FERADECH SOLUCIÓN INYECTABLE 100 mg/5 mL

FERADECH®

Irinotecán

Forma farmacéutica: Solución.
Consideración de uso: Inyectable.

Fórmula:
El frasco ámpula contiene:

Cada mL contiene 20 mg de clorhidrato de Irinotecán.

El Irinotecán está indicado como tratamiento de agente único o combinación, para pacientes con:

• Carcinoma metastásico de colon o recto, que haya recurrido o progresado después de una terapia a base de 5-fluorouracilo (5-FU).
• Carcinoma metastásico de colon o recto, sin tratamiento previo.
• Cáncer pulmonar de células no pequeñas.
• Cáncer pulmonar de células pequeñas.
• Cáncer cervical.
• Cáncer ovárico.
• Cáncer gástrico inoperable o recurrente.
• Cáncer esofágico.

El Irinotecán en combinación con Cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que expresen el factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) KRAS del tipo salvaje, que no han recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica o después de falla a terapia citotóxica que incluya Irinotecán. El irinotecán en combinación con 5-FU, ácido folínico (AF) y bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto. El Irinotecán en combinación con capecitabina con o sin bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico colorrectal.

El irinotecán está indicado como tratamiento de agente único, en pacientes con: Cáncer de mama inoperable o recurrente. Carcinoma de Células escamosas de piel. Melanoma maligno. Linfoma maligno. Cáncer pancreático. Glioma.

Después de una infusión intravenosa en humanos, las concentraciones en plasma del irinotecán declinan en forma multiexponencial, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 6 horas. La vida media de eliminación terminal del metabolito activo SN-38 es de aproximadamente 10 horas. Las vidas medias de las formas de lactona (activas) del irinotecán y del SN-38, son similares a las del irinotecán y SN-38 total, ya que las formas lactonas e hidroxiácidos se encuentran en equilibrio. Sobre el intervalo de dosis de 50 a 350 mg/m², el ABC del irinotecán aumenta linealmente con la dosis; el ABC del SN-38 se incrementa menos que proporcionalmente con la dosis. Las concentraciones máximas del metabolito activo SN-38, se observan generalmente después de una hora de la finalización de una infusión de 90 minutos de irinotecán. El irinotecán exhibe una unión moderada a las proteínas del plasma (30-68%); mientras que el SN-38 tiene un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 95%). La albúmina es la proteína plasmática a la cual se unen predominantemente el irinotecán y el SN-38. Metabolismo y Excreción: La conversión metabólica del irinotecán al metabolito activo SN-38 está mediada por enzimas carboxilesterasas y ocurre principalmente en el hígado. El SN-38 experimenta subsecuentemente conjugación en mayor medida por la enzima UDP-glucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1) para formar un metabolito glucurónido. La actividad de UGT1A1 es reducida en personas con polimorfismos genéticos que conllevan a la reducción de la actividad enzimática como la del polimorfismo UGT1A1*28. El glucurónido del SN-38 tuvo un 1/50 a 1/100 de la actividad del SN-38, en ensayos de citotoxicidad empleando dos líneas celulares in vitro. La disposición del irinotecán en humanos, no ha sido aclarada completamente. La excreción urinaria del irinotecán es del 11% al 20%; la del SN-38 < 1% y la del glucurónido del SN-38 3%. La excreción acumulativa biliar y urinaria de irinotecán y sus metabolitos (SN-38 y glucurónido del SN-38) durante un periodo de 48 horas después de la administración de irinotecán en dos pacientes, estuvo en el rango de aproximadamente 25% (100 mg/m²) a 50% (300 mg/m²).

Farmacocinética en Poblaciones Especiales: Geriátrica. La farmacocinética el irinotecán administrado usando el régimen semanal, fue evaluada en un estudio de 183 pacientes que se diseñó prospectivamente para investigar el efecto de la edad sobre la toxicidad del irinotecán. Los resultados de este estudio indican que no hay diferencias en la farmacocinética del irinotecán, el SN-38 y el glucurónido del SN-38, entre los pacientes con ≥65 años de edad y los de < 65 años de edad. En un estudio de 162 pacientes que no se diseñó prospectivamente para investigar el efecto de la edad, se evidenciaron pequeñas diferencias, pero estadísticamente significativas, en los parámetros farmacocinéticos normalizados por la dosis, entre los pacientes con ≥65 años de edad y los de < 65 años de edad. Aunque el valor de ABC0-24 normalizada por la dosis del SN-38 en pacientes de ≥65 años, fue 11% mayor que la de los pacientes < 65 años de edad, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Pediátrica. La farmacocinética del irinotecán y sus principales metabolitos en niños se investigó en estudios clínicos realizados en EU y Europa. En general, los resultados y las conclusiones sobre la farmacocinética del irinotecán fueron comparables en los estudios estadounidenses y europeos. Las diferencias que surjan entre estos estudios probablemente se pueden atribuir a las diferencias en las dosis investigadas (20 a 200 mg/m² y 200 a 720 mg/m² en los estudios estadounidenses y europeos, respectivamente) y la marcada variabilidad entre pacientes en los valores determinados para los parámetros farmacocinéticos del Irinotecán y el SN-38. Estudios en Estados Unidos. Los parámetros farmacocinéticos del irinotecán y del SN-38, fueron determinados en 2 estudios pediátricos de tumores sólidos, en niveles de dosis de 50 mg/m² (infusión de 60-min, n=48) y 125 mg/m² (infusión de 90-min, n=6). La depuración del irinotecán (media ± D.E.) fue 17,3 ± 6,7 L/h/m², para la dosis de 50 mg/m² y 16,2 ± 4,6 L/h/m² para la dosis de 125 mg/m², que son comparables a las de los adultos. Los valores normalizados del ABC del SN-38 de los adultos y niños fueron comparables. En niños se observó una acumulación mínima del irinotecán y del SN-38, con regímenes de dosificación diarios [diariamente x 5 cada 3 semanas o (diariamente x 5) x 2 semanas, cada 3 semanas]. Un hallazgo de que los valores del ABC de SN-38 normalizados por las dosis fueron comparables entre adultos y niños no guardó concordancia con el incremento de la depuración del irinotecán observada en los niños y quizá reflejó la marcada variabilidad entre pacientes (los valores %CV para el ABC de SN-38 fueron de 84 a 120%). En realidad, la exposición a SN-38 en niños fue aproximadamente 30% más baja que en adultos cuando se hizo la comparación sin tener en cuenta la variabilidad de los datos. Estudios Europeos: La farmacocinética del irinotecán y sus principales metabolitos se investigó en niños con tumores sólidos en un estudio de Fase I en niveles de dosis de 200 a 720 mg/m² (infusión de 2 horas, n = 77). La exposición sistémica al irinotecán, SN-38, APC, y NPC fue proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos del irinotecán y sus metabolitos demostraron una marcada variabilidad entre pacientes con valores (media ± DE) de depuración plasmática del irinotecán de 18 ± 8 L/h/m² y volumen de distribución en el estado de equilibrio de 104 ± 84 L/m². La depuración del irinotecán fue 26% más baja en adolescentes que en niños y las exposiciones a SN-38 y SN-38G normalizadas por dosis fueron de 52% y 105% más altas en adolescentes que en niños, respectivamente. La depuración del irinotecán fue más alta y los valores normalizados para las dosis de la exposición a SN-38, SN-38G y APC fueron más bajos en los niños que en los adultos. Se llevó a cabo un análisis de la farmacocinética poblacional del irinotecán en 83 niños y adolescentes con casos en recaída o refractarios de rabdomiosarcoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) incluido el meduloblastoma o el neuroblastoma que recibieron 600 mg/m² de irinotecán en infusión en una hora una vez cada 3 semanas como parte de un estudio de fase II. Los valores medios de la depuración y el AUC del irinotecán mostraron gran variabilidad inter e intra-individuos y fueron similares a los que se determinaron con la misma dosis en el estudio europeo de fase I en niños. Género. Aparentemente, la farmacocinética del irinotecán no es influida por el género. Raza. No se ha evaluado la influencia de la raza sobre la farmacocinética del irinotecán. Insuficiencia Hepática. La depuración del irinotecán está disminuida en pacientes con disfunción hepática, mientras que la exposición relativa al metabolito activo SN-38 está aumentada. Las magnitudes de esos efectos son proporcionales al grado de deterioro hepático, medidos por los aumentos en las concentraciones séricas de bilirrubina total y transaminasas. Insuficiencia Renal. La influencia de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del irinotecán, no ha sido evaluada.

Propiedades Farmacodinámicas: Clase Terapéutica: El clorhidrato de Irinotecán es un agente antineoplásico de la clase de los inhibidores de la topoisomerasa I, investigado clínicamente como CPT-11. El irinotecán es un derivado semisintético de la campotecina, un alcaloide extraído de plantas como la Campotheca acuminata o químicamente sintetizado. Mecanismo de Acción: El irinotecán y su metabolito activo, el SN-38, se unen al complejo topoisomerasa I-ADN y previenen que se unan de nuevo las cadenas simples divididas. Investigaciones actuales sugieren que la citotoxicidad de irinotecán se debe al daño que se produce en la doble hélice del DNA durante la síntesis del mismo, cuando las enzimas de replicación interactúan con el complejo ternario formado por la topoisomerasa I, el DNA y el irinotecán o SN-38. El Irinotecán sirve como un precursor soluble en agua del metabolito lipofílico SN-38. El SN-38 se forma a partir de la ruptura del enlace carbamato entre la porción de camptotecina y la cadena lateral dipiperidino, -mediado por la carboxiesteresa-. El SN-38 es aproximadamente 1,000 veces más potente que el irinotecán inhibiendo la topoisomerasa I purificada de líneas celulares de tumores humanos y roedores. Los ensayos de citotoxicidad in vitro, muestran que la potencia del SN-38 varía de 2 a 2,000 veces, en relación a la del irinotecán. Sin embargo, los valores del área bajo la curva concentración plasmática versus tiempo (ABC) del SN-38, son de 2 % a 8 % los del irinotecán y el SN-38 se encuentra unido en un 95 % a las proteínas plasmáticas, en comparación con una unión a las proteínas plasmáticas de aproximadamente 50 % del irinotecán. Todavía se desconoce cuál es la contribución precisa del SN-38 a la actividad del irinotecán. Ambos, el irinotecán y el SN-38, existen bajo las formas de la lactona activa y del anión hidroxiácido inactiva. Entre las dos formas existe un equilibrio dependiente del pH, de manera que el pH ácido promueve la formación de la lactona, mientras que un pH más básico favorece la forma del anión hidroxiácido. Estudios Clínicos: Terapia combinada para el tratamiento de primera línea del carcinoma colorrectal metastásico: Irinotecán en combinación con cetuximab en pacientes sin tratamiento previo: EMR 62 202-013: Este estudio aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no recibieron tratamiento previo para la enfermedad metastásica comparó la combinación de cetuximab e irinotecán más 5-fluorouracilo en infusión / ácido folínico (5-FU/FA) (599 pacientes) con la misma quimioterapia sola (599 pacientes). La proporción de pacientes con tumores KRAS de tipo salvaje de la población de pacientes evaluables para el estatus KRAS comprendió el 64 %. El irinotecán en combinación con bevacizumab: Un estudio clínico de fase III, aleatorizado, doble ciego, activo-controlado, evaluó al bevacizumab en combinación con irinotecán/5-FU/AF como tratamiento de primera-línea para el carcinoma metastático del colon o recto (Estudio AVF2107g). La adición de bevacizumab a la combinación de irinotecán/5-FU/AF resultó en un aumento estadísticamente significativo en la sobrevida total. El beneficio clínico, medido por la sobrevida total, fue observado en todos los subgrupos preespecificados de pacientes, incluyendo a los definidos por edad, sexo, estatus de desempeño, localización del tumor primario, número de órganos implicados y duración de la enfermedad metastásica.

Irinotecán en combinación con capecitabina: Datos de un estudio aleatorizado controlado en fase III (CAIRO) sustentan el uso de capecitabina en una dosis inicial de 1,000 mg/m² por 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecán para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. 820 pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para recibir tratamiento secuencial (n=410) o tratamiento combinado (n=410). El tratamiento secuencial consistió en un tratamiento de primera línea con capecitabina (1250 mg/m² dos veces diariamente por 14 días), el de segunda línea con irinotecán (350 mg/m² el día 1), y el de tercera línea combinar capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día por 14 días) con oxaliplatino (130 mg/m² el día 1). El tratamiento combinado consistió en tratamiento de primera línea de capecitabina (1000 mg/m² dos veces diariamente por 14 días) combinado con irinotecán (250 mg/m² el día 1) (XELIRI) y el de segunda línea capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día por 14 días) más oxaliplatino (130 mg/m² el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se registraron en intervalos de 3 semanas. En el tratamiento de primera línea la mediana de la supervivencia sin progresión en la población con intención de tratamiento fue 5.8 meses (95 % CI, 5.1-6.2 meses) para la monoterapia de capecitabina y 7.8 meses (IC 95 %, 7.0-8.3 meses) para XELIRI (p=0.0002). Los datos de un análisis intermedio de un estudio multicéntrico, de selección aleatoria, controlado en fase II (AIO KRK 0604) sustentan el uso de capecitabina a una dosis de inicio de 800 mg/m² por 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecán y bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. 115 pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para el tratamiento con capecitabina combinado con irinotecán (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² dos veces al día por 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m² como infusión de 30 minutos el día 1 cada 3 semanas),y bevacizumab (7.5 mg/kg como una infusión de 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas); un total de 118 pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para el tratamiento con capecitabina combinado con oxaliplatino más bevacizumab; capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día por 2 semanas seguido por un periodo de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m² como una infusión de 2 horas el día 1 cada 3 semanas) y bevacizumab (7.5 mg/kg como una infusión de 30 a 90 minutos en día 1 cada 3 semanas). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses en la población con intención de tratamiento fue 80 % (XELIRI más bevacizumab) versus 74 % (XELOX más bevacizumab). El índice de respuesta global (respuesta completa más respuesta parcial) fue 45 % (XELOX más bevacizumab) versus 47 % (XELIRI más bevacizumab). Terapia combinada para el tratamiento de segunda línea del carcinoma colorrectal metastásico: Irinotecán en combinación con cetuximab después de la falla de la terapia citotóxica que incluye al irinotecán: La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán fue investigada en dos estudios clínicos. Un total de 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión de EGFR que tuvieron recientemente falla en la terapia citotóxica que incluyera irinotecán y tenían un mínimo en el estatus de desempeño de Karnofsky de 60, pero la mayoría con un estado de desempeño de Karnofsky de ≥80 recibieron el tratamiento combinado. EMR 62 202-007: Este estudio aleatorizado comparó la combinación de cetuximab e irinotecán (218 pacientes) con monoterapia de cetuximab (111 pacientes). IMCL CP02-9923: Este estudio de ramificación abierta investigó la terapia de combinación en 138 pacientes.

La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán fue superior al de la monoterapia con cetuximab, en términos de tasa de respuesta objetiva, tasa de control de la enfermedad y supervivencia sin progresión. En el estudio aleatorizado, no se demostraron efectos en la supervivencia general (tasa de riesgo 0.91, p=0.48).

El irinotecán está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a este medicamento.

El irinotecán solamente se debe administrar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer. El manejo adecuado de las complicaciones solo es posible, cuando se puede acceder fácilmente al diagnóstico adecuado e instalaciones para el tratamiento.

El irinotecán se prescribirá solamente en los siguientes casos, después de haber sopesado los beneficios esperados contra los riesgos terapéuticos factibles: En pacientes que presenten un factor de riesgo, particularmente aquellos con un estado funcional de la OMS=2. En las pocas y raras circunstancias donde se considere improbable que los pacientes cumplan las recomendaciones relativas al manejo de los eventos adversos (necesidad de un tratamiento antidiarreico inmediato y prolongado, combinado con ingesta alta de líquidos al inicio de diarrea tardía). Para estos pacientes se recomienda una supervisión hospitalaria estricta. Síntomas colinérgicos. Los pacientes pueden tener síntomas colinérgicos de rinitis, salivación aumentada, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubor (vasodilatación), bradicardia e hiperperistaltismo intestinal que cause cólicos abdominales y diarrea temprana (es decir, la diarrea que ocurra generalmente durante o dentro de 8 horas de la administración del irinotecán). Estos síntomas se pueden observar durante o poco después de la infusión del irinotecán, y se cree están relacionados con la actividad anticolinesterasa del irinotecán inalterado y se espera que ocurran más frecuentemente con dosis más altas de irinotecán. Se debe considerar la administración terapéutica o profiláctica de 0,25 a 1 mg de atropina intravenosa o subcutánea (a menos que esté contraindicada), en los pacientes que experimenten síntomas colinérgicos.

Extravasación. Aunque el irinotecán no es conocido como vesicante, se debe tener cuidado de evitar la extravasación y se debe vigilar el sitio de la infusión para detectar signos de inflamación. Si ocurre extravasación, se recomiendan lavado del sitio y aplicación local de hielo.

Hepáticas. En estudios clínicos se observaron anormalidades de las enzimas hepáticas grado 3 ó 4, de los Criterios de Toxicidad Comunes (CTC) del Instituto Nacional de Cáncer (NCI, siglas en inglés), en menos del 10 % de los pacientes. Estos eventos se presentan típicamente en los pacientes con metástasis hepáticas conocidas y no han sido relacionados claramente con el irinotecán. Hematológicas. Comúnmente el irinotecán causa neutropenia, leucopenia y anemia, cualquiera de las cuales pueden ser severa y por ello no se debe usar en pacientes con insuficiencia severa de la médula ósea. La trombocitopenia seria es poco común. En los estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia grado 3 y 4 del NCI fue significativamente mayor en los pacientes que habían recibido previamente radioterapia pélvica/abdominal, que en los pacientes que no habían sido expuestos a esta terapia. Los pacientes con niveles basales de bilirrubina sérica total de 1,0 mg/dL o más, también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de neutropenia grado 3 ó 4 en el primer ciclo de la terapia, que los pacientes con niveles de bilirrubina por debajo de 1,0 mg/dL. No hubo diferencias significativas entre la edad y el sexo en la frecuencia de neutropenia grado 3 ó 4. La fiebre neutropénica (neutropenia recurrente grado 4 del NCI y fiebre grado ≥ 2), ocurrió en menos del 10 % de los pacientes en los estudios clínicos; sin embargo, en los pacientes tratados con irinotecán se han reportado muertes por septicemia después de mielosupresión severa. Las complicaciones neutropénicas se deben manejar con rapidez y con soporte antibiótico. Si ocurre fiebre neutropénica, o si el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 1.000/mm3, se debe suspender temporalmente la terapia con irinotecán. La dosis de irinotecán se debe disminuir, si ocurre neutropenia clínicamente significativa.

Pacientes con Actividad UGT1A1 Reducida. La conversión metabólica de irinotecán al metabolito activo SN-38 está mediada por las enzimas carboxilesterasa y ocurre principalmente en el hígado. El SN-38 experimenta subsecuentemente conjugación para formar el metabolito glucurónido inactivo SN-38G. Esta reacción de glucuronidación está mediada principalmente por uridin difosfato-glucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1), la cual está codificada por el gen UGT1A1. El gen UGT1A1 es altamente polimórfico, resultando en capacidades metabólicas variables entre individuos. Una variación específica del gen UGT1A1 incluye un polimorfismo en la región promotora conocida como el alelo variante UGT1A1 28. Esta variante y otras deficiencias congénitas en la expresión UGT1A1 (tales como el síndrome Crigler-Najjar y de Gilbert) están asociadas con la actividad enzimática reducida y la exposición sistémica incrementada a SN-38. Se observaron concentraciones superiores en el plasma de SN-38 en individuos homocigotos para el alelo UGT1A1*28 (también referido como genotipo 7/7 UGT1A1) versus pacientes que tienen uno o dos alelos de tipo salvaje. Los datos del meta-análisis de nueve estudios involucrando un total de 821 pacientes indican que los individuos con síndrome Crigler-Najjar (tipos 1 y 2) o los que son homocigotos para el alelo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) tienen incremento en el riesgo de toxicidad hematológica (grados 3 y 4) después de la administración de irinotecán en dosis moderadas o altas (> 150 mg/m²). No se estableció una relación entre el genotipo UGT1A1 y la ocurrencia de diarrea inducida por irinotecán. En los pacientes conocidos por ser homocigotos para UGT1A1*28 se les debe administrar la dosis de inicio de irinotecán indicada normalmente. Sin embargo, estos pacientes deben ser monitoreados por toxicidades hematológicas. Se debe considerar una dosis de inicio reducida de irinotecán en pacientes que hayan experimentado toxicidad hematológica con el tratamiento previo. La reducción exacta en la dosis de inicio en esta población de pacientes no ha sido establecida y cualquier modificación subsecuente de la dosis se debe basar en la tolerancia individual del paciente al tratamiento.

Reacciones de hipersensibilidad. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides severas.

Efectos inmunodepresores / Aumento de la Susceptibilidad a Infecciones. La administración de vacunas vivas o vivas-atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos, incluido el irinotecán, puede resultar en infecciones serias o fatales. La vacunación con una vacuna viva debe evitarse en pacientes que reciben irinotecán. Las vacunas muertas o inactivadas pueden administrarse; sin embargo, la respuesta a tales vacunas podría verse disminuida. Diarrea tardía. La diarrea tardía (que generalmente ocurre después de más de 8 horas de la administración del irinotecán) puede ser prolongada, causar deshidratación, desequilibrio electrolítico o septicemia y poner en peligro la vida. En los estudios clínicos que utilizaron el régimen de dosificación cada 3-semanas, la mediana del tiempo para el inicio de la diarrea tardía fue de 5 días, después de la infusión del irinotecán. En los estudios clínicos que evaluaron el régimen de dosificación semanal, la mediana del tiempo para el inicio de la diarrea tardía fue de 11 días, después de la administración del irinotecán. Para los pacientes que empezaron el tratamiento con una dosis semanal de 125 mg/m², la mediana de la duración de cualquier grado de diarrea tardía fue de 3 días. Entre los pacientes tratados con la dosis semanal de 125 mg/m² que experimentaron diarrea tardía grado 3 ó 4, la mediana de la duración de todo el episodio de diarrea fue 7 días. Los resultados de un estudio prospectivo del régimen de dosificación semanal no evidenciaron ninguna diferencia en la tasa de diarrea tardía en los pacientes con ≥ 56 años de edad, que los pacientes de < 65 años de edad. Sin embargo, los pacientes de más de 65 años deben ser monitoreados con cuidado por un mayor riesgo de diarrea inicial observada en esta población. Se ha observado ulceración del colon, algunas veces con sangrado, en asociación con la diarrea inducida por el irinotecán. La diarrea tardía se debe tratar inmediatamente con loperamida apenas ocurra el primer episodio de heces amorfas o sueltas, o en el momento de iniciarse movimientos intestinales más frecuentes que los normalmente esperados para el paciente. El régimen de dosificación recomendado para la loperamida, es de 4 mg en el momento de iniciarse la diarrea tardía y posteriormente 2 mg cada 2 horas, hasta que el paciente esté sin diarrea por lo menos 12 horas. Durante la noche, el paciente puede tomar 4 mg de loperamida cada 4 horas. No se recomienda el uso de loperamida por más de 48 horas consecutivas en esas dosis por el riesgo de íleo paralítico, pero tampoco por menos de 12 horas. No se recomienda la premedicación con loperamida. Los pacientes con diarrea severa deben ser monitoreados cuidadosamente y se les debe administrar reemplazo de líquidos y electrolitos si se deshidratan, así como soporte antibiótico si desarrollan íleo, fiebre o neutropenia severa. Además del tratamiento con antibióticos, se recomienda hospitalización para el control de la diarrea, en los siguientes casos: Diarrea asociada a fiebre, Diarrea severa (que requiere hidratación intravenosa), Pacientes con vómito asociado a la diarrea tardía. Diarrea que persista por más de 48 horas, después del inicio de una terapia con dosis altas de loperamida. Después del primer tratamiento, se deben retrasar los tratamientos semanales subsiguientes de quimioterapia de los pacientes, hasta que su función intestinal retorne a un nivel pretratamiento durante 24 horas por lo menos, sin necesidad de medicación antidiarreica. Si ocurre diarrea grado 2, 3 ó 4 del NCI, se deben disminuir las dosis subsiguientes del irinotecán dentro del ciclo en curso. Enfermedad intestinal inflamatoria crónica y/u obstrucción intestinal. Los pacientes no se deben tratar con irinotecán, hasta la resolución de la obstrucción intestinal.

Náusea y Vómito. El irinotecán es emetogénico. La náusea y el vómito pueden ser severos y usualmente se presentan durante o poco después de la infusión del irinotecán. Se recomienda que los pacientes reciban premedicación con agentes antieméticos. Los agentes antieméticos se deben administrar el mismo día del tratamiento, empezando por lo menos 30 minutos antes de la administración del irinotecán. Además, los médicos deben considerar prescribir a sus pacientes un régimen antiemético para uso subsiguiente, según se requiera. Los pacientes con vómitos asociados a la diarrea demorada (o sea, tardía), deben ser hospitalizados lo más pronto posible para tratamiento.

Neurológicas. Se ha observado mareo, que algunas veces podría representar una evidencia sintomática de hipotensión ortostática en los pacientes con deshidratación.

Renales. Se han observado aumentos en los niveles de creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre. Hubo casos de insuficiencia renal aguda. Generalmente estos eventos se han atribuido a la deshidratación relacionada con la náusea, vómito o diarrea. También se han reportado casos raros de disfunción renal, debida al síndrome de lisis tumoral. Respiratorias. Se ha observado disnea grado 3 ó 4 del NCI. No se sabe en qué grado pudieron haber estado implicadas en la disnea, una malignidad pulmonar u otra enfermedad pulmonar preexistente. En los primeros estudios realizados en Japón, se observó en un pequeño porcentaje de pacientes un síndrome pulmonar que potencialmente pone en peligro la vida, consistente en disnea, fiebre y un patrón reticulonodular en las radiografías de tórax. Fue difícil evaluar la contribución del irinotecán en estos eventos preliminares, porque los pacientes también presentaban tumores pulmonares y algunos de ellos tenían una enfermedad pulmonar no-maligna preexistente. La enfermedad pulmonar intersticial con manifestación de infiltrados pulmonares es poco común durante el tratamiento con irinotecán. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser fatal. Los factores de riesgo asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen una enfermedad pulmonar preexistente, el uso de drogas neumotóxicas, la radioterapia y los factores estimulantes de colonias. Los pacientes con factores de riesgo, deben ser monitoreados de cerca para identificar síntomas respiratorios, antes y después del tratamiento con irinotecán. Otros. Como este producto contiene sorbitol, es inadecuado en la intolerancia a la fructosa hereditaria.

Poblaciones Especiales: Pediátrica. La eficacia del irinotecán en pacientes pediátricos no se ha establecido. Se evaluaron los resultados de dos estudios abiertos, de un solo grupo de tratamiento. Ciento setenta niños con tumores sólidos refractarios se reclutaron en un estudio de fase 2, donde se infundieron 50 mg/m2 de irinotecán durante 5 días consecutivos, cada 3 semanas. La neutropenia grado 3-4 se presentó en 54 de los pacientes (31,8 %). En 15 pacientes, la neutropenia se vio complicada con fiebre (8,8 %). En 35 (20,6 %) de los pacientes, se observó diarrea grado 3-4. Este perfil de eventos adversos, es comparable al observado en adultos. En el segundo estudio de fase 2, a 21 niños con rabdomiosarcoma no tratado anteriormente, se les infundieron 20 mg/m² de irinotecán por 5 días consecutivos, en las semanas 0, 1, 3 y 4. Esta terapia de agente único, se continuó con una terapia multimodal. El reclutamiento en la fase de irinotecán como agente único se interrumpió, debido a la alta tasa de enfermedad progresiva (28,6 %) y de muertes tempranas (14 %). En este estudio, el perfil de eventos adversos fue diferente al observado en adultos; los eventos adversos más significativos de grado 3 o 4 fueron deshidratación experimentada por 6 pacientes (28,6 %), asociada con hipopotasemia severa en 5 pacientes (23,8 %) e hiponatremia en 3 pacientes (14,3 %); adicionalmente, en 5 pacientes (23,8 %) se reportó infección de grado 3-4 (entre todos los cursos de terapia e independientemente de la relación causativa). Geriátrica. Para esta población se pueden aplicar recomendaciones de dosificación específicas, dependiendo del régimen utilizado.

Insuficiencia Hepática. En pacientes con hiperbilirrubinemia, la depuración del irinotecán está disminuida y, en consecuencia, aumenta el riesgo de hematotoxicidad. El uso del irinotecán en pacientes con una concentración de bilirrubina sérica total > 3.0 x límite superior normal institucional (LSNI), administrado como agente único con el régimen de dosificación una vez-cada-3-semanas, no se ha establecido. La función hepática debe ser monitoreada antes del inicio del tratamiento y mensualmente, o como esté indicado clínicamente. Radioterapia. Los pacientes que han recibido previamente irradiación pélvica/abdominal, tienen un mayor riesgo de mielosupresión después de la administración de irinotecán. Los médicos deben ser precavidos al tratar a pacientes que hayan tenido irradiación extensa previa. Para esta población se pueden aplicar recomendaciones de dosificación específicas, dependiendo del régimen utilizado. Estatus de desempeño. Los pacientes con un status de desempeño pobre, tienen un mayor riesgo de eventos adversos relacionados con el irinotecán. Se pueden aplicar recomendaciones de dosificación específicas, para los pacientes con un estado de condición física de 2 del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG, siglas en inglés), dependiendo del régimen utilizado. Los pacientes con status de desempeño de 3 ó 4 no deben recibir irinotecán. Entre los pacientes que recibieron irinotecán/5-FU/LV ó 5-FU/LV en los estudios clínicos que compararon a esos agentes, se observaron tasas más altas de hospitalización, fiebre neutropénica, tromboembolismo, discontinuación en el primer ciclo de tratamiento y muertes tempranas en los que tuvieron un estado funcional de 2, que en los que tuvieron un status de desempeño de 0 ó 1, en el estado basal. Cáncer gástrico. Los pacientes con cáncer gástrico experimentan aparentemente mayor mielosupresión y otras toxicidades, cuando son tratados con irinotecán. En estos pacientes se debe considerar una dosis inicial menor.

Efectos sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria: El efecto del irinotecán sobre la capacidad para manejar o usar maquinaria no ha sido evaluado. Sin embargo, los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de que se mareen o tengan alteraciones visuales, que podría ocurrir dentro de las 24 horas de la administración del irinotecán, recomendándoles no manejar ni operar maquinarias, si se presentan esos síntomas.

El irinotecán es teratogénico en ratas y conejos. El irinotecán puede causar daño fetal, si es administrado a una mujer embarazada. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con irinotecán en mujeres embarazadas. Si este producto se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras esté recibiendo este medicamento, deberá de ser advertida del peligro potencial para el feto. A las mujeres en capacidad de concebir se les debe advertir que deben evitar quedar embarazadas, mientras estén recibiendo tratamiento con irinotecán. Lactancia: En ratas, la radioactividad apareció en la leche a los 5 minutos después de la administración intravenosa de irinotecán marcado radiactivamente y se concentró hasta 65 veces, con relación a las concentraciones plasmáticas, a las 4 horas después de la administración. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y considerando el potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, se recomienda descontinuar la lactancia cuando se esté recibiendo terapia con irinotecán.

Frecuentemente el irinotecán es administrado como parte de esquemas antineoplásicos por lo que ante la aparición de reacciones adversas se deberá considerar no solo las reacciones propias del irinotecán sino también las de los demás medicamentos administrados de manera concomitante.
Las reacciones adversas especificadas se refieren a irinotecán. No existe evidencia de que el perfil de seguridad de irinotecán esté influenciado por cetuximab o viceversa. En combinación con cetuximab, las reacciones adversas adicionales comunicadas fueron las esperadas con cetuximab (tales como rash acneiforme 88 %).

Las siguientes reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán han sido analizadas en una población de 765 pacientes a la dosis recomendada de 350 mg/m² en monoterapia, y en 145 pacientes tratados con irinotecán en terapias combinadas con 5FU/AF en pauta de administración cada 2 semanas a la dosis recomendada de 180 mg/m².

Estimación de frecuencia: Muy frecuente (≥ 1/10); Frecuente (≥ 1/100 a <1/10); Poco frecuente (≥1/1000 a <1/100); Raro (≥ 1/10000 a <1/1000); Muy raro (<1/10000); no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Trastornos gastrointestinales
Diarrea tardía
La diarrea (que aparece después de 24 horas de la administración) constituye una toxicidad limitante para la dosis de irinotecán.

En monoterapia:
Muy frecuente: La diarrea grave apareció en el 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones del manejo de la diarrea. En el 14 % de los ciclos evaluables se produjo diarrea grave. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas tras la perfusión de irinotecán fue de 5 días.
En terapia combinada:
Muy frecuente: la diarrea grave apareció en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones del manejo de la diarrea. En el 3,9 % de los ciclos de tratamiento evaluables se produjo diarrea grave.
Poco frecuente: Se han notificado casos de colitis pseudo-membranosa, uno de los cuales se documentó bacteriológicamente (Clostridium difficile).
Náuseas y vómitos
En monoterapia:
Muy frecuente: las náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10 % de pacientes tratados con antieméticos.
En terapia combinada:
Frecuente: se observó una menor incidencia de náuseas y vómitos graves (2,1 % y 2,8 % de los pacientes respectivamente).
Deshidratación
Frecuente: episodios de deshidratación asociados a diarrea y/o vómitos.
Poco frecuente: se han observado casos de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardiaco o vascular en pacientes deshidratados en asociación con diarreas y/o vómitos.
Otros trastornos gastrointestinales
Frecuente: se ha observado estreñimiento relacionado con irinotecán y/o el uso de loperamida:
• En monoterapia: en menos del 10 % de los pacientes
• En terapia combinada: 3,4 % de los pacientes.
Poco frecuente: obstrucción intestinal, íleo o hemorragia gastrointestinal.
Raros: colitis, incluyendo apendicitis, colitis ulcerativa e isquémica y perforación intestinal.
Otros efectos leves incluyen anorexia, dolor abdominal y mucositis.
Algunos casos de pancreatitis sintomática o asintomática se han asociado al tratamiento con irinotecán.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis.
La neutropenia fue reversible y no acumulativa; la mediana de aparición del nadir fue de 8 días tanto en monoterapia como en terapia combinada.
Muy frecuente: se observó neutropenia en el 78,7 % de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500 /mm³) en el 22,6 % de los pacientes. En el 18 % de los ciclos de tratamiento evaluables, se detectó un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 /mm3 incluyendo un 7,6 % con un recuento de neutrófilos <500 /mm³. La recuperación total normalmente se alcanzó en 22 días.
Se presentaron episodios infecciosos en aproximadamente el 10,3 % de los pacientes y el 2,5 % de los ciclos. Se ha observado anemia aproximadamente en el 58,7 % de los pacientes (8 % con hemoglobina <80 g/l y 0.9 % con hemoglobina < 65 g/l).
Frecuente: Se notificó fiebre con neutropenia grave en el 6,2 % de los pacientes y en el 1,7 % de los ciclos de tratamiento.
Los episodios infecciosos se asociaron con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3 % de los pacientes y en el 1,1 % de los ciclos de tratamiento, desencadenándose la muerte en 2 casos.
Se observó trombocitopenia (≤ 100.000 células/mm3) en 7,4 % de los pacientes y en 1.8 % de los ciclos de tratamiento incluyendo recuentos de plaquetas ≤ 50.000/mm3 en el 0.9 % de los pacientes y en el 0,2 % de los ciclos de tratamiento. Casi todos los pacientes mostraron una recuperación en 22 días.
En terapia combinada:
Muy frecuente: Se observó neutropenia en el 82.5 % de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos < 500/mm³) en el 9.8% de los pacientes. De los ciclos de tratamiento evaluables, el 67,3 % tuvieron un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 /mm3 incluyendo un 2,7 % con un recuento de neutrófilos <500 /mm³. La recuperación total se alcanzó en 7-8 días.
Se comunicaron casos de anemia en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con hemoglobina < 80 g/l).
Se ha observado trombocitopenia (≤ 100.000/mm³) en el 32,6 % de los pacientes y un 21,8 % de los ciclos de tratamiento. No se registró trombocitopenia grave (<50.000/mm³).
Frecuente: Se notificaron casos de fiebre con neutropenia grave en un 3,4 % de los pacientes y en un 0,9 % de los ciclos de tratamiento. Se presentaron episodios infecciosos en aproximadamente el 2 % de los pacientes (0,5 % de los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1 % de los pacientes (0,5 % de los ciclos de tratamiento) desencadenándose la muerte en 1 caso.
Muy raro: Se ha informado en la experiencia postcomercialización de un caso de trombocitopenia periférica asociada con formación de anticuerpos antiplaquetarios.
Infecciones e infestaciones
Poco frecuente: En pacientes con sepsis, se han observado raramente casos de insuficiencia renal, hipotensión o falla cardiovascular.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración.
Muy frecuente: Apareció fiebre en ausencia de infección sin neutropenia grave concomitante en el 12 % de los pacientes tratados con monoterapia y en el 6,2 % de los pacientes tratados en terapia combinada.
Frecuente: La astenia fue grave en menos del 10 % de los pacientes tratados con monoterapia y en 6,2 % de los pacientes tratados con terapia combinada. No se ha establecido claramente la relación causal con irinotecán.
Apareció fiebre en ausencia de infección sin neutropenia grave concomitante en el 6,2 % de los pacientes tratados en terapia combinada.
Poco frecuente: se han registrado reacciones cutáneas leves en el lugar de la perfusión.
Síndrome colinérgico agudo
Frecuente: Se ha observado síndrome colinérgico agudo, grave y transitorio en el 9 % de los pacientes tratados con monoterapia y en el 1,4 % de los pacientes tratados con terapia combinada. Los síntomas principales se describieron como diarrea temprana y un conjunto de síntomas tales como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar, mareo, alteraciones visuales, miosis, lagrimeo e hipersalivación, en las 24 horas siguientes a la perfusión de irinotecán. Estos síntomas desaparecen después de la administración de atropina.
Trastornos cardíacos
Raro: hipertensión durante la perfusión o después de ésta.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuente: enfermedad pulmonar intersticial, la cual aparece como infiltrados pulmonares.
Se han observado efectos tempranos tales como disnea. (Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.
Muy frecuente: alopecia reversible.
Poco frecuente: reacciones cutáneas leves.
Trastornos del sistema inmunitario
Poco frecuente: reacciones alérgicas leves.
Raro: reacciones anafilácticas/anafilactoides.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Raro: Al inicio del tratamiento, se han descrito efectos como contracción muscular, calambres y parestesia.
Otras alteraciones:
Muy frecuente: En terapia combinada, los niveles séricos transitorios (grados 1 y 2) de SGPT, SGOT, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observaron, respectivamente, en el 15 %, 11 %, 11 % y 10 % de los pacientes, en ausencia de metástasis hepática progresiva.
Frecuente: En la terapia de combinación, se detectaron aumentos transitorios de la bilirrubina sérica de grado 3 en el 1 % de los pacientes.
En monoterapia, se han observado incrementos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en un 9,2 %, 8,1 % y 1,8 % respectivamente, de los pacientes tratados, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.
Se han detectado aumentos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos de creatinina en el 7,3 % de los pacientes.
Raro: hipocalemia e hiponatremia los cuáles se asocian principalmente a las diarreas y a los vómitos.
Muy raro: aumento de amilasa y/o lipasa.
Trastornos del sistema nervioso
Muy raro: trastornos transitorios del habla.

Agentes Bloqueadores Neuromusculares: No se puede excluir interacción entre el irinotecán y agentes bloqueadores neuromusculares, ya que el irinotecán tiene actividad anticolinesterasa. Los fármacos con actividad anticolinesterasa pueden prolongar los efectos de bloqueo neuromuscular del suxametonio y puede verse antagonizado el bloqueo neuromuscular de las drogas no-despolarizantes. Agentes Antineoplásicos: Cabe esperar que los efectos adversos del irinotecán, tales como mielosupresión y diarrea, sean exacerbados por otros agentes antineoplásicos que tengan un perfil de efectos adversos similar. Dexametasona: Se ha reportado linfocitopenia en pacientes recibiendo irinotecán y es posible que la administración de dexametasona como profilaxis antiemética, pueda aumentar la probabilidad de linfocitopenia. Sin embargo, no se han observado infecciones oportunistas serias y ninguna complicación ha sido atribuida específicamente a linfocitopenia. Se ha observado hiperglucemia o evidencia de intolerancia a la glucosa en pacientes con antecedentes de diabetes mellitus, antes de la administración del irinotecán. Es probable que la dexametasona, administrada como profilaxis antiemética, haya contribuido a la hiperglucemia en algunos pacientes. Laxantes: Se prevé que el uso de laxantes durante la terapia con irinotecán empeore la incidencia o severidad de la diarrea. Diuréticos: El irinotecán puede inducir deshidratación secundaria al vómito y/o la diarrea. Sería deseable que el médico suspenda los diuréticos durante el tratamiento con irinotecán y durante los periodos de vómito y diarrea activos.

Anticonvulsivantes: La administración concomitante de drogas anticonvulsivantes que inducen la CYP3A (por ej., carbamazepina, fenobarbital o fenitoína), resulta en una exposición reducida al metabolito activo SN-38. En los pacientes que requieran tratamiento anticonvulsivante, se debe considerar el inicio o la sustitución por anticonvulsivantes no inductores, por lo menos una semana antes del inicio del tratamiento con irinotecán. Ketoconazol: La depuración del irinotecán se ve muy reducida en los pacientes que reciben concomitantemente ketoconazol, lo que resulta en un aumento en la exposición al SN-38. El ketoconazol debe ser discontinuado por lo menos 1 semana antes de iniciar el tratamiento con irinotecán y no se debe administrar durante el tratamiento con el mismo. Hierba de San Juan (St. John's Wort, Hypericum perforatum): La exposición al metabolito activo SN-38 está reducida en pacientes que reciben concomitantemente la Hierba de San Juan. Esta debe ser discontinuada por lo menos 1 semana antes del primer ciclo de irinotecán y no se debe administrar durante la terapia con irinotecán. Sulfato de Atazanavir: La administración concomitante del sulfato de atazanavir, un inhibidor de la CYP3A4 y UGT1A1, tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica al SN-38, el metabolito activo del irinotecán. Los médicos deben tomar en cuenta esto, cuando coadministren estas drogas. Bevacizumab: En un estudio, las concentraciones plasmáticas del irinotecán eran similares en los pacientes que recibían irinotecán/5-FU/AF solo y en combinación con bevacizumab. Las concentraciones de SN-38, el metabolito activo del irinotecán, fueron analizadas en un subgrupo de pacientes (aproximadamente 30 por brazo de tratamiento). Las concentraciones de SN-38 estaban, en promedio, 33 % más altas en los pacientes que recibían irinotecán/5-FU/AF en combinación con bevacizumab, que en los que recibían irinotecán/5-FU-AF solamente. Debido a la alta variabilidad inter-paciente y al muestreo limitado, no hay certeza de que el aumento observado en los niveles de SN-38 se haya debido al bevacizumab. Hubo un pequeño aumento en los eventos adversos de diarrea y leucopenia. Se reportaron más reducciones de la dosis del irinotecán entre los pacientes que recibían irinotecán/5-FU/AF en combinación con bevacizumab. A los pacientes que desarrollen diarrea severa, leucopenia, o neutropenia con bevacizumab e irinotecán en combinación, se les deben implementar modificaciones de las dosis de irinotecán.

Resulta adecuado realizar un recuento de leucocitos sanguíneos con diferencial, de hemoglobina y de la cuenta plaquetaria, antes de cada dosis de irinotecán.

No se han efectuado estudios de carcinogenicidad a largo plazo con irinotecán. Sin embargo, se administraron dosis intravenosas de 2 mg/kg o 25 mg/kg de irinotecán una vez por semana, durante 13 semanas en ratas (en estudios separados, la dosis de 25 mg/kg produjo una Cmáx y un ABC de irinotecán que fueron alrededor de 7,0 veces y 1,3 veces, respectivamente, los valores observados en pacientes que recibieron 125 mg/m²), dejándolas luego en recuperación durante 91 semanas. Bajo esas condiciones, hubo una tendencia lineal con la dosis, significativa para la incidencia de pólipos endometriales o uterinos y sarcomas estromales endometriales. Ni el irinotecán, ni el SN-38 fueron mutagénicos en el ensayo in vitro de Ames. Sin embargo, en el ensayo in vitro de aberración cromosómica de células de hámster Chino, el irinotecán produjo un incremento significativo en la incidencia de aberraciones cromosómicas, en forma dependiente de la concentración. Adicionalmente, en el ensayo in vivo de micronúcleo de ratón, una sola dosis intraperitoneal de irinotecán en el rango de dosis de 2,5 a 200 mg/kg, causó un incremento significativo y dependiente de la dosis en la formación de eritrocitos policromáticos micronucleados y una disminución en la proporción reticulocitos/eritrocitos en las células de la médula ósea. Reproducción: No se observaron efectos adversos significativos sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo general, después de la administración intravenosa de irinotecán en dosis de hasta 6,0 mg/kg/día en ratas. Sin embargo, después de la administración de dosis múltiples diarias de irinotecán, se evidenció atrofia de los órganos reproductores masculinos, tanto en roedores con 20 mg/kg (que en estudios separados produjo una Cmáx y el ABC para el irinotecán de alrededor de 5 veces y 1 vez, respectivamente, los valores correspondientes observados en pacientes que recibieron 125 mg/m². La radiactividad relacionada con el ¹⁴C-irinotecán atravesó la placenta de ratas, después de la administración intravenosa de 10 mg/kg (que en estudios separados produjo una Cmáx y el ABC el irinotecán de alrededor de 3 y 0,5 veces, respectivamente, de los valores correspondientes a pacientes recibiendo 125 mg/m²). El irinotecán fue teratogénico en ratas, en dosis superiores a 1,2 mg/kg/día y en conejos en 6 mg/kg/día (alrededor de la mitad de la dosis semanal recomendada para humanos expresada en mg/m²). Los efectos teratogénicos incluyeron varios tipos de anomalías externas, viscerales y esqueléticas. El irinotecán administrado a ratas madres durante el período subsiguiente a la organogénesis, a través del destete en dosis de 6 mg/kg/día, causó una disminución en la capacidad de aprendizaje y disminución de los pesos corporales en los descendientes.

El irinotecán se debe administrarse por vía intravenosa como infusión, durante 30 a 90 minutos. Regímenes de Dosificación como Agente Único: Los regímenes de dosis única se han estudiado extensamente para el cáncer colorrectal metastático. Estos regímenes se pueden usar en el tratamiento de pacientes con otros cánceres indicados. Dosis Inicial: Régimen de Dosificación Semanal. La dosis inicial recomendada de irinotecán como agente único, es 125 mg/m² de superficie corporal. Se puede considerar una dosis inicial menor (por ejemplo, 100 mg/m²), para pacientes con alguna de las siguientes condiciones: radioterapia extensa previa, estatus de desempeño de 2, niveles de bilirrubina aumentados o cáncer gástrico. El tratamiento se debe administrar en ciclos repetidos de 6-semanas, comprendiendo un tratamiento semanal durante 4 semanas, seguido por un descanso de 2 semanas. Régimen de Dosificación una vez cada 2 semanas. La dosis inicial usualmente recomendada de irinotecán es 250 mg/m² cada 2 semanas, por infusión intravenosa. Se puede considerar una dosis inicial menor (por ejemplo., 200 mg/m²), para pacientes con alguna de las siguientes condiciones: 65 años o más de edad, radioterapia extensa previa, status de desempeño de 2, niveles de bilirrubina aumentados o cáncer gástrico. Régimen de Dosificación una vez cada 3 semanas. La dosis inicial usualmente recomendada de irinotecán para el régimen de dosificación una vez cada 3 semanas, es 350 mg/m². Se puede considerar una dosis inicial menor (por ej., 300 mg/m²), para pacientes con alguna de las siguientes condiciones: 65 años o más de edad, radioterapia extensa previa, estatus de desempeño de 2, niveles de bilirrubina aumentados o cáncer gástrico. Poblaciones Especiales: Pacientes con la Función Hepática Disminuida: En los pacientes con disfunción hepática, se recomiendan las siguientes dosis iniciales como se señala en la siguiente tabla:

Régimen Semanal como Agente Único

Dosis iniciales en pacientes con Insuficiencia Hepática.
Régimen de una vez cada 3 semanas como Agente Único

*La seguridad y la farmacocinética del irinotecán administrado una vez cada 3 semanas, no se han definido en pacientes con bilirrubina > 3.0 x límite superior normal institucional (LSNI) por lo que este régimen no se puede recomendar para esos pacientes

Pacientes con Insuficiencia Renal: No se han efectuado estudios en esta población. Por lo tanto, se debe tomar precauciones en pacientes con la función renal deteriorada. No se recomienda el uso del irinotecán en pacientes en diálisis. Regímenes de Dosificación como Agente de Combinación: Dosis Inicial: Irinotecán en Combinación con 5-Fluorouracilo (5-FU) y Leucovorin en el Cronograma de cada 2 semanas. El uso del irinotecán en combinación con 5-FU y leucovorin, se recomienda en pacientes con cáncer colorrectal metastático. Para todos los regímenes, la dosis de leucovorin se debe administrar inmediatamente después del irinotecán, administrando 5-FU inmediatamente después de la recepción de leucovorin. Los regímenes actualmente recomendados se muestran a continuación: Régimen 1 (ciclo de 6 semanas con bolo de 5-FU/LV): Las dosis iniciales recomendadas son 125 mg/m² de irinotecán, 500 mg/m² de bolo 5-FU y 20 mg/m2 de bolo de leucovorin. Régimen 2 (ciclo de 6 semanas de 5-FU/LV en infusión): Las dosis iniciales recomendadas son 180 mg/m² de irinotecán, 400 mg/m² de bolo 5-FU, 600mg/m² de 5FU en infusión y 200 mg/m² de leucovorin. Se pueden considerar dosis iniciales menores de irinotecán (por ej., 100 mg/m2) y 5-FU (por ej., 400 mg/m²) para pacientes con alguna de las siguientes condiciones: 65 años o más de edad, radioterapia extensa previa, status de desempeño de 2, niveles de bilirrubina aumentados o cáncer gástrico. El tratamiento se debe administrar en ciclos repetidos de 6-semanas, comprendiendo tratamiento durante 4-semanas, seguidos por un descanso de 2-semanas. Irinotecán en Combinación con Cisplatino. El irinotecán ha sido estudiado en combinación con cisplatino, para el cáncer pulmonar de célula no-pequeña y de célula pequeña, cáncer cervical, cáncer gástrico y cáncer esofágico. Este régimen se puede usar en pacientes con otros cánceres indicados, excepto para el cáncer colorrectal. La dosis inicial recomendada es 65 mg/m² de irinotecán y 30 mg/m² de cisplatino. Se puede considerar una dosis menor de irinotecán (ej., 50 mg/m²) para pacientes con alguna de las siguientes condiciones: 65 años o más de edad, radioterapia extensa previa, status de desempeño de 2, niveles de bilirrubina aumentados o cáncer gástrico. El tratamiento se debe administrar en ciclos repetidos de 6 semanas, comprendiendo tratamiento durante 4 semanas, seguidos por un descanso de 2 semanas. Irinotecán en Combinación con Cetuximab. Para la posología y método de administración concomitante con cetuximab, refiérase a la información de prescripción completa del cetuximab. Normalmente se usa la misma dosis de irinotecán, administrándola en los últimos ciclos del régimen que contiene irinotecán. El irinotecán no debe ser administrado antes de 1 hora después que haya finalizado la infusión de cetuximab. Irinotecán en Combinación con Bevacizumab. Para la posología y método de administración del bevacizumab, refiérase a la información de prescripción completa del bevacizumab. El bevacizumab se recomienda en combinación con el irinotecán (125 mg/m²) / bolo de 5-FU (500 mg/m²) / ácido folínico (20 mg/m²), administrado una vez a la semana durante 4 semanas, cada 6 semanas. Irinotecán en Combinación con Capecitabina. El capecitabina está recomendado en combinación con irinotecán en una dosis inicial de 1000 mg/m² por 2 semanas cada 3 semanas. Duración del Tratamiento: Para ambos regímenes, de agente único y de combinación de agentes, el tratamiento con ciclos adicionales de irinotecán se puede continuar indefinidamente en los pacientes que logren una respuesta tumoral o en aquellos cuyo cáncer permanezca estable. Los pacientes se deben monitorear a fondo para determinar toxicidad y se les debe suspender la terapia si se produce una toxicidad inaceptable, que no responda a la modificación de la dosis y a la atención médica de soporte rutinaria. Recomendaciones para las. Estas recomendaciones están basadas en las toxicidades observadas más comúnmente con la administración del irinotecán. Para las modificaciones al inicio de un ciclo de terapia subsiguiente, la dosis del irinotecán se debe disminuir con relación a la dosis inicial del ciclo anterior. Las recomendaciones para las modificaciones de las dosis de cetuximab cuando se administra en combinación con el irinotecán, deben seguirse de acuerdo con la información de prescripción completa del cetuximab. Refiérase a la información de prescripción completa del bevacizumab, cuando se administre en combinación con irinotecán/5-FU/AF. En combinación con capecitabina para pacientes con 65 años o más, se recomienda una reducción de la dosis inicial de capecitabina a 800 mg/m² dos veces diariamente según la información de prescripción completa para capecitabina. Refiérase también a las recomendaciones para las modificaciones de dosis en el régimen de combinación dado en la información de prescripción completa para capecitabina. Todas las modificaciones de las dosis se deben basar en la peor toxicidad precedente. No se debe comenzar un nuevo ciclo de terapia, hasta que la toxicidad se haya recuperado hasta un grado 2 o menor. El tratamiento se puede retrasar 1 a 2 semanas, para permitir la recuperación de la toxicidad relacionada con el tratamiento. Si el paciente no se ha recuperado, se debe considerar la discontinuación del irinotecán.

Se han administrado dosis únicas de hasta 750 mg/m² de irinotecán en pacientes con diversos cánceres. Los eventos adversos en estos pacientes fueron similares a los reportados con las dosis y regímenes recomendados. Las reacciones adversas más significativas reportadas, fueron neutropenia severa y diarrea severa. Se deben instituir medidas de apoyo máximo, para prevenir la deshidratación debida a diarrea y tratar cualquier complicación infecciosa. No se conoce un antídoto para la sobredosificación de irinotecán.

Caja con frasco ámpula con 5 mL con 100 mg/5 mL e instructivo anexo.

Consérvese a no más de 25°C.
Protéjase de la luz.
No se congele.

Su venta o dispensación requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No use Irinotecán, durante el embarazo o lactancia.
Medicamento de alto riesgo.
No se administre por vía intravenosa directa.
Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.
No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.
Exclusivo de uso hospitalario.
No se administre si el cierre ha sido violado.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected] y ultralaboratorios.com.mx

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AV. DOCTOR R. MICHEL NO. 2546,
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INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR REALIZADA DE ACUERDO CON LO ESTIPULADO EN EL ARTÍCULO 42 DEL REGLAMENTO DE LA LEY GENERAL DE SALUD EN MATERIA DE PUBLICIDAD (Ultima reforma publicada en el DOF el 14 de febrero de 2014.)