DESOXIUL SUSPENSIÓN 100 mg

DESOXIUL

AZACITIDINA.

Forma farmacéutica: Suspensión

Formulación:
El frasco ámpula con liofilizado contiene:

Está indicado como tratamiento de pacientes adultos que no se consideran aptos para el trasplante de células madre hematopoyéticas y que padecen:

• Síndrome mielodisplásico intermedio-2 y de alto riesgo, según el sistema internacional de puntuación pronóstica.
  
  
• Leucemia mielomonocítica crónica con el 10 al 29% de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo.
  
  
• Leucemia mieloide aguda con 20-30% de blastos y displasia multilinaje, de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud.
  
  
• Leucemia mieloide aguda con > 30% de blastos en médula ósea según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en pacientes de 65 años o más que no son elegibles para trasplante de células madre hematopoyéticas.
  
  
• Tratamiento inmunomodulador de mantenimiento para pacientes en estado post trasplante de médula ósea.

Código ATC: L01BC07
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores.

Absorción: Azacitidina se absorbe rápidamente después de la administración por vía subcutánea de una dosis única de 75 mg/m²; se produjeron concentraciones plasmáticas máximas de azacitidina de 750 ± 403 ng/ml a las 0.5 horas (primer punto de muestreo) después de la administración de la dosis.

La biodisponibilidad absoluta de azacitidina después de la administración por vía subcutánea en relación con la intravenosa fue de aproximadamente el 89%, basado en el área bajo la curva (AUC).

El AUC y Cmáx de la administración subcutánea de azacitidina fue aproximadamente una dosis proporcional dentro del rango de dosis de 25 a 100 mg/m².

La administración de dosis múltiples a la dosis-régimen recomendada no da lugar a la acumulación del fármaco.

Distribución: Tras la administración por vía intravenosa, el volumen medio de distribución fue de 76 ± 26 L, y el aclaramiento sistémico fue de 147 ± 47 L/h.

Metabolismo: En base a los datos obtenidos in vitro, el metabolismo de azacitidina no parece estar mediado por las isoenzimas del citrocromo P450 (CYPs), UDP-glucoronosiltransferasas, sulfotransferasas y glutatión transferasas.

El metabolismo de la azacitidina pasa por hidrólisis espontánea y por desaminación mediada por la citidina desaminasa. En fracciones S9 del hígado humano, la formación de metabolitos fue independiente del NADPH, lo que implica que el metabolismo de azacitidina no fue mediado por las isoenzimas del citocromo P450. Estudios in vitro de hepatocitos humanos cultivados indican que a concentraciones de 1.0 μM a 100 μM (por ejemplo, hasta aproximadamente 30 veces más que las concentraciones clínicamente alcanzables), azacitidina no induce los citocromos CYP 1A2, 2C19 o 3A4 o 3A5. En estudios para evaluar la inhibición de una serie de isoenzimas de P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4), la azacitidina hasta 100 μM no produce inhibición. Por lo tanto, la inhibición enzimática mediante azacitidina a concentraciones plasmáticas clínicamente alcanzables es poco probable.

Eliminación: Azacitidina se aclara rápidamente del plasma, con una vida media de eliminación (t½) media de 41 ± 8 minutos, después de la administración por vía subcutánea. No ocurre ninguna acumulación luego de la administración subcutánea de 75 mg/m² de azacitidina una vez por día durante 7 días. La excreción urinaria es la principal ruta de eliminación de la azacitidina y de sus metabolitos. Después de la administración por vía intravenosa y subcutánea de ¹⁴C-azacitidina, el 85% y 50% de la radioactividad administrada se recuperó en la orina, respectivamente, mientras que < 1% se recuperó en las heces.

Mecanismo de acción: Se cree que azacitidina ejerce sus efectos antineoplásicos mediante diversos mecanismos, que incluyen citotoxicidad sobre las células hematopoyéticas anormales en la médula ósea e hipometilación del ADN.
Los efectos citotóxicos de la azacitidina pueden deberse a diversos mecanismos: la inhibición de la síntesis del ADN, ARN y de proteínas, la incorporación en el ARN y en el ADN, y la activación de las vías que causan daño en el ADN.
Las células no proliferativas son relativamente insensibles a la azacitidina.

La incorporación de azacitidina en el ADN produce la inhibición de las metiltransferasas de ADN, lo que lleva a la hipometilación del ADN. La hipometilación del ADN de genes metilados aberrantemente, que intervienen en las vías de regulación del ciclo celular normal, diferenciación y muerte celular puede producir la re-expresión de genes y el restablecimiento de funciones supresoras en las células cancerosas.

La importancia relativa de la hipometilación del ADN frente a la citotoxicidad u otras actividades de azacitidina para los resultados clínicos no ha sido establecida.

Azacitidina está contraindicada en casos de hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes, tumores hepáticos malignos avanzados, durante el embarazo y la lactancia.

No está recomendado para su uso en menores de 18 años.

Toxicidad hematológica: el tratamiento con azacitidina se asocia con anemia, neutropenia y trombocitopenia, especialmente en los dos primeros ciclos. Deben efectuarse recuentos sanguíneos completos cuando sea necesario para vigilar la respuesta y la toxicidad, al menos, antes de cada ciclo de tratamiento. Luego de la administración de la dosis recomendada para el primer ciclo, se debe reducir la dosis para los ciclos subsiguientes o retrasar su administración en base a los recuentos de nadir y la respuesta hematológica. Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente episodios de fiebre. Se recomienda especial atención a la presencia de signos y síntomas de hemorragia.

Insuficiencia hepática: no se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. En los pacientes con una carga tumoral amplia debido a enfermedad metastásica, rara vez se han informado casos de coma hepático progresivo y muerte durante el tratamiento con azacitidina, particularmente en los pacientes con albúmina sérica en línea de base < 30 g/L. Azacitidina está contraindicado en pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados.

Insuficiencia renal: en los pacientes tratados con azacitidina intravenosa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, se han informado anomalías renales que abarquen desde niveles de creatinina sérica elevada hasta insuficiencia renal y muerte. Además, la acidosis tubular renal definida como una caída del bicarbonato sérico a < 20 mmol/L en combinación con orina alcalina e hipocalemia (potasio sérico < 3 mmol/L) se manifestó en 5 pacientes con leucemia mieloide crónica tratados con azacitidina y etopósido. Si se observan reducciones inexplicadas de bicarbonato sérico (< 20 mmol/L) o elevaciones de creatinina sérica o BUN, se debe reducir la dosis o retrasar la administración.

Se les debe evaluar periódicamente a los pacientes con el fin de detectar si presentan oliguria o anuria.

Se debe monitorear la toxicidad en pacientes con insuficiencia renal ya que azacitidina y/o sus metabolitos se excretan principalmente por el riñón.

Cardiopatía y enfermedad pulmonar. los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva grave, cardiopatía clínicamente inestable o enfermedad pulmonar fueron excluidos de los estudios pivotales de registro (AZA PH GL2003CL001y AZA-AML-001); por lo tanto, no se han establecido la seguridad ni la eficacia de azacitidina en estos pacientes. Los datos recientes de un ensayo clínico en pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular o pulmonar mostraron un aumento significativo de la incidencia de acontecimientos cardiacos con azacitidina. Por lo tanto, se aconseja precaución al prescribir azacitidina a estos pacientes. Se debe considerar una evaluación cardiopulmonar antes y durante el tratamiento.

Fascitis necrosante: se han notificado casos de fascitis necrosante, incluyendo casos mortales, en pacientes tratados con azacitidina. Se debe suspender el tratamiento con azacitidina en los pacientes que desarrollen fascitis necrosante y se debe iniciar inmediatamente el tratamiento adecuado.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en varones y mujeres: los varones y mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante y hasta 3 meses después del tratamiento.

Embarazo: no existen datos suficientes sobre la utilización de azacitidina en mujeres embarazadas. Los estudios en ratones han mostrado toxicidad para la reproducción. Se desconoce el riesgo potencial en humanos. En base a los resultados de los estudios en animales y su mecanismo de acción, azacitidina no debe utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, salvo que sea estrictamente necesario. Las ventajas del tratamiento deben considerarse en relación con los posibles riesgos para el feto en cada caso particular.

Lactancia: se desconoce si azacitidina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a las posibles reacciones adversas graves en el lactante, azacitidina está contraindicada durante este periodo.

Reacciones adversas medicamentosas notificadas en ensayo clínicos y experiencia post comercialización en pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda tratados con azacitidina.

Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/100); poco frecuentes (≥1/1,000 a 1/100); raras (≥1/10,000 a <1/1,000); muy raras (<1/10,000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas del tejido subcutáneo, como exantema/inflamación/prurito en el lugar de la inyección, exantema, eritema y lesión cutánea pueden precisar el tratamiento con un medicamento concomitante, como antihistamínicos, corticoesteroides y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Estas reacciones cutáneas se deben diferenciar de las infecciones en los tejidos blandos, que algunas veces ocurren en el lugar de la inyección. Se han notificado casos de infección en tejidos blandos, incluyendo celulitis y fascitis necrosante, que en raras ocasiones condujeron a la muerte, en pacientes tratados con azacitidina en el ámbito post-comercialización.

Las reacciones adversas relacionadas con los trastornos gastrointestinales notificadas con mayor frecuencia se trataron sintomáticamente con antieméticos para las náuseas y los vómitos, antidiarreicos para la diarrea, y laxantes y/o ablandadores de las heces para el estreñimiento.

En pacientes con gran carga tumoral por enfermedad metastásica se han notificado aparición de insuficiencia hepática, como hepático progresivo y muerte durante el tratamiento con azacitidina.

Los efectos adversos cardiovasculares asociados al uso de azacitidina son más frecuentes y potencialmente más graves en pacientes con enfermedad cardiopulmonar previa.

Las reacciones adversas hematológicas notificadas con mayor frecuencia (≥10%), asociadas al tratamiento con azacitidina, incluyen anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril y leucopenia, generalmente de grado3o4. Hay un mayor riesgo de que estas reacciones se produzcan en los dos primeros ciclos, después de los cuales se producen con menor frecuencia y los pacientes restablecen la función hematológica. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se controlaron mediante la vigilancia rutinaria de los recuentos sanguíneos completos y retrasando la administración de azacitidina en el siguiente ciclo, antibióticos profilácticos y/o apoyo con factor de crecimiento para la neutropenia, y transfusiones para la anemia o la trombocitopenia, según fuera necesario.

La mielosupresión puede llevar a neutropenia y a un aumento del riesgo de infección. Las infecciones pueden tratarse con el empleo de un antiinfeccioso y refuerzo con factor del crecimiento para la neutropenia. Puede producirse hemorragia en los pacientes que reciben azacitidina por lo que se debe vigilar la presencia de signos y síntomas de hemorragia en los pacientes.

Con base a los datos in vitro, el metabolismo de azacitidina no está mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP), las UDP-glucuronosiltransferasas, sulfotransferasas ni glutatión transferasas; por lo tanto, las interacciones relacionadas con estas enzimas metabolizantes in vivo se consideran improbables.

Los efectos inhibitorios o inductores clínicamente significativos de la azacitidina sobre las enzimas del citocromo P450 son improbables.

No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica clínica con la azacitidina.

Deben determinarse antes del comienzo de la terapia y antes de cada ciclo de tratamiento pruebas de la función hepática, creatinina y bicarbonato séricos. Debe realizarse biometría hemática completa antes del comienzo de la terapia y, según sea necesario, para monitorear datos de respuesta y toxicidad, por lo menos antes de cada ciclo de tratamiento.

Azacitidina induce mutaciones de genes y aberraciones cromosómicas en sistemas bacterianos y de células de mamíferos in vitro.

Se evaluó el potencial carcinogénico de azacitidina en ratones y ratas; azacitidina indujo tumores del sistema hematopoyético en ratones hembra, cuando se administró por vía intraperitoneal, tres veces por semana, durante 52 semanas. En ratones tratados con azacitidina administrada por vía intraperitoneal, durante 50 semanas, se observó un aumento de la incidencia de tumores en el sistema linforreticular, los pulmones, las glándulas mamarias y la piel. Un estudio de tumorigenicidad en ratas reveló un aumento de la incidencia de tumores testiculares.

Estudios de embriotoxicidad precoz en ratones revelaron una frecuencia del 44% de muerte embrionaria intrauterina (aumento de la resorción), después de una inyección única, por vía intraperitoneal, de azacitidina durante la organogénesis. Se detectaron anomalías del desarrollo del cerebro en ratones que recibieron azacitidina durante o antes del cierre del paladar duro. En ratas, azacitidina no causó ninguna reacción adversa cuando se administró antes de la implantación; sin embargo, fue claramente embriotóxico cuando se administró durante la organogénesis. Entre las anomalías fetales durante la organogénesis en ratas se encuentran las siguientes: anomalías del sistema nervioso central (exencefalia/encefalocele), anomalías de las extremidades (micromelia, pie zambo, sindactilia, oligodactilia) y otras (microftalmia, micrognatia, gastrosquisis, edema y anomalías de las costillas).

La administración de azacitidina a ratones macho antes del apareamiento con ratones hembra no tratadas produjo una disminución de la fecundidad y la pérdida de la progenie durante el desarrollo embrionario y posnatal posterior. El tratamiento de ratas macho produjo una disminución del peso de los testículos y de los epidídimos, disminución de los recuentos de espermatozoides, disminución de las tasas de preñez, aumento de embriones anormales y aumento de la pérdida de embriones en hembras apareada.

No hay información acerca del efecto de la azacitidina sobre la fertilidad en humanos. En los animales se han documentado reacciones adversas con azacitidina sobre la fertilidad masculina. Se debe aconsejar a los hombres que no conciban un hijo mientras reciben tratamiento, debiendo utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta tres meses después del mismo.

Antes de iniciar el tratamiento, debe aconsejarse a los pacientes varones que pidan asesoramiento sobre la conservación de esperma.

La dosis inicial recomendada para el primer ciclo de tratamiento, para todos los pacientes, independientemente de los valores hematológicos iniciales, es de 75mg/m² de superficie corporal, inyectada por vía subcutánea, diariamente, durante siete días, seguido de un periodo de reposo de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días).

Se recomienda que los pacientes reciban tratamiento durante un mínimo de seis ciclos. El tratamiento debe continuarse mientras el paciente siga beneficiándose o hasta la progresión de la enfermedad.

Terapia inmunomoduladora de mantenimiento para pacientes post trasplante de médula ósea: La dosis óptima de azacitidina es de 32 mg/m2 de superficie corporal inyectada por vía subcutánea diariamente durante 5 días, seguidos por un periodo de reposo de 25 días (ciclos de tratamiento de 30 días).

Se recomienda el mantenimiento de la terapia mientras el paciente siga beneficiándose o hasta la aparición del primero o temprano dato de Enfermedad Injerto contra Huésped, en cuyo caso deberá suspenderse de inmediato y revalorar su estado de salud.

Azacitidina se administrará como una inyección bajo la piel (subcutánea) por un médico o enfermera. Se puede administrar bajo la piel de su muslo, abdomen o parte superior del brazo.

Las nuevas inyecciones deben administrarse como mínimo a 2.5 cm de distancia del lugar anterior y nunca en zonas sensibles, con equimosis, enrojecidas o endurecidas.

Procedimiento de reconstitución:

Azacitidina se debe reconstituir con agua estéril para uso inyectable. A continuación, se presenta información sobre la reconstitución del medicamento.

1. Deben reunirse los siguientes suministros:
   • Frasco ámpula con azacitidina.
   • Frasco ámpula con agua inyectable.
   • Guantes quirúrgicos no estériles.
   • Torundas de algodón con alcohol.
   • Jeringas de 5 mL con agujas.
     
     
2. Debe colocarse en la jeringa 4 mL de agua estéril para uso inyectable, asegurándose de eliminar todo aire que pueda quedar dentro de la jeringa.
   
   
3. La jeringa con los 4 mL de agua estéril para uso inyectable debe incrustarse en el frasco ámpula de azacitidina y el agua debe pasarse de la jeringa al frasco ámpula.
   
   
4. Después de extraer la jeringa y la aguja, el frasco ámpula debe agitarse vigorosamente, hasta obtener una suspensión turbia uniforme.
   
   Después de la reconstitución, cada mL de suspensión contendrá 25 mg de azacitidina (100 mg/4 mL). El producto reconstituido es una suspensión turbia y homogénea, sin aglomerados. No filtrar la suspensión después de la reconstitución porque esto podría eliminar sustancia activa.
   Hay que tener en cuenta que los filtros están presentes en algunos adaptadores, puntas y sistemas cerrados; por lo tanto, tales sistemas no se deben utilizar para la administración del medicamento después de la reconstitución.
   
   
5. El tapón de goma debe limpiarse y se introduce una jeringa nueva; a continuación, se extrae la cantidad de medicamento necesario para la dosis correcta, asegurándose de purgar el aire atrapado dentro de la jeringa, posterior a esto, debe extraerse del frasco ámpula la jeringa y la aguja debe desecharse.
   
   
6. Seguidamente, debe ajustarse firmemente a la jeringa una aguja subcutánea nueva (se recomienda el calibre 25). La aguja no debe purgarse antes de la inyección, a fin de reducir la incidencia de reacciones locales en el lugar de la aplicación.
   
   
7. Si es necesario dosis superiores a 100 mg, deben repetirse todos los pasos anteriores para la preparación de la suspensión. En estos casos la dosis debe dividirse en partes iguales, en dos jeringas (por ejemplo, dosis de 150 mg = 6 mL; dos jeringas con 3 mL en cada jeringa). Inyectar en dos sitios diferentes.
   
   
8. El contenido de la jeringa de dosificación debe resuspenderse inmediatamente antes de la administración. La temperatura de la suspensión en el momento de la inyección debe ser de aproximadamente 20 a 25°C. Para volver a suspender, haga rodar vigorosamente la jeringa entre las palmas de las manos, hasta obtener una suspensión uniforme y turbia. La suspensión debe desecharse si contiene partículas grandes o aglomerados.

Cálculo de una dosis individual: La dosis total, según la superficie corporal (SC), puede calcularse de la siguiente manera:

Dosis total (mg) = dosis (mg/m²) x SC (m²)

La siguiente tabla se presenta sólo como un ejemplo para calcular dosis individuales de azacitidina, basadas en un valor promedio de SC de 1.8 m².

Azacitidina reconstituido debe inyectarse por vía subcutánea (introduzca la aguja con un ángulo de 45 a 90°), con una aguja de calibre 25 en el brazo, el muslo o el abdomen.

Las dosis superiores a 4 mL deben inyectarse en dos lugares separados.

Los lugares de inyección deben someterse a rotación.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Se notificó un caso de sobredosis con azacitidina durante los ensayos clínicos. Un paciente sufrió diarrea, náusea y vómitos después de recibir una dosis única por vía intravenosa de aproximadamente 290 mg/m², casi el cuádruple de la dosis inicial recomendada.

En caso de sobredosis, se debe vigilar en el paciente los recuentos sanguíneos adecuados y debe recibir el tratamiento de apoyo que sea necesario. No existe un antídoto específico conocido para la sobredosis de azacitidina.

Caja de cartón con un frasco ámpula con liofilizado e instructivo anexo.

Consérvese a no más de 30 °C.
Consérvese la caja bien cerrada.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto reconstituido debe usarse de forma inmediata. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y condiciones de almacenamiento en uso previo al uso son responsabilidad del usuario, las recomendaciones de conservación son las siguientes:
Hecha la mezcla el producto se conserva máximo 45 minutos a no más de 25 °C o por 8 horas en refrigeración (2 °C a 8 °C), cuando se reconstituye con agua estéril para uso inyectable a temperatura ambiente.
Se ha demostrado que la vida útil el medicamento reconstituido se puede extender hasta 22 horas en refrigeración, cuando se reconstituye con agua estéril para uso inyectable previamente refrigerada (2 °C a 8 °C). No se congele.

Literatura exclusiva para el médico.
Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.
No se administre si la suspensión contiene partículas grandes o aglomeradas.
No se administre si el cierre ha sido violado.
Antes de administrarse, reconstituir con 4 mL de agua estéril para inyectable.
Su venta requiere receta médica.
Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

No use Azacitidina, durante el embarazo o lactancia No se deje al alcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: [email protected] y [email protected]
MEDICAMENTO DE ALTO RIESGO.

Hecho en México por:
ULSA TECH S. A. DE C. V.
Av. Doctor R. Michel No. 2546,
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