir vehículos u operar máquinas de precisión.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben de ser advertidas de que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.
Embarazo. Existen datos limitados sobre la utilización de lmatinib en mujeres embarazadas. Sin embargo, los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción y se desconoce el riesgo para el feto. No debe utilizarse lmatinib durante el embarazo a no ser que fuese claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, la paciente ha de ser informada del riesgo potencial para el feto.

Lactancia. Existe información limitada sobre la distribución del lmatinib en la leche humana. Estudios en dos mujeres en periodo de lactancia revelaron que tanto lmatinib como su metabolito activo pueden excretarse en la leche humana. La proporción leche plasma, estudiada en la única paciente, se ha establecido que es de 0.5 para lmatinib y 0.9 para el metabolito en la leche, sugiriendo una mayor distribución del metabolito y la cantidad máxima diaria de toma de leche por parte de los lactantes, la exposición total se espera que sea baja (~10% de una dosis terapéutica), sin embargo puesto que se desconocen los efectos de una exposición a dosis bajas de imatinib por parte del lactante, las mujeres que toman imatinib no deben amamantar a sus hijos.

Los pacientes en fases avanzadas de procesos malignos pueden tener múltiple sintomatología clínica que puede hacer difícil la atribución de causalidad de las reacciones adversas, dada la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración conjunta de numerosos medicamentos.

En los ensayos clínicos en LMC, la interrupción del tratamiento debido a las reacciones adversas relacionadas con el fármaco se observó en el 2.4% de los pacientes de diagnóstico reciente, el 4% de los pacientes en fase crónica tardía tras el fallo del tratamiento con interferón, el 4% de los pacientes en fase acelerada tras el fallo del tratamiento con interferón y el 5% de los pacientes en crisis blástica tras el fallo del tratamiento con interferón.

Cuando se combina lmatinib con quimioterapia a altas dosis en pacientes con LLA Ph+, se puede observar toxicidad hepática transitoria en forma de elevación de las transaminasas e hiperbilirrubinemia. Teniendo en cuenta la limitada base de datos de seguridad, las reacciones adversas notificadas hasta ahora en niños son consistentes con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos con LLA Ph+. La base de datos para niños con LLA Ph+ es muy limitada, aunque no se han identificado nuevos problemas de seguridad.

Diversas reacciones adversas tales como efusión pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso con o sin edema superficial pueden ser descritos de forma conjunta como «retención de líquidos». Estas reacciones pueden normalmente ser tratadas retirando temporalmente el tratamiento con lmatinib, y administrando diuréticos y otras medidas terapéuticas de soporte. Sin embargo, algunas de estas reacciones pueden ser graves o representar riesgo para la vida. Diversos pacientes con crisis blástica murieron con una historia clínica compleja de efusión pleural, insuficiencia cardíaca congestiva y fallo renal. En los ensayos clínicos pediátricos no se observaron hallazgos especiales respecto a la seguridad.

Se detallan a continuación las reacciones adversas notificadas, excepto los casos aislados, por órganos, sistemas y por frecuencia. Las categorías de frecuencias se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla de resumen de reacciones adversas

Principios activos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de lmatinib.
Las sustancias que inhiben la actividad del citocromo P450, isoenzima CYP3A4 (p. ej. inhibidores de la proteasa como indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, antifúngicos azólicos incluyendo ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; algunos macrólidos como eritromicina, claritromicina y telitromicina) podrían reducir el metabolismo y aumentar las concentraciones de imatinib.
Hubo un aumento significativo en la exposición a lmatinib (la C_máx y ABC medias de lmatinib aumentaron en un 26% y 40%, respectivamente) en sujetos sanos cuando fue administrado conjuntamente con una dosis única de ketoconazol (un inhibidor del CYP3A4). Deberá tenerse precaución cuando se administre lmatinib con inhibidores de la familia del CYP3A4.

Principios activos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de lmatinib.
Las sustancias que son inductoras de la actividad del CYP3A4 (p. ej. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) pueden reducir significativamente la exposición a lmatinib, aumentando potencialmente el riesgo de fallo terapéutico. El tratamiento previo con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg seguidos de una dosis única de 400 mg de lmatinib, representa una reducción en la C_máx y ABC_(0-∞) de al menos el 54% y 74% de los valores respectivos sin el tratamiento con rifampicina. Se observaron unos resultados similares en pacientes con gliomas malignos tratados con lmatinib mientras tomaban fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos como carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína. El ABC plasmática de lmatinib disminuyó un 73% en comparación con pacientes que no estaban siendo tratados con fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos. Deberá evitarse el uso concomitante de rifampicina u otro inductor potente del CYP3A4 e lmatinib.

Principios activos a los que el lmatinib puede alterar su concentración plasmática.
lmatinib aumenta la C_máx y ABC medias de simvastatina (sustrato del CYP3A4) 2 y 3.5 veces, respectivamente, lo que indica que lmatinib inhibe el CYP3A4. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre lmatinib con sustratos del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (p. ej. ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel y quinidina). El lmatinib puede aumentar la concentración plasmática de otros fármacos metabolizados por el CYP3A4 (p. ej. triazolo-benzodiazepinas, dihidropiridina, bloqueantes de los canales de calcio, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir, estatinas, etc.).

Los pacientes que requieran anticoagulantes deberán recibir heparina de bajo peso molecular o estándar en vez de derivados cumarínicos como warfarina, debido al riesgo aumentado conocido de hemorragia en combinación con el uso de lmatinib (p.ej. hemorragia).

Deberá tenerse precaución cuando se use dosis altas de lmatinib y paracetamol de forma concomitante.

En pacientes tiroidectomizados que reciben tratamiento con levotiroxina, puede disminuir la exposición plasmática de levotiroxina cuando se administra lmatinib conjuntamente. Por lo tanto, se recomienda precaución. Sin embargo, en la actualidad se desconoce el mecanismo de la interacción observada.

Existe experiencia clínica sobre la administración conjunta de lmatinib con quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, pero las interacciones fármaco-fármaco entre lmatinib y regímenes de quimioterapia no están bien caracterizadas. Los acontecimientos adversos de lmatinib, p.ej. hepatotoxicidad, mielosupresión u otros, pueden aumentar y se ha notificado que el uso concomitante con L-asparaginasa puede estar asociado con una hepatotoxicidad aumentada. Por tanto, el uso de lmatinib en combinación requiere una precaución especial.

Hematología.
Las citopenias por LMC, particularmente neutropenia y trombocitopenia se han encontrado de manera constante en todos los estudios, sugiriendo una mayor frecuencia a dosis elevadas de 750 mg (estudio fase I). Sin embargo, la presencia de citopenias fue también claramente dependiente de la etapa de la enfermedad. En pacientes con LMC recientemente diagnosticada, las citopenias fueron menos frecuentes que en otros pacientes con LMC. La frecuencia de neutropenias de grados 3 ó 4 (CAN < 1.0 x 10⁹/L) y trombocitopenias (recuento de plaquetas < 50 x 10⁹/L) fue entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada (de 59 a 64% para neutropenia y trombocitopenia de 44 a 63%) que la de los pacientes recientemente diagnosticados de LMC en fase crónica (15% neutropenia y 8.5% trombocitopenia). En la LMC de fase crónica recientemente diagnosticada se observó trombocitopenia (recuento de plaquetas < 10 x 10⁹/L) y neutropenia grado 4 (CAN < 0.5 x 10⁹/L) en menos de 1 y 3% de pacientes, respectivamente.

La duración promedio de los episodios de neutropenia y trombocitopenia normalmente fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente.

Estos eventos pueden ser tratados por lo general con reducción dosis o con interrupción del tratamiento con Imatinib pero en casos raros puede llevar a la descontinuación permanente del tratamiento.
Se observó neutropenia grados 3 y 4 en 7.5 y 2.7% de los pacientes, respectivamente, y trombocitopenia grado 3 en 0.7% de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia grado 4.

Las disminuciones en leucocitos y recuentos de neutrófilos ocurrieron principalmente durante las primeras 6 semanas de terapia, con valores que permanecieron relativamente estables después.

Bioquímica.
La elevación severa de las transaminasas o de la bilirrubina fue poco común (< 3% de los pacientes con LMC) y se manejó generalmente con reducción o interrupción de la dosis (la duración promedio de estos episodios fue aproximadamente de una semana).

En menos de 0.5% de los pacientes con LMC, el tratamiento se descontinuó de forma permanente debido a anormalidades en las pruebas hepáticas de laboratorio.

Otras alteraciones de las pruebas de laboratorio.
Durante el tratamiento con Imatinib deben realizarse regularmente biometrías hemáticas completas.
El tratamiento con Imatinib de pacientes con LMC se ha asociado con neutropenia y trombocitopenia. Sin embargo, la presencia de estas citopenias depende de la etapa de la enfermedad que se este tratando y son más frecuentes en pacientes con LMC en fase acelerada o con crisis blástica, en comparación con pacientes con LMC en fase crónica.

El tratamiento con Imatinib puede ser interrumpido o la dosis reducida, conforme se recomienda en Dosis y vía de administración.

La función hepática (transaminasas, bilirrubinas y fosfatasa alcalina) se debe monitorear de manera regular en pacientes que estén recibiendo Imatinib.

El Imatinib y sus metabolitos no se excretan por vía renal en un grado significativo. Se sabe que la depuración de creatinina se reduce con la edad y que esta última no afecta de forma considerable la cinética de Imatinib, sin embargo, no puede darse una recomendación específica respecto al ajuste de dosis, dado que no se han realizado estudios clínicos en pacientes con deterioro en la función renal.

Se evaluó el lmatinib mediante estudios de seguridad farmacotoxicológica, de toxicidad después de dosis repetidas, de genotoxicidad y de toxicidad en la reproducción. Entre los órganos diana asociados a la acción farmacológica del lmatinib figuran la médula ósea, la sangre periférica, los tejidos linfáticos, las gónadas y el tracto gastrointestinal. También pueden ser órganos diana el hígado y el riñón. El lmatinib fue embriotóxico y teratógeno en ratas.

En el estudio de dos años sobre carcinogenia en ratas, la administración de lmatinib en dosis de 15 mg/kg/día, 30 mg/Kg/día y 60 mg/kg/día dio lugar a una reducción estadísticamente significativa de la longevidad en los machos en la dosis de 60 mg/kg/día y de las hembras en la dosis 30 mg/kg/día.
El examen anatomopatológico de los animales sacrificados reveló una cardiomiopatía (en ambos sexos), neuropatía crónica progresiva (en las hembras) y papiloma de las glándulas del prepucio como causas principales o razones para el sacrificio. Los órganos de cambios neoplásicos fueron los riñones, la vejiga urinaria, la uretra, las glándulas prepuciales y clitoroideas, el intestino delgado, las paratiroides, las suprarrenales y el estómago no glandular. Las mayores dosis examinadas que no produjeron lesiones neoplásicas en los diversos órganos sensibles fueron: 30 mg/kg/día para los riñones, la vejiga urinaria, la uretra, el intestino delgado, las paratiroides, las suprarrenales y el estómago no glandular, y 15 mg/kg/día para las glándulas del prepucio y del clítoris.

Los papilomas y carcinomas de las glándulas prepuciales y clitoroideas se observaron con dosis de 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día, que equivalen aproximadamente a entre 0.5 y 4 veces la exposición diaria humana (según el ABC) a 400 mg/día o a 800 mg/día, y a entre 0.4 y 3.0 veces la exposición diaria en niños (según el ABC) a 340 mg/m². Los adenomas y carcinomas renales, así como los papilomas de la vejiga urinaria y de la uretra, los adenocarcinomas del intestino delgado, los adenomas de las paratiroides, los tumores medulares benignos y malignos de las suprarrenales y los papilomas y carcinomas del estómago no glandular se observaron con 60 mg/kg/día.

Se desconoce la relevancia que para la especie humana podrán tener éstos, dados del estudio de carcinogenia en ratas. Un análisis de los datos de toxicidad de los ensayos clínicos, así como de las notificaciones espontáneas de acontecimientos adversos, no ha detectado que aumente la incidencia general de neoplasias malignas entre los pacientes tratados con lmatinib, en comparación con la población general.

Las lesiones no neoplásicas que no se identificaron en estudios preclínicos anteriores estaban localizadas en el aparato cardiovascular, el páncreas, los órganos endocrinos y los dientes. Los cambios más importantes incluyeron la hipertrofia y la dilatación cardiacas, que dieron lugar a signos de insuficiencia cardiaca en algunos animales.

La dosis prescrita deberá ser administrada por vía oral. El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con procesos malignos hematológicos y sarcomas malignos, según el caso.

Las dosis de 400 mg o 600 mg deben administrarse una vez al día, mientras que una dosis diaria de 800 mg debe administrarse en dosis de 400 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche.

Se debe tomar con alimentos y con bastante agua, en aquellos pacientes con dificultad para deglutir los comprimidos, se recomienda disolverlos en un vaso de agua o jugo de manzana (por ejemplo, en 50 mL para un comprimido de 100 mg y 200 mL para un comprimido de 400 mg) agitar con una cuchara hasta que se desintegre y administrar inmediatamente. No triturar los comprimidos y evitar el contacto con los comprimidos triturados, lavar muy bien si se produce un contacto directo de los comprimidos triturados con la piel o las mucosas, debe evitarse la ingestión de lmatinib con jugo de uva.

Dosis en Leucemia Mieloide Crónica LMC.
La dosis recomendada de lmatinib es de 400 mg/día para pacientes con LMC en fase crónica y 600 mg/día para pacientes en fase acelerada o crisis blásticas.

El tratamiento debe continuarse mientras el paciente siga beneficiándose con el mismo.

El aumento de la dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg en pacientes con enfermedad en fase crónica o de 600 mg hasta un máximo de 800 mg diariamente (administrados en dosis de 400 mg dos veces al día), en pacientes en fase acelerada o crisis blástica, puede considerarse en ausencia de reacciones medicamentosas adversas severas y neutropenia no relacionada con la leucemia severa o trombocitopenia en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); fracaso para alcanzar una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento; imposibilidad para obtener una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento, o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada.

La dosis en los niños debe adaptarse a la superficie corporal (mg/m²), en los niños con LMC en fase crónica y avanzada se recomienda administrar dosis diarias de 340 mg/m² (no exceder la dosis total de 600 mg/día).

Se puede administrar una sola dosis diaria o se puede dividir la dosis diaria en dos tomas, una matutina y la otra vespertina. La dosis recomendada actual se basa en un pequeño número de pacientes pediátricos. No se tienen antecedentes del uso de imatinib en niños menores de 2 años de edad.

Dosis en leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (Ph+LLA).
La dosis recomendada de imatinib es de 600 mg diarios.

Dosis en síndrome mielodisplásico/síndrome mieloproliferatívo.
La dosis recomendada de lmatinib es de 400 mg, una vez al día para pacientes con SMD/SMP.

Dosis en mastocitosis sistémica (SM).
La dosis recomendada de lmatinib es de 400 mg diarios para pacientes con mastocitosis sistémica sin la mutación D816V c-Kit. Si no se conoce o no está disponible el estado mutacional de c-Kit, se puede considerar el tratamiento con Imatinib a dosis de 400 mg diarios que no respondan satisfactoriamente a otros tratamientos.

Para pacientes con mastocitosis sistémica asociada a eosinofilia, una enfermedad hematológica relacionada con la cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR alfa, se recomienda una dosis inicial de lmatinib de 100 mg a 400 mg para esos pacientes en ausencia de reacciones adversas al fármaco si las valoraciones demuestran una respuesta insuficiente al tratamiento.

Dosis en leucemia eosinofílica crónica (CEL) y en Síndrome Hipereosinofílico (HES).
La dosis recomendada de lmatinib es de 400 mg una vez al día para pacientes con HES/CEL.

Para pacientes con HES/CEL con cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-alfa demostrada, se recomienda una dosis inicial de 100 mg diarios.

Se puede considerar un aumento de dosis de 100 a 400 mg para estos pacientes en ausencia de reacciones adversas al fármaco si las valoraciones demuestran una respuesta insuficiente al tratamiento.

Dosis en dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) irresecable, recurrente y/o metastásico.
La dosis recomendada de lmatinib es de 800 mg al día para pacientes con DFSP.

Ajustes en la dosis por reacciones adversas.
Reacciones adversas no hematológicas.
Si una reacción adversa no hematológica severa se desarrolla con el uso de lmatinib debe suspenderse el tratamiento hasta que se haya resuelto el evento. Subsecuentemente, puede reanudarse el tratamiento según sea adecuado, dependiendo de la severidad inicial del evento.

Si ocurren elevaciones en bilirrubina mayores al triple del límite superior de las cifras institucionales normales (LINS) o si la concentración de transaminasas hepáticas asciende a más de 5 veces el LINS, se suspenderá la administración de lmatinib hasta que los niveles de bilirrubina hayan regresado a < 1.5 por el LINS y los niveles de transaminasas sean inferiores a 2.5 por el LINS.

El tratamiento con Imatinib puede luego proseguir con una dosis diaria reducida. En los adultos la dosis se debe disminuir de 400 a 300 mg o de 600 a 400 mg u 800 a 600 mg, y en los niños de 340 a 260 mg/m²/día.

Reacciones adversas hematológicas.
Se recomienda la reducción a la dosis o interrupción terapéutica para la neutrocitopenia y trombocitopenia severas, conforme se indica en la siguiente tabla:

Ajuste de dosis para neutropenia y trombocitopenia

CAN=Cuenta absoluta de neutrófilos.
^a Ocurriendo después de por lo menos 1 mes de tratamiento.
^b o 260 mg/m² en niños.
^c o 340 mg/m² en niños.
^d o 200 mg/m² en niños.

Niños.
No hay experiencia con el uso de lmatinib en niños con LMC menores de 2 años de edad. Existe experiencia muy limitada con el uso de lmatinib en niños menores de 3 años de edad en otras indicaciones.

Insuficiencia hepática.
El lmatinib se metaboliza principalmente en hígado. Los pacientes con una disfunción hepática leve, moderada o grave recibirán la dosis mínima recomendada de 400 mg al día, que se podrá reducir en caso de no ser tolerada (véase Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas, Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia renal.
El lmatinib y sus metabolitos no son excretados en forma considerable por el riñón. Debido a que la depuración renal de lmatinib es insignificante, no se espera una disminución en la depuración corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia renal media o moderada deben recibir la dosis mínima recomendada empezando con 400 mg por día.
Aunque la información disponible es muy limitada (véase Farmacocinética y farmacodinamia), los pacientes con insuficiencia renal severa o en diálisis, pueden también empezar con una dosis de 400 mg. Sin embargo, se recomienda tener precaución con estos pacientes. La dosis puede reducirse si no es tolerada, o aumentarse por falta de efectividad.

Pacientes de edad avanzada.
No se han observado diferencias farmacocinéticas importantes relacionadas con la edad en estudios clínicos que incluyeron a más del 20% de pacientes de 65 años de edad o más. No es necesaria una recomendación de dosis específica en pacientes de esa edad.

Se dispone de una experiencia limitada con dosis superiores a las dosis terapéuticas recomendadas. Se han notificado casos aislados de sobredosis con lmatinib de forma espontánea y en publicaciones. En caso de sobredosis el paciente deberá estar bajo observación y deberá administrarse el tratamiento sintomático adecuado. Generalmente el resultado notificado en estos casos fue «mejora» o «recuperado». Los acontecimientos que se han notificado a diferentes intervalos de dosis son los siguientes:

Población adulta.
1200 a 1600 mg (duración variable entre 1 y 10 días): Náuseas, vómitos, diarrea, erupción, eritema, edema, hinchazón, fatiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dolor abdominal, cefalea, disminución del apetito.

1800 a 3200 mg (hasta 3200 mg diarios durante 6 días): Debilidad, mialgia, aumento de creatina fosfoquinasa, aumento de bilirrubina, dolor gastrointestinal.

6400 mg (dosis única): Un caso notificado en la literatura de un paciente que presentó náuseas, vómitos, dolor abdominal, pirexia, hinchazón facial, disminución del recuento de neutrófilos, aumento de transaminasas.

8 a 10 g (dosis única): Se han notificado vómitos y dolor gastrointestinal.

Población pediátrica.
Un niño de 3 años se expuso a una dosis única de 400 mg, experimentando vómitos, diarrea y anorexia y otro niño de 3 años se expuso a una dosis única de 980 mg, experimentando una disminución de glóbulos blancos y diarrea.
En caso de sobredosis, el paciente deberá someterse a observación y recibir el tratamiento de soporte apropiado.

Caja con 60 tabletas con 100 mg en envase burbuja.

Consérvese a no más de 30 °C, en lugar seco.
Consérvese la caja bien cerrada.

Prohibida la venta fraccionada del producto.
Literatura exclusiva para médicos.
Léase instructivo anexo.
Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.
Su venta o dispensación requiere receta médica.
Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

No se use Imatinib, durante el embarazo o lactancia No se deje al alcance de los niños.

No deberá usar Imatinib en menores de 3 años, o consulte a su médico.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected] y [email protected]

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