Farmacocinética de la administración oral
La progesterona micronizada ofrece una biodisponibilidad optimizada de la sustancia activa, que depende del tamaño de las partículas de progesterona en la suspensión y de la naturaleza del vehículo lubricante.
En la Tabla 1 se muestran los parámetros farmacocinéticos que fueron determinados durante el estudio con la administración oral diaria de 1, 2 o 3 cápsulas de Utrogestan® 100mg (Tabla 1).
El área bajo la curva (AUC) fue linealmente dependiente de la dosis (100-300 mg) después de dosis únicas y bajo condiciones de estabilidad.
Las diferencias inter-individuales en los parámetros farmacocinéticos (Cmax Tmax AUC), reportados en diversos estudios, están dentro del rango de diferencias halladas posterior a la administración oral de otras progestinas. La concentración plasma pico (Cmax) de progesterona y el área bajo la curva de concentración en plasma/tiempo son mayores cuando la progesterona micronizada se toma con alimentos que en estado de ayuno.
La administración oral incrementa las concentraciones en plasma de los metabolitos de progesterona, principalmente pregnanediol, pregnanolona, pregnanediona, 20-α-dihidroprogesterona y 17-OH-progesterona.
Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos para la progesterona en el día 1 de los 5 días de tratamiento con 100 mg, 200 mg y 300 mg de progesterona micronizada oral.
Dosis diaria | 100 mg | 200 mg | 300 mg |
AUC0-24 (ng·h/ml) | 45.2 ± 4.4 | 86.9 ± 11.5* | 148.4 ± 15.6* |
AUC0-24 (ng·h/ml) (dosis normalizada) | 0.45 ± 0.04 | 0.43 ± 0.12 | 0.49 ± 0.16 |
Cmax (ng/ml) | 6.5 ± 1.8 | 13.8 ± 2.9* | 32.3 ± 7.8* |
Cmax (ng/ml) (dosis normalizada) | 0.07 ± 0.02 | 0.07 ± 0.03 | 0.11 ± 0.08* |
Tmax (h) | 2.7 ± 1.0 | 2.2 ± 1.4 | 2.0 ± 1.4 |
* Los valores difieren de manera significativa de los valores a otras dosis (p < 0.05). Cada valor es la media ± error estándar de los datos tomados de 15 sujetos.
Se ha demostrado que se presenta retención y concentración de progesterona en los tejidos diana, como el endometrio, después de la administración de Utrogestan®. Los niveles de progesterona alcanzados en el endometrio 12 horas después de la última dosis de Utrogestan® fueron significativamente más altas que en el grupo de control sin tratamiento.
La administración oral de progesterona se encuentra limitada por su alta y rápida biotransformación y desactivación hepática que es mayor a 80%, por lo que desde su descubrimiento fue desechada esta vía para la práctica clínica y así la vía parenteral con una liberación sostenida y prolongada se puede considerar como óptima para esta hormona. Los esteroides 19 no poseen actividad adecuada por la vía oral porque el sustituyente etinil en C1 hace muy lento el metabolismo en el hígado.
La biodisponibilidad de la progesterona por vía oral se ha estimado en aproximadamente 25%, mejora notablemente si se trata de progesterona micronizada en combinación con un vehículo lipofílico. (2013, Orizaba)
Estudios realizados en humanos con progesterona natural en forma micronizada y con la adición de vehículos oleosos en la presentación han permitido una absorción y biodisponibilidad mayor de la progesterona.
Farmacocinética tras la administración vaginal
Las concentraciones de progesterona en plasma más elevadas que 10 ng/ml fueron determinadas únicamente después de la administración vaginal de 600 mg/d de progesterona y no después de 300 mg/d vía oral o vaginal. Además, la maduración del endometrio fue inducida después del uso vaginal en mujeres con ovarios no funcionales (Tabla 2).
Tabla 2: Los parámetros farmacocinéticos [media ± SD] después de una dosis repetida de progesterona oral y vaginal como Utrogestan® contra progesterona i.m. en lubricante en mujeres con ovarios no funcionales.
| Oral 300 mg/d n = 15 | Vaginal 300 mg/d n = 12 | Vaginal 600 mg/d n = 10 |
Tmax (h) | 2.8 ± 2.0 | 5.5 ± 3.4 | 5.0 ± 3.3 |
Cmax (ng/ml) | 9.6 ± 6.7 | 10.3 ± 5.7 | 15.4 ± 4.3 |
Cpromedio (ng/ml) | 5.4 ± 2.4 | 8.0 ± 4.0 | 11.6 ± 3.5 |
AUC0-22 (ng·h/ml) | 118.5 ± 53.7 | 176.8 ± 88.6 | 255.8 ± 78.0 |
Se demostró que la aplicación vaginal de Utrogestan® está asociada a una liberación retardada de progesterona y a una proporción elevada de sustancia madre contra metabolitos.
Biodisponibilidad
Concentraciones aceptables de progesterona fueron observadas después de dosis pequeñas de progesterona (por ejemplo, 100 mg/día) administradas vía vaginal, donde la Cmax de 13.97 ng/mL pudo ser detectada dentro de las 3 h, en la mayoría de los casos, seguidas a la administración de 100 mg de progesterona por vía vaginal.
La correlación entre la dosis de progesterona y los niveles plasmáticos no han mostrado diferencia, en un estudio donde se compararon los valores del área bajo la curva (AUC) no se observaron diferencias significativas entre una dosis diaria de 200 vía oral y otra de 400 mg vía vaginal. En el cuadro 5 se muestran los resultados de un estudio realizado por Lignieres, en el cual se obtuvieron los niveles de diferentes dosis (media ± SD). En este estudio las concentraciones plasmáticas de progesterona encontradas fueron de 4.7 ± 0.8 ng/mL después de la administración vaginal, y de 1.5 ± 0.2 por vía oral de 100 mg de progesterona.
Las concentraciones plasmáticas de progesterona regresan a valores normales dentro de las 6 h cuando es administrada por vía oral, mientras que los valores de progesterona se mantuvieron en niveles mayores que los basales cuando la administración fue vía vaginal.
Los resultados muestran que la biodisponibilidad de la progesterona es mayor cuando se administra por vía vaginal comparada con la vía oral. Además, la progesterona natural vaginal alcanza concentraciones endometriales 14 veces más altas que la sérica después de su aplicación.
Farmacodinamia para la administración oral
Absorción
Tras la administración oral, la progesterona micronizada se absorbe por el tracto digestivo. Los niveles de progesterona en la sangre aumentan desde la primera hora y alcanzan su nivel pico en plasma de 1-3 horas.
Los estudios farmacocinéticos llevados a cabo en voluntarios sanos han demostrado que después de la administración oral de dos cápsulas de 100 mg (200 mg), el nivel de progesterona en plasma aumentó hasta alcanzar la Cmáx de 13.8ng / ml +/- 2.9ng / ml en 2,2 +/- 1,4 horas. La vida media de eliminación observada fue de 16,8 +/- 2,3 horas.
| Oral (200 mg) |
Cmax (ng/ml) | AUC (ng·h/ml) | T1/2 (h) |
Número de pacientes | 18 | 18 | 18 |
Progesterona | | | |
| 88.75 | 125.56* | 10.0* |
- Media | | | |
- Desviación estándar | 117.18 | 149.20 | 2.5 |
5 α -pregnanediona | | | |
| 204.65 | 352.08+ | 11.6+ |
- Media | | | |
- Desviación estándar | 198.15 | 207.59 | 3.5 |
5 β -pregnanediona | | | |
| 9.35 | 9.35
| -- |
- Media | | | |
- Desviación estándar | 10.69 | 9.87 | -- |
5 α -pregnenolona | | | |
| 30.48 | 140.77 | -- |
- Media | | | |
- Desviación estándar | 23.19 | 67.06 | -- |
5 β -pregnenolona | | | |
| 28.87 | 48.73 | -- |
- Media | | | |
- Desviación estándar | 28.41 | 40.45 | -- |
Aunque hubo variaciones interindividuales, las características farmacocinéticas individuales se mantuvieron durante varios meses, lo que indica las respuestas previsibles del fármaco.
Tras el uso oral de Progesterona ocurre un rápido incremento en la concentración plasma, seguida de un decremento gradual, tiene efecto de primer paso hepático que genera metabolitos activos con actividad biológica. Además, tiene actividad específica en diferentes órganos blanco (mamas, ovario, tubas uterinas, útero, cerebro, entre otros).
Distribución
La progesterona se une a las proteínas séricas en aproximadamente el 96% -99%, principalmente a la albúmina sérica (50% -54%) y transcortina (43% -48%).
Metabolismo
La vida media de la progesterona natural es de alrededor de 5 min, y la hormona que se metaboliza principalmente en el hígado (primer paso) a través del sistema citocromo P450 por hidroxilacion oxidativa hasta generar metabolitos hidroxilados y sus conjugados, sulfato y glucoronido, que se eliminan en la orina y 20% en heces. Un metabolito urinario importante específico es el pregnanno-3alfa,20alfa,diol; su medición en orina y plasma se utiliza como un índice de la secreción de progesterona endógena.
La progesterona se metaboliza principalmente en el hígado. Después de la administración oral, los principales metabolitos en plasma son 20 α Δ hidroxi 4 α- pregnenolona y 5 α-dihydroprogesterona. Algunos metabolitos de progesterona se excretan por la bilis y estos pueden ser desconjugados y posteriormente metabolizados en el intestino vía reducción, dehidroxilación y epimerización.
Los principales metabolitos plasmáticos y urinarios son similares a los encontrados en la secreción fisiológica del cuerpo lúteo.
Eliminación
La eliminación urinaria se observa para 95% en forma de metabolitos glucuroconjugados, principalmente 3 α, β-5 pregnanediol (pregnandiol).
Farmacodinamia para la administración vaginal
Absorción
Después de la administración vaginal, la progesterona micronizada se absorbe rápidamente y alcanza niveles plasmáticos estables en el intervalo de 4-12 ng / ml, dependiendo de la dosis diaria, con mucho menos variación entre sujetos que después de la administración oral.
| Vaginal (200 mg) | Vaginal (400 mg) |
Cmax (ng/ml) | AUC (ng·h/ml) | T1/2 (h) | Cmax (ng/ml) | AUC (ng·h/ml) | T1/2 (h) |
Número de pacientes | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 |
Progesterona | | | | | | |
| 10.12 | 357.91° | 10.8° | 5.81 | 231.85+ | 11.5+ |
- Media | | | | | | |
- Desviación estándar | 2.61 | 172.18 | 2.2 | 1.53 | 115.80 | 5.6 |
5 α -pregnanediona | | | | | | |
| 1.56 | 72.14° | 18.0° | 0.88 | 43.79‡ | 16.9‡ |
- Media | | | | | | |
- Desviación estándar | 0.48 | 40.87 | 6.1 | 0.36 | 21.05 | 6.6 |
5 β -pregnanediona | | | | | | |
| -- | -- | -- | -- | -- | -- |
- Media | | | | | | |
- Desviación estándar | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
5 α -pregnenolona | | | | | | |
| 0.84 | 21.01 | -- | 0.48 | 16.33 | -- |
- Media | | | | | | |
- Desviación estándar | 0.45 | 17.34 | -- | 0.19 | 11.50 | -- |
5 β -pregnenolona | | | | | | |
| -- | -- | -- | -- | -- | -- |
- Media | | | | | | |
- Desviación estándar | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
Distribución
Tras la aplicación vaginal de progesterona, se producen concentraciones estables y consistentes en los tejidos, no tiene efecto de primer paso hepático, lo que confiere especificidad de acción en el sitio donde se aplica y mínimos efectos adversos.
Metabolismo
La administración de progesterona por vía vaginal no requiere del metabolismo hepático. Se ha encontrado que también ocurre su biotransformación en riñón, cerebro, útero y piel.
Después de la administración vaginal, sólo se detectan bajos niveles plasmáticos de pregnenolona y 5α-dihydroprogesterona, debido a la falta de metabolismo de primer paso.
Eliminación
La eliminación urinaria se observa para 95% en forma de metabolitos glucuroconjugados, principalmente 3 α, β-5 pregnanediol (pregnandiol).
Mecanismo de acción:
La progesterona es una hormona natural que se une a receptores específicos para inducir efectos progestacionales específicos. Como resultado de esta unión, la progesterona es capaz de interferir con los sitios de unión de otros esteroides. Por lo tanto, la progesterona natural tiene actividad antiestrogénica, progestágena, antiandrogénica, antimineralocorticoide y metabólica:
Actividad antiestrogénica: La progesterona contrarresta el efecto mitogénico («hiperplásico») de los estrógenos a través de la reducción del número de receptores estrogénicos en los tejidos sensibles y el incremento de la conversión del estradiol a estrona, estrógeno de menor actividad.
Actividad progestágena: La progesterona es responsable de los cambios secretores que ocurren en el tejido endometrial, tubárico y vaginal durante el ciclo menstrual, de la relajación del miometrio y de otras variedades de musculatura lisa, incluyendo la capa muscular de la pared de los vasos sanguíneos. juegan un papel fundamental en el mantenimiento del embarazo a través de la inhibición de la contractilidad del miometrio. Antagonizan la acción de la oxitocina, disminuyendo la respuesta contráctil de la misma. También inhibe la motilidad y actividad peristáltica de las trompas. La progesterona también tiene acción inmunológica para prevenir el rechazo inmunológico del feto. Se atribuye a la progesterona una inhibición de las funciones de los linfocitos T, que contribuyen a ese estado inmunitario de trasplante. Estas acciones han provocado el uso de la progesterona ante la amenaza de aborto o en el aborto habitual.
Actividad antiandrogénica: A diferencia de las progestinas sintéticas la progesterona carece totalmente de efectos androgénicos y por el contrario inhibe competitivamente a los metabolitos de la testosterona.
Actividad antimineralocorticoide: tiene efecto agonista en la aldosterona, con lo que incrementa la excreción tubular de sodio y agua.
Actividad metabólica: la progesterona aumenta los triglicéridos (por incremento de los VLDLs), el colesterol LDL y disminuyen el HDL, efectos que favorecen la aterogénesis y la aparición de enfermedades cardiovasculares. Este efecto es opuesto al que producen los estrógenos.
Efecto sobre tejido mamario: La progesterona produce proliferación de los acinos mamarios, complementando la acción estrogénica sobre los conductos galactóforos. La glándula mamaria se prepara así para la secreción láctea que se producirá después del parto por efectos de la prolactina y cuando ya han desaparecido los estrógenos y la progesterona.