ULMEXTRAL POLVO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE 500 mg

ULMEXTRAL

METOTREXATO.

Forma farmacéutica: Solución
Consideraciones de uso: Inyectable

Formulación:
El frasco ámpula con liofilizado contiene:
Metotrexato disódico equivalente a………… 50 mg ó 500 mg
de metotrexato
Excipientes cs………………………………1 frasco ámpula
Diluyente recomendado: agua inyectable….2 mL ó 20mL

Enfermedades neoplásicas: metotrexato está indicado para coriocarcinoma, mola hidatidiforme, leucemia linfoblástica aguda, cáncer de mama, cánceres epidermoides de cabeza y cuello, micosis fungoides (linfoma cutáneo de células T), cáncer de pulmón, linfomas, osteosarcoma, leucemia meníngea.

Otras enfermedades: psoriasis y artritis reumatoide incluyendo artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular.

Distribución
Tras la administración intravenosa, el volumen inicial de distribución es aproximadamente 0,18 l/kg (18% del peso corporal), y el volumen de distribución en el estado estacionario se sitúa aproximadamente entre 0,4 y 0,8 l/kg (de un 40 a un 80% del peso corporal). Metotrexato compite con los folatos reducidos en el transporte activo a través de las membranas celulares mediante un sistema de transporte activo mediado por transportador. Con concentraciones plasmáticas superiores a 100 micromolar, el mecanismo de transporte mayoritario pasa a ser la difusión pasiva, mediante la cual se pueden conseguir concentraciones intracelulares efectivas. Su unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de un 50%.

Metotrexato no atraviesa la barrera hematoencefálica en cantidades terapéuticas cuando se administra parenteralmente. Tras administración intratecal sí pueden observarse altas concentraciones del fármaco en el líquido cefalorraquídeo.

Metabolismo
El metotrexato sufre metabolismo hepático e intracelular hasta formas poliglutamadas, que pueden volver a convertirse en metotrexato por la acción de hidrolasas. Estos poliglutamatos actúan como inhibidores del dihidrofolato reductasa y timidilato sintetasa. Pequeñas cantidades de los poliglutamatos de metotrexato pueden permanecer en los tejidos durante largos períodos de tiempo. El grado de retención y de prolongación de la acción del fármaco de estos metabolitos activos varía entre las diferentes células, tejidos y tumores. Una pequeña proporción de metabolización a 7-hidroximetotrexato puede producirse con las dosis comúnmente prescritas. La acumulación de este metabolito puede ser significativa con las altas dosis utilizadas en el sarcoma osteogénico. La solubilidad en agua del 7-hidroximetotrexato es de 3 a 5 veces inferior a la del fármaco original.

La vida media final del metotrexato es aproximadamente de 3 a 10 horas para pacientes psoriásicos, con artritis reumatoide o tratamiento antineoplásico con bajas dosis (inferiores a 30 mg/m²). Para pacientes sometidos a altas dosis de metotrexato, la vida media final es de 8 a 15 horas.

En pacientes pediátricos tratados con metotrexato con leucemia linfoblástica aguda (6,3 a 30 mg/m²) o artritis reumatoide juvenil (3,75 a 26,20 mg/m²), la vida media final se sitúa en un rango de 0,7 a 5,8 horas y 0,9 a 2,3 horas respectivamente.

Eliminación
La excreción renal es la principal ruta de eliminación. A las 24 horas de la administración IV, se excreta en orina de forma inalterada un 80-90% de la dosis administrada. La excreción biliar es limitada (un 10% o menos de la dosis administrada). Se ha propuesto la existencia de recirculación enterohepática.

Los mecanismos por los que se lleva a cabo la excreción renal son la filtración glomerular y la secreción tubular activa. En pacientes psoriásicos tratados con dosis entre 7,5 y 30 mg, se ha observado una eliminación no lineal debido a la saturación de la reabsorción en los túbulos renales. El deterioro de la función renal, junto con la administración concomitante con fármacos tales como ácidos orgánicos débiles, que son también metabolizados mediante secreción tubular, pueden incrementar considerablemente los niveles séricos de metotrexato. Existe una correlación excelente entre el aclaramiento de metotrexato y el aclaramiento de creatinina endógena.

El grado de aclaramiento de metotrexato varía ampliamente, disminuyendo generalmente a dosis elevadas. El retraso en el aclaramiento del fármaco se ha identificado como uno de los principales factores responsables de la toxicidad del metotrexato. Se ha postulado que la toxicidad del metotrexato en tejidos normales depende en mayor grado del tiempo de exposición al fármaco que del pico de nivel alcanzado. Cuando un paciente sufre un retraso en la eliminación del fármaco por tener la función renal comprometida, por derrame en un tercer espacio o por otras causas, las concentraciones séricas de metotrexato pueden permanecer elevadas durante un largo período de tiempo

Mecanismo de acción
El metotrexato es un principio activo que inhibe competitivamente la enzima dihidrofolato reductasa, encargada de reducir los dihidrofolatos hasta tetrahidrofolatos para que estos puedan ser utilizados como transportadores de átomos de carbono en la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato. Por tanto, metotrexato interfiere en los procesos de síntesis de ADN, reparación y replicación celular. Los tejidos formados por células malignas, médula ósea, células fetales, mucosa bucal e intestinal, y células de la vejiga urinaria, al proliferar de forma activa, son generalmente más sensibles a este efecto del metotrexato. Cuando la proliferación celular en tejidos malignos es mayor que en tejidos normales, metotrexato puede disminuir el desarrollo de los tejidos malignos sin daño irreversible en los tejidos normales.

Metotrexato está contraindicado en:

• - Pacientes con hipersensibilidad a metotrexato y/o algún componente de la formula.
• - Pacientes con insuficiencia renal.
• - Pacientes con insuficiencia hepática.
• - Durante el embarazo y lactancia.
• - Pacientes con depresión de la medula ósea.
• - Pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que padezcan alcoholismo, enfermedad alcohólico del hígado.

Metotrexato debe ser utilizado con suma precaución y por facultativos que tengan experiencia con el producto.

Se han notificado toxicidades mortales relacionadas con la administración diaria involuntaria en lugar de semanal, en particular en pacientes ancianos. Debe enfatizarse al paciente que la dosis recomendada para artritis reumatoide y psoriasis se administra de forma semanal.

Se han notificado casos de toxicidad fatal relacionada con errores de dosificación en la administración intravenosa e intratecal. Debe prestarse especial atención al cálculo de las dosis.

Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves (que pueden llegar a ser mortales), metotrexato debería ser utilizado solamente en enfermedades neoplásicas que pongan en riesgo la vida, o en pacientes con psoriasis, o artritis reumatoide grave, invalidante, que no responde adecuadamente a otras formas de tratamiento. Se han comunicado fallecimientos con el uso de metotrexato en neoplasias, psoriasis y artritis reumatoide. Por la posibilidad de reacciones tóxicas graves, el paciente debe estar informado por su médico de los riesgos que supone y debe estar bajo supervisión médica constante.

Monitorización del paciente: Los pacientes tratados con metotrexato deberían ser monitorizados estrechamente con el fin de detectar los efectos tóxicos lo antes posible. La evaluación básica debería incluir recuento hematológico completo, con recuento diferencial de plaquetas, enzimas hepáticas, pruebas de infección por hepatitis B o C, pruebas de función renal, radiografía de tórax y biopsia hepática si fuera necesario.

Los efectos tóxicos pueden estar relacionados con la frecuencia o la dosis administrada, pero pueden aparecer a cualquier dosis y en cualquier momento del tratamiento. Muchas reacciones adversas son reversibles si se detectan precozmente. Cuando tales reacciones ocurren, la dosis deberá reducirse o ser suspendida, y adoptar las medidas correctoras apropiadas (ver sección 4.9). Si se vuelve a iniciar el tratamiento con metotrexato, debe ser realizado con precaución, considerando la necesidad adicional de fármaco y con especial atención a la posible recurrencia de la toxicidad.

Al igual que otros medicamentos citotóxicos, metotrexato puede inducir el llamado “síndrome de lisis tumoral” en pacientes con tumores de rápido crecimiento. Esta complicación puede prevenirse o aliviarse con el tratamiento y las medidas de soporte adecuadas.

El metotrexato puede provocar muerte fetal y/o anormalidades congénitas. No se recomienda su uso en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en mujeres en edad de riesgo de embarazo, a menos que haya una clara evidencia médica de que los beneficios esperados superen los riesgos.
El intervalo óptimo entre la finalización del tratamiento para cualquier miembro de la pareja y el embarazo no se ha establecido con claridad. El intervalo recomendado en la literatura publicada varía entre 3 meses y 1 año.

Es importante insistir a los pacientes respecto a la importancia del cumplimiento de las dosis recomendadas, cuando se prescriben pautas semanales, ya que la administración, por error, de la misma dosis diariamente, daría lugar a una toxicidad fatal.

En pacientes tratados con dosis bajas de metotrexato, pueden aparecer linfomas que pueden sufrir una regresión tras la retirada del metotrexato, sin que sea necesario comenzar con un tratamiento citotóxico. La pauta para seguir podría consistir en discontinuar en primer lugar el metotrexato y, en caso de que el linfoma no disminuya, debería instaurarse el tratamiento adecuado.

El uso de altas dosis de metotrexato para el osteosarcoma requiere un cuidado especial para prevenir toxicidades. La deficiencia de folatos puede incrementar la toxicidad del metotrexato.

Si se presentan vómitos, diarrea o estomatitis que resulten en deshidratación, deberá discontinuarse la administración hasta la recuperación del sujeto. Si aparece estomatitis ulcerosa se debe interrumpir el tratamiento, ya que de otro modo puede aparecer enteritis hemorrágica o muerte por perforación intestinal. El metotrexato debe utilizarse con gran precaución ante la existencia de úlcera péptica o colitis ulcerosa.

Toxicidad hematológica: El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y provocar anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia y/o trombocitopenia. En el tratamiento de enfermedades neoplásicas, solamente debe prolongarse la administración de metotrexato si el beneficio potencial supera el riesgo de mielosupresión severa. En psoriasis y artritis reumatoide, debe interrumpirse inmediatamente la administración de metotrexato si se produce un descenso significativo en el recuento de células sanguíneas.

Se han comunicado casos de mielosupresión, anemia aplásica y toxicidad gastrointestinal de carácter grave e inesperado (en ocasiones letal) en administración concomitante de metotrexato (generalmente a altas dosis) y medicamentos antiinflamatorios no esteroídicos (AINEs).

Niveles plasmáticos de metotrexato y rescate con ácido folínico: La monitorización rutinaria de los niveles séricos de metotrexato puede ser beneficiosa. El metotrexato sale lentamente desde terceros espacios. Esto resulta en una prolongación del tiempo de semivida terminal y en una toxicidad inesperada. En pacientes con acumulaciones significativas en dichos terceros espacios se aconseja la evacuación de los fluidos antes de iniciar el tratamiento con metotrexato.

Algunos pacientes pueden sufrir un retraso en el aclaramiento de metotrexato, aunque no presenten ninguna de estas condiciones. Es importante identificar estos pacientes en un periodo de tiempo máximo de 48 horas, ya que la toxicidad del metotrexato podría ser irreversible si el rescate adecuado con ácido folínico se retrasa más de 42-48 horas. La monitorización de las concentraciones de metotrexato deberá incluir determinación de los niveles de metotrexato a las 24, 48 y 72 horas. Así mismo deberá incluir la evaluación de la tasa de disminución de las concentraciones de metotrexato con el fin de determinar cuánto tiempo continuar con el rescate con ácido folínico.

Hepatotoxicidad: Metotrexato puede provocar hepatitis aguda y hepatotoxicidad crónica (fibrosis hepática y cirrosis).

Tras la administración de metotrexato se observan frecuentemente anormalidades transitorias en los parámetros hepáticos, tales como elevaciones agudas de enzimas hepáticas que son asintomáticas y no suponen normalmente un motivo para la modificación del tratamiento y no tienen carácter predictivo de enfermedad hepática futura. La presencia de anormalidades hepáticas persistentes y/o descenso de los niveles séricos de albúmina pueden ser indicadores de toxicidad hepática grave.

Metotrexato ha causado la reactivación de la infección por hepatitis B o empeoramiento de las infecciones por hepatitis C, en algunos casos desencadenando en la muerte. Algunos casos de reactivación de hepatitis B han tenido lugar después de la discontinuación de Metotrexato. Debe realizarse una evaluación clínica y de laboratorio para valorar enfermedad hepática preexistente en pacientes con infecciones previas de hepatitis B o C. Basándose en estas evaluaciones, puede que el tratamiento con metotrexato no resulte apropiado para algunos pacientes.

En psoriasis, antes de establecer la dosificación deberían llevarse a cabo varias pruebas de funcionalidad y daño hepático, incluyendo niveles de albúmina sérica y tiempo de protrombina. Las pruebas de funcionalidad hepática son a menudo normales durante el desarrollo inicial de fibrosis o cirrosis, las cuales podrían ser detectadas únicamente mediante biopsia. Se recomienda la realización de una biopsia hepática: 1) antes de iniciar el tratamiento, o al comienzo de este (entre 2 y 4 meses); 2) cuando exista una dosis total acumulada de 1,5 g; y 3) cada vez que exista un acúmulo adicional de 1 a 1,5 g.

En caso de aparición de fibrosis moderada o cirrosis, se recomienda retirar el fármaco. Si la fibrosis es leve se sugiere repetir la biopsia en 6 meses. Otros hallazgos histológicos de menor importancia tales como esteatosis o inflamación portal leve son relativamente comunes antes del inicio del tratamiento. Aunque estas alteraciones moderadas no constituyen normalmente una razón suficiente para evitar o suspender el tratamiento, éste debería administrarse con precaución.

En la artritis reumatoide, se consideran como factores de riesgo de hepatotoxicidad la edad del paciente cuando se administra metotrexato por primera vez y la duración del tratamiento con este. En la población artrítica pueden observarse anomalías persistentes en las pruebas de funcionalidad hepática precediendo a la aparición de fibrosis o cirrosis.

En los pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato las pruebas de función hepática deberían llevarse a cabo al comienzo y a intervalos de 4-8 semanas. En los pacientes con historial de consumo excesivo de alcohol, hepatitis B o C crónica, o valores basales de las pruebas de funcionalidad hepática persistentemente anormales, debería realizarse biopsia hepática antes del tratamiento.

Si durante el tratamiento con metotrexato, y estando la artritis reumatoide bien controlada, existieran anomalías persistentes de la función hepática o descenso de la albúmina sérica, se debería realizar biopsia hepática. Si los resultados de la biopsia hepática revelan alteraciones ligeras (grados de Roenigk I, II ó IIIa), podría continuarse la administración de metotrexato, monitorizándose al paciente de acuerdo con las recomendaciones anteriores.
El tratamiento debería discontinuarse en aquellos pacientes que presenten anomalías persistentes en las pruebas de función hepática y no quieran realizarse una biopsia hepática, o cuando los resultados de la biopsia muestren alteraciones moderadas a severas (grados de Roenigk IIIb ó IV).

Toxicidad renal: Cuando se administre metotrexato a altas dosis, él o sus metabolitos pueden precipitar en los túbulos renales. La utilización de metotrexato puede producir daño renal, que puede conducir a una insuficiencia renal aguda. Se recomienda vigilancia de la función renal, incluyendo una hidratación adecuada (3 litros/m2/24 horas de suero salino), alcalinización de la orina desde 12 horas antes hasta al menos 24 horas después de la infusión del fármaco, y valoración del metotrexato sérico y de la función renal.

El tratamiento con metotrexato en pacientes con la función renal disminuida (insuficiencia renal leve a moderada, con valores de aclaramiento renal de creatinina comprendidos entre 20 y 50 ml/min) deberá realizarse con extremada precaución, evaluando la relación beneficio/riesgo del tratamiento, y a dosis reducidas porque la insuficiencia de la función renal disminuirá la eliminación de metotrexato. No se administrará metotrexato a pacientes con valores de aclaramiento renal de creatinina inferiores a 20 ml/min.

Infecciones o estados inmunológicos: Metotrexato deberá utilizarse con extrema precaución cuando exista una infección activa, estando normalmente contraindicado en pacientes con síndromes de inmunodeficiencia patentes o demostrados en laboratorio.

Pueden darse casos de neumonía (en algunos casos unido a insuficiencia respiratoria) Durante el tratamiento con metotrexato podrían darse potencialmente infecciones oportunistas letales, incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii. Cuando se observen síntomas pulmonares en un paciente, deberá considerarse la posibilidad de una neumonía por Pneumocystis carinii.

Además, se ha notificado con metotrexato hemorragia alveolar pulmonar cuando se utiliza en indicaciones reumatológicas y relacionadas. Este acontecimiento, también, se puede asociar a vasculitis y otras comorbilidades. Cuando se sospeche de hemorragia alveolar pulmonar se deben considerar pruebas complementarias rápidas para confirmar el diagnóstico.

Neurotoxicidad: en pacientes tratados en un régimen de dosis elevadas se ha observado la aparición de un síndrome neurológico agudo transitorio. Las manifestaciones de este síndrome neurológico pueden incluir anormalidades en el comportamiento, signos focales sensitivo-motores, incluyendo ceguera transitoria y reflejos anormales. La causa exacta se desconoce.

La toxicidad a nivel del sistema nervioso central que puede aparecer tras la administración intratecal de metotrexato puede clasificarse de la siguiente forma: aracnoiditis química aguda, manifestada por ejemplo con dolor de cabeza, dolor de espalda, rigidez en la nuca y fiebre; mielopatía sub-aguda caracterizada por paraparesis/paraplejia en la que pueden estar implicadas una o más raíces de los nervios motores; leucoencefalopatía crónica manifestada por confusión, irritabilidad, somnolencia, ataxia, demencia, convulsiones y coma. Esta toxicidad a nivel del sistema nervioso central puede ser progresiva o incluso letal. Existe evidencia de que la utilización combinada de radiación craneal y metotrexato intratecal incrementa la incidencia de leucoencefalopatía.

La leucoencefalopatía crónica se ha registrado también en pacientes que recibían altas dosis repetidas de metotrexato con rescate de ácido folínico incluso sin irradiación craneal. También se han registrado casos de leucoencefalopatía en pacientes que recibieron metotrexato oral. Los signos de neurotoxicidad (irritación meníngea, paresia transitoria o permanente, encefalopatía) deberían ser monitorizados tras la administración intratecal de metotrexato.

La administración intratecal e intravenosa de metotrexato puede desencadenar en encefalitis y encefalopatía agudas con un posible desenlace fatal.

Se han comunicado casos de pacientes con linfoma periventricular del SNC que desarrollaron hernia cerebral con la administración de metotrexato intratecal.

Se han notificado casos de reacciones adversas neurológicas severas que se extendieron desde dolor de cabeza a parálisis, coma y episodios similares a infartos, sobre todo en jóvenes y adolescentes que reciben metotrexato en combinación con citarabina.

Toxicidad pulmonar: Los trastornos pulmonares inducidos por metotrexato, incluyendo la neumonitis intersticial aguda o crónica de causa no infecciosa y el derrame pleural, pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento, y han sido notificados a bajas dosis. Estos trastornos no siempre son completamente reversibles, y se han comunicado fallecimientos.

La aparición de signos y síntomas pulmonares durante el tratamiento con metotrexato, tales como tos seca e improductiva, fiebre, dolor en el pecho, disnea, hipoxemia, infiltrados en rayos X de tórax o neumonitis inespecífica, podría ser indicativa de una lesión potencialmente peligrosa, requiriendo la interrupción del tratamiento y una cuidadosa investigación. El diagnóstico de neumonitis intersticial por metotrexato exige la exclusión previa de neumonitis infecciosa.

Toxicidad dérmica: Se han comunicado algunas reacciones dermatológicas graves y ocasionalmente mortales entre las que se incluyen la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme, de aparición tras días de la administración oral, intramuscular, intravenosa o intratecal de metotrexato. Asimismo, algunas lesiones de psoriasis pueden agravarse por la exposición simultánea de radiación ultravioleta. Las lesiones de radio dermitis y las quemaduras solares anteriores al uso de metotrexato pueden reaparecer con el uso de metotrexato (fenómeno “recalled”).

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

No debe utilizar Metotrexato durante el embarazo. El metotrexato puede provocar la muerte del feto, aborto o malformaciones. Metotrexato está contraindicado en pacientes embarazadas con psoriasis o artritis reumatoide. Su médico le informará de los riesgos potenciales de tomar metotrexato durante el embarazo. Si tiene dudas de si puede estar embarazada, no debe iniciar el tratamiento con metotrexato hasta que se excluya la posibilidad de embarazo.

Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para evitar el embarazo si cualquier miembro de la pareja está en tratamiento con metotrexato. Después del tratamiento de cualquier miembro de la pareja con metotrexato, se recomienda que las mujeres no se queden embarazadas hasta transcurridos de 3 meses a 1 año.

Se han notificado abortos espontáneos en el 42,5 % de las mujeres embarazadas expuestas al tratamiento con metotrexato a dosis bajas (menos de 30 mg/semana), comparado con una tasa comunicada del 22,5 % en pacientes con la misma enfermedad tratadas con fármacos distintos del metotrexato.

Se ha detectado la presencia de metotrexato en la leche materna, por lo que está contraindicado durante la lactancia.

La incidencia y gravedad de las reacciones adversas agudas está relacionada, por lo general, con la dosis y frecuencia de administración.

Los más descritos son: estomatitis ulcerosa, leucopenia, náuseas y malestar abdominal. Otros efectos adversos descritos frecuentemente son malestar, cansancio no justificado, escalofríos y fiebre, mareos, y un descenso en la resistencia a las infecciones.

Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
No deberían administrarse AINEs antes o de forma concomitante con altas dosis de metotrexato, como las usadas en el tratamiento del osteosarcoma. Se ha informado de la elevación y prolongación de los niveles séricos de metotrexato tras la administración concomitante de AINEs con altas dosis de metotrexato, provocando incluso algunos casos de muerte por su grave toxicidad hematológica (como depresión de la médula ósea y anemia aplásica) y gastrointestinal. Los AINEs y salicilatos reducen la secreción tubular de metotrexato en el modelo animal, pudiendo aumentar su toxicidad por incremento en los niveles de metotrexato. Su administración concomitante con metotrexato debe llevarse a cabo por tanto con cautela, utilizando las dosis más bajas de metotrexato. Especialmente con ketoprofeno, conviene cesar su administración al menos 12 horas antes de la administración de metotrexato.

En el tratamiento de la artritis reumatoide con metotrexato, el uso de ácido acetilsalicílico, AINEs y/o dosis bajas de esteroides puede ser continuado.

La posibilidad de una toxicidad incrementada con el uso concomitante de AINEs, incluyendo salicilatos, no ha sido plenamente evaluada. Los esteroides podrían disminuirse gradualmente en pacientes que respondan a metotrexato. A pesar de las posibles interacciones, los estudios llevados a cabo en pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato normalmente incluyen el uso concurrente de AINEs en régimen de dosificación constante, sin que aparezcan dificultades. No obstante, las dosis de metotrexato utilizadas en la artritis reumatoide (entre 7,5 y 15 mg/semana) son algo más bajas que las utilizadas en psoriasis, por lo que dosis más altas podrían desembocar en una toxicidad inesperada.

Inhibidores de la bomba de protones
La administración conjunta de inhibidores de la bomba de protones (IBP) y metotrexato puede reducir el aclaramiento de metotrexato y provocar un aumento de los niveles plasmáticos de metotrexato, con signos y síntomas clínicos de toxicidad por metotrexato. Por tanto, debe evitarse el uso concomitante de IBP y dosis elevadas de metotrexato, especialmente en pacientes con alteración renal.

Leflunomida
El metotrexato en combinación con leflunomida puede incrementar el riesgo de pancitopenia y otras reacciones hematológicas, así como reacciones hepáticas graves.

Medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas
El metotrexato se une parcialmente a la albúmina sérica, por lo que su toxicidad podría incrementarse al ser desplazado por ciertos fármacos con alta afinidad por proteínas plasmáticas como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, sulfonamidas, sulfonilureas, ácido aminobenzoico, algunos antibióticos como penicilinas, tetraciclinas, pristinamicina, probenecid y cloranfenicol, y agentes hipolipemiantes, como la colestiramina. El citado desplazamiento originaría un aumento de metotrexato libre en plasma y consiguientemente un mayor riesgo de toxicidad.

Probenecid
El transporte tubular renal está disminuido por el probenecid; el empleo del metotrexato con este fármaco deberá monitorizarse cuidadosamente.

Antibióticos
El ciprofloxacino disminuye el transporte tubular renal, por lo que el uso combinado de ambos debe ser estrechamente monitorizado.

Las penicilinas y sulfonamidas pueden reducir el aclaramiento renal de metotrexato; se ha observado toxicidad hematológica y gastrointestinal tanto cuando se administran con dosis bajas como con dosis altas de metotrexato.
Otros antibióticos orales tales como tetraciclinas, cloranfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbibles pueden disminuir la absorción intestinal de metotrexato. Igualmente pueden interferir con la circulación enterohepática al inhibir o suprimir el metabolismo de metotrexato por las bacterias de la flora intestinal.

En pacientes tratados con metotrexato, el trimetoprim/sulfametoxazol ha incrementado en algunas ocasiones el efecto supresor sobre la médula ósea, debido probablemente a una disminución de la secreción tubular y/o un efecto antifolato aditivo.

El uso simultáneo de pirimetamina antiprotozoaria puede aumentar los efectos tóxicos de metotrexato debido al efecto antifolato aditivo.

Agentes quimioterapéuticos
Se puede observar un aumento de la nefrotoxicidad cuando se administran altas dosis de metotrexato en combinación con un agente quimioterapéutico potencialmente nefrotóxico, como el cisplatino.

Metotrexato incrementa los niveles plasmáticos de mercaptopurina, por lo que la combinación de ambos puede requerir un ajuste de dosis.

Cuando se administra de forma concomitante con citarabina intravenosa, el metotrexato intratecal puede aumentar el riesgo de acontecimientos adversos neurológicos graves, como cefalea, parálisis, coma y episodios similares a un ictus.

Se ha comunicado que la administración de L-asparaginasa antagoniza el efecto de metotrexato.
Agentes hepatotóxicos

No ha sido evaluado el posible incremento de hepatotoxicidad cuando se administra metotrexato con otros agentes hepatotóxicos. No obstante, sí se ha informado de hepatotoxicidad en estos casos. Por esta razón, los pacientes que estén recibiendo metotrexato concomitantemente con otros potenciales hepatotóxicos (e.j. leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides) deben ser estrechamente monitorizados para detectar un posible incremento de hepatotoxicidad.

Teofilina
Metotrexato puede disminuir el aclaramiento de teofilina; los niveles de ésta deberían monitorizarse cuando se administre junto con metotrexato.

Vitaminas y ácido folínico
Los preparados vitamínicos que contienen ácido fólico o sus derivados podrían disminuir la respuesta al metotrexato administrado por vía sistémica, aunque no existen ensayos clínicos al respecto. Por el contrario, los estados de deficiencia de folatos pueden aumentar la toxicidad del metotrexato.

Radioterapia
La administración concomitante de metotrexato con radioterapia puede incrementar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y osteonecrosis.

Inmunización
Las vacunas pueden ser menos inmunogénicas cuando se administran durante el tratamiento con metotrexato. De forma general no se recomienda la inmunización con vacunas de virus vivos. Se han notificado casos de infecciones diseminadas en pacientes tratados con metotrexato, tras haber sido vacunados contra la viruela.

Anestesia por óxido nitroso
El uso del óxido nitroso potencia el efecto del metotrexato sobre el metabolismo del folato, dando lugar a toxicidad aumentada en forma de mielosupresión grave e impredecible, estomatitis y neurotoxicidad con la administración intratecal. Si bien este efecto se puede reducir con la administración de folinato cálcico, se debe evitar el uso concomitante.

Amiodarona
La administración de amiodarona a pacientes en tratamiento con metotrexato para psoriasis ha provocado lesiones ulcerativas en la piel.

Concentrado de eritrocitos
Se debe tener precaución cuando se administren conjuntamente metotrexato y concentrados de eritrocitos: los pacientes en tratamiento con metotrexato en perfusión durante 24 horas que recibieron transfusiones inmediatamente después presentaron una mayor toxicidad, probablemente a consecuencia de la prolongación de concentraciones plasmáticas elevadas de metotrexato.

Alteraciones transitorias de las pruebas de funcionamiento hepático se encuentran con cierta frecuencia después de la administración del metotrexato sin que esto signifique necesidad de modificar la terapia.

La persistencia de estas alteraciones y/o la disminución de la albúmina sérica puede ser indicio de una grave toxicidad hepática.

El metotrexato produce embriotoxicidad, abortos y malformaciones fetales en humanos. Por lo tanto, se debe comentar con las mujeres en edad fértil acerca de los posibles efectos sobre la reproducción, abortos y malformaciones congénitas. En las indicaciones no oncológicas, se debe confirmar la ausencia de embarazo antes de utilizar metotrexato. Si se trata a mujeres sexualmente maduras, se deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos seis meses después.

En estudios realizados en animales, metotrexato ha mostrado toxicidad para la reproducción, en especial durante el primer trimestre. El metotrexato ha demostrado un efecto teratógeno en humanos; se ha notificado que causa muerte fetal, abortos y/o anomalías congénitas (p. ej., craneofaciales, cardiovasculares, del sistema nervioso central y relacionadas con las extremidades).

El metotrexato es un potente teratógeno para el ser humano, con mayor riesgo de abortos espontáneos, restricción del crecimiento intrauterino y malformaciones congénitas en caso de exposición durante el embarazo.

Se observaron malformaciones congénitas importantes en el 6,6 % de los nacidos vivos de mujeres expuestas al tratamiento con metotrexato a dosis bajas (menos de 30 mg/semana) durante el embarazo, comparado con, aproximadamente, el 4 % de los nacidos vivos de pacientes con la misma enfermedad tratadas con fármacos distintos a metotrexato.

El metotrexato afecta a la espermatogénesis y la ovogénesis y puede disminuir la fertilidad. Se ha notificado que metotrexato causa oligospermia, alteración de la menstruación menstrual y amenorrea en humanos. Estos efectos parecen ser reversibles tras la interrupción del tratamiento en la mayoría de los casos. En indicaciones oncológicas, se aconseja a las mujeres que deseen quedarse embarazadas que acudan a un centro de asesoramiento genético, si es posible, antes del tratamiento; los hombres deben consultar la posibilidad de conservar el semen antes de empezar el tratamiento, ya que el metotrexato puede ser genotóxico a dosis altas

Metotrexato puede ser administrado por vía intravenosa, intramuscular o intratecal.

Seguridad en el manejo de metotrexato:

1. Las soluciones de metotrexato deben ser administradas preferentemente en una cámara de flujo laminar utilizando ropa y guantes de protección. Si no se dispone de una cámara de flujo, use gafas y respirador para una protección adicional.
   
   
2. Las jeringas y frascos ámpula utilizados deben ser manejados como otros materiales peligrosos.
   
   
3. En caso de contaminación realice lo siguiente:
   • – Recoja los frascos estrellados cautelosamente.
   • – Lave las superficies con abundante agua fría y seque cuidadosamente.
   • – Coloque los frascos rotos y los materiales utilizados dentro de una bolsa de cierre hermético.
   • – Marque la bolsa con las advertencias necesarias y manéjelas como material peligroso.
     
     
4. Si la piel se expone a la solución, enjuague primero con agua fría a chorro, luego lave con agua y jabón.
   
   
5. Si la solución se pone en contacto con los ojos, enjuague con abundante agua fría y acuda de inmediato con el oftalmólogo.

Reconstituir el liofilizado inmediatamente antes de su inyección con una solución estéril y libre de conservantes, puede hacerse en agua inyectable, solución de cloruro sodio al 0.9% o dextrosa al 5%.
En función de la dosis, la solución de metotrexato puede administrarse en perfusión continua en solución de cloruro sódico al 0.9%.

Neoplasias trofoblásticas: dosis para adultos.

Coriocarcinoma: De 15 a 30 mg vía intramuscular al día por 5 días, el esquema de tratamiento se repite de 3 a 5 veces con intervalos de 1 a 2 semanas entre cada tratamiento. Por lo general, el tratamiento se repite por 2 ó 3 ocasiones después de la normalización de los niveles de hormona gonadotrofina coriónica urinaria (HCG).

Los parámetros de evaluación del tratamiento se hacen en base a la determinación de HCG en orina de 24 horas que deberán de retornar a valores normales o a menos de 50 U/24 horas dentro del tercer a cuarto ciclo de tratamiento.

Mola hidatiforme: Se recomienda utilizar metotrexato como quimioterapia profiláctica, ya que se sabe que esta entidad precede al coriocarcinoma.

Corioadenoma destruens: Se considera que el corioadenoma destruens es una forma invasiva de mola hidatiforme.

En todos los casos de enfermedad trofoblástica la dosificación es similar.

Leucemia: La remisión de los síntomas de leucemia linfoblástica aguda son más comúnmente vistos en niños y adolescentes que utilizan quimioterapia, que en pacientes con edad avanzada. Metotrexato solo o en combinación con corticoesteroides produce remisiones rápidas y efectivas en leucemia linfoblástica aguda.

Para inducción: 3.3 mg por m² de superficie corporal, por día, vía intramuscular en combinación con prednisona 60 mg/m2 de superficie corporal.

Para mantenimiento: 30 mg/m² de superficie corporal, cada semana, vía intramuscular o 2.5 mg por m² de superficie corporal cada 14 días vía intramuscular

Micosis fungoide: 50 mg por vía intramuscular una vez por semana o 25 mg 2 veces por semana.

Leucemia meníngea: Inducción 12 mg por m² de superficie corporal a intervalos de 2 a 5 días por vía intratecal hasta que el recuento celular del líquido cefalorraquídeo (LCR) regrese a la normalidad.

Profilaxis: 12 mg a 15 mg/m² de superficie corporal a intervalos variables de acuerdo con el criterio del médico.

Osteosarcoma: 8-12 g/m² de superficie corporal por infusión continua intravenosa, en un lapso de 4 a 6 horas seguida de terapia de rescate con ácido folínico (usualmente 15 mg por V.O. cada 6 horas por 10 dosis iniciando 24 horas después de que se administró la infusión de metotrexato) en las semanas 4, 5, 6, 7, 11, 12, 13, 15, 16, 29, 30, 44 y 45 postquirúrgicos y en combinación con otros agentes quimioterapéuticos.

Dosis recomendadas para estados neoplásicos en niños.

Leucemia meníngea infantil:

Niños de menos de 1 año, 6 mg/m² de superficie corporal.
Niños entre 1 y 2 años, 8 mg/m² de superficie corporal.
Niños entre 2 y 3 años, 10 mg/m² de superficie corporal.
Niños mayores de 3 años, 12 mg/m² de superficie corporal.

La vía de administración es intratecal cada 2 a 5 días hasta que el recuento celular del LCR retorne a la normalidad.

Otras neoplasias: 20 a 40 mg/m² de superficie corporal por vía intramuscular, una vez por semana.

Las dosis recomendadas para estados no neoplásicos en adultos son:

Psoriasis y artritis reumatoide: De 10 a 25 mg por semana hasta que se alcance la respuesta clínica por vía intravenosa (se recomienda una dosis de prueba de 5-10 mg para detectar alguna idiosincrasia al medicamento). Una vez alcanzada la respuesta óptima se deberá reducir la dosis a la menor cantidad posible y por un periodo de descanso lo más prolongado posible.

En la experiencia post-comercialización, la sobredosis con metotrexato se ha producido generalmente con la administración oral e intratecal, aunque también se han notificado casos de sobredosis con la administración intravenosa e intramuscular.

Se han notificado casos de sobredosis, en ocasiones mortales, debido a un error en la toma de metotrexato, diaria en lugar de semanal. En estos casos, los síntomas notificados de forma frecuente son reacciones hematológicas y gastrointestinales. Por ejemplo: leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, depresión de la médula ósea, mucositis, estomatitis, úlceras bucales, náuseas, vómitos, ulceraciones gastrointestinales, sangrado gastrointestinal.

En algunos casos no se han comunicado síntomas. Se han notificado casos de muertes ocurridas tras sobredosis oral en el tratamiento de artritis reumatoide y psoriasis. En estos casos también se notificaron acontecimientos tales como sepsis o shock séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica.

Tratamiento recomendado
En caso de que se administren inadvertidamente sobredosis de metotrexato, está indicado ácido folínico con el fin de disminuir y contrarrestar sus efectos tóxicos inmediatos. La administración de ácido folínico debería iniciarse lo antes posible. Cuanto mayor sea el intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y la del ácido folínico, menor es la efectividad del ácido folínico para contrarrestar la toxicidad del metotrexato. La monitorización de la concentración sérica de metotrexato es esencial para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con ácido folínico.

En caso de sobredosis masiva, será necesario hidratar y alcalinizar la orina con el fin de evitar la precipitación de metotrexato o sus metabolitos en los túbulos renales. Ni la hemodiálisis estándar ni la diálisis peritoneal han mostrado una clara mejora en la eliminación de metotrexato. No obstante, se ha informado de un aclaramiento eficaz de metotrexato con diálisis aguda intermitente utilizando un dializador de alto flujo.

En general, la dosis de folínico debe administrarse mediante perfusión intravenosa en dosis de hasta 75 mg en las primeras 12 horas seguido de al menos 4 dosis de 15 mg de ácido folínico a intervalos de 6 horas, por vía oral o por vía intravenosa, hasta que los niveles séricos de metotrexato sean menores de 5 x 10^-7 M.

Caja con 1 frasco ámpula con liofilizado de 50 mg o 500 mg.

Consérvese a no más de 25°C.
Consérvese la caja bien cerrada.

Léase instructivo anexo.
Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.
No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.
No se administre si el cierre ha sido violado.
Medicamento de alto riesgo.
Antes de administrarse, dilúyase según lo indicado en el instructivo.
Su venta requiere receta médica.
No se use durante el embarazo o lactancia.

No se deje al alcance de los niños.
Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica
Reporte la sospecha de reacción adversa al correo: [email protected]

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