SLENYTO 1 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA   

Slenyto 1 mg comprimidos de liberación prolongada

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 1 mg de melatonina.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido de liberación prolongada contiene lactosa monohidrato equivalente a 8,32 mg de lactosa.

Slenyto 5 mg comprimidos de liberación prolongada

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 5 mg de melatonina.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido de liberación prolongada contiene lactosa monohidrato equivalente a 8,86 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido de liberación prolongada.

Slenyto 1 mg comprimidos de liberación prolongada

Comprimidos recubiertos con película, de color rosa, redondos, biconvexos, de 3 mm de diámetro y sin inscripciones.

Slenyto 5 mg comprimidos de liberación prolongada

Comprimidos recubiertos con película, de color amarillo, redondos, biconvexos, de 3 mm de diámetro y sin inscripciones.

Slenyto está indicado para el tratamiento del insomnio en niños y adolescentes de 2 a 18 años de edad con trastorno del espectro autista (TEA) y/o síndrome de Smith-Magenis, en los que las medidas de higiene del sueño han sido insuficientes.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Somnolencia

La melatonina puede causar somnolencia. Por consiguiente, el medicamento debe utilizarse con precaución cuando los efectos de la somnolencia puedan asociarse a un riesgo para la seguridad (ver sección 4.7).

Enfermedades autoinmunitarias

No existen datos clínicos relativos al uso de melatonina en personas con enfermedades autoinmunitarias. Por consiguiente, no se recomienda el uso de melatonina en pacientes con enfermedades autoinmunitarias.

Interacciones con otros medicamentos

No se recomienda el uso concomitante con fluvoxamina, alcohol, benzodiacepinas/hipnóticos no benzodiacepínicos, tioridazina e imipramina (ver sección 4.5).

Lactosa

Slenyto contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. En ausencia de estudios específicos en niños, las interacciones farmacológicas con la melatonina son las conocidas en adultos.

El metabolismo de la melatonina está mediado principalmente por las enzimas CYP1A. Por consiguiente, es posible que se produzcan interacciones entre la melatonina y otros principios activos como consecuencia de su efecto sobre las enzimas CYP1A.

No se recomienda el uso concomitante

No se recomienda el uso concomitante de los siguientes medicamentos (ver sección 4.4):

Fluvoxamina

La fluvoxamina aumenta las concentraciones de melatonina (AUC 17 veces mayor y Cmax sérica 12 veces mayor) al inhibir su metabolismo por las isoenzimas CYP1A2 y CYP2C19 del citocromo hepático P450 (CYP). Debe evitarse la combinación.

Alcohol

No debe tomarse alcohol con melatonina, ya que reduce la eficacia de la melatonina sobre el sueño.

Benzodiacepinas/hipnóticos no benzodiacepínicos

La melatonina puede potenciar las propiedades sedantes de las benzodiazepinas y de los hipnóticos no benzodiacepínicos, tales como el zaleplón, el zolpidem y la zopiclona. En un ensayo clínico se observaron indicios claros de una interacción farmacodinámica transitoria entre la melatonina y el zolpidem una hora después de la administración concomitante. La administración concomitante provocó un mayor deterioro de la atención, la memoria y la coordinación en comparación con el zolpidem en monoterapia. Debe evitarse la combinación con benzodiacepinas e hipnóticos no benzodiacepínicos.

Tioridazina e imipramina

La melatonina se ha administrado de forma concomitante en estudios con tioridazina e imipramina, principios activos que afectan al sistema nervioso central. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas en ninguno de los casos. Sin embargo, la administración concomitante de melatonina aumentó la sensación de tranquilidad y la dificultad para realizar tareas en comparación con la imipramina en monoterapia, y aumentó la sensación de «aturdimiento» en comparación con la tioridazina en monoterapia. Debe evitarse la combinación con tioridazina e imipramina.

Uso concomitante que debe considerarse con precaución

Se debe tener precaución con el uso concomitante de los siguientes medicamentos:

5-metoxipsoraleno u 8-metoxipsoraleno

Se debe tener precaución en los pacientes tratados con 5-metoxipsoraleno u 8-metoxipsoraleno (5-MOP u 8-MOP), los cuales aumentan las concentraciones de melatonina al inhibir su metabolismo.

Cimetidina

Se debe tener precaución en los pacientes tratados con cimetidina, la cual es un inhibidor potente de determinadas enzimas del citocromo P450 (CYP450), principalmente la enzima CYP1A2 que aumenta las concentraciones plasmáticas de melatonina al inhibir su metabolismo.

Estrógenos

Se debe tener precaución en los pacientes tratados con estrógenos (p. ej., anticonceptivos o tratamiento hormonal sustitutivo), los cuales aumentan las concentraciones de melatonina al inhibir su metabolismo por las enzimas CYP1A1 y CYP1A2.

Inhibidores de la enzima CYP1A2

Los inhibidores de la enzima CYP1A2 tales como las quinolonas (ciprofloxacino y norfloxacino) pueden aumentar la exposición a la melatonina.

Inductores de la enzima CYP1A2

Los inductores de la enzima CYP1A2 tales como la carbamazepina y la rifampicina pueden reducir las concentraciones plasmáticas de melatonina. Por tanto, puede ser necesario ajustar la dosis cuando se administran de forma conjunta inductores de la enzima CYP1A2 y melatonina.

Tabaco

Se sabe que el tabaco induce el metabolismo por la enzima CYP1A2, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis si los pacientes dejan de fumar o empiezan a fumar durante el tratamiento con melatonina.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (AINE), como el ácido acetilsalicílico y el ibuprofeno, administrados por la noche pueden suprimir los niveles de melatonina endógena en la primera parte de la noche hasta en un 75 %. Si es posible, debe evitarse la administración de AINE por la noche.

Betabloqueantes

Los betabloqueantes pueden suprimir la liberación nocturna de melatonina endógena, por lo que deben administrarse por la mañana.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de la melatonina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de

precaución, es preferible evitar el uso de melatonina durante el embarazo.

Lactancia

Se ha medido melatonina endógena en la leche materna humana, por lo que es probable que la melatonina exógena se excrete en la leche materna. Los datos obtenidos en animales indican que la melatonina pasa al feto a través de la placenta o de la leche. No se conoce el efecto de la melatonina en recién nacidos/lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

En estudios realizados en animales adultos y jóvenes, la melatonina no afectó a la fertilidad masculina ni femenina (ver sección 5.3).

La influencia de la melatonina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.

La melatonina puede causar somnolencia, por lo que debe usarse con precaución cuando los efectos de somnolencia puedan asociarse a un riesgo para la seguridad.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia con Slenyto en los estudios clínicos fueron somnolencia, cansancio, cambios de humor, cefalea, irritabilidad, agresividad y resaca en 1:100-1:10 niños.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan según la clasificación de órganos y frecuencias del sistema MedDRA. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan por orden descendente de gravedad.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas (frecuencia no conocida) con el uso fuera de indicación de la formulación para adultos, comprimidos de liberación prolongada de melatonina de 2 mg: epilepsia, afectación visual, disnea, epistaxis, estreñimiento, pérdida de apetito, tumefacción facial, lesión cutánea, sensación anómala, comportamiento anómalo y neutropenia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sobredosis, cabe esperar somnolencia. Se prevé la eliminación del principio activo en las 12 horas siguientes a la ingestión. No se requiere un tratamiento especial.

Grupo farmacoterapéutico: Psicolépticos, agonistas del receptor de la melatonina, código ATC: N05CH01

Mecanismo de acción

Se cree que la actividad de la melatonina en los receptores de la melatonina (MT1, MT2 y MT3) contribuye a sus propiedades inductoras del sueño, ya que estos receptores (principalmente MT1 y MT2) intervienen en la regulación de los ritmos circadianos y del sueño.

Eficacia clínica y seguridad en la población pediátrica

La eficacia y la seguridad se han evaluado en un estudio aleatorizado y controlado con placebo en niños con un diagnóstico de TEA y discapacidades del neurodesarrollo causadas por el síndrome de Smith-Magenis que no habían mostrado mejoría tras una intervención convencional sobre la conducta en relación con el sueño. El tratamiento se administró durante dos años.

El estudio consta de cinco periodos: 1) periodo previo al estudio (4 semanas), 2) periodo basal con placebo con enmascaramiento simple (2 semanas), 3) periodo de tratamiento aleatorizado controlado con placebo (13 semanas), 4) periodo de tratamiento sin enmascaramiento (91 semanas) y 5) periodo de salida con enmascaramiento simple (2 semanas con placebo).

Se aleatorizó a un total de 125 niños (2-17,0 años de edad, media de 8,7 +/- 4,15 años; 96,8 % con TEA, 3,2 % con síndrome de Smith-Magenis [SSM]) cuyo sueño no mejoró con la intervención sobre la conducta y se dispone de sus resultados de 112 semanas. El 28,8 % de los pacientes tenía un diagnóstico TDAH previo al inicio del estudio y el 77 % tenía una puntuación anormal de hiperactividad/falta de atención (>= 7) en el cuestionario de capacidades y dificultades (SDQ, por sus siglas en inglés) en el momento basal.

Resultados del periodo de tratamiento aleatorizado controlado con placebo (13 semanas)

El estudio cumplió la variable principal, con la demostración de efectos estadísticamente significativos de Slenyto 2/5 mg en comparación con un placebo sobre la variación con respecto al momento basal del tiempo total de sueño (TTS) medio evaluado mediante un diario de sueño y siesta (DSS) después de 13 semanas de tratamiento con enmascaramiento doble. En el momento basal, el TTS medio era de 457,2 minutos en el grupo de Slenyto y de 459,9 minutos en el grupo del placebo. Después de 13 semanas de tratamiento con enmascaramiento doble, los participantes dormían por término medio 57,5 minutos más por la noche con Slenyto en comparación con 9,1 minutos con el placebo, con una diferencia media ajustada entre los tratamientos para Slenyto–placebo de 33,1 minutos en la población de todos los pacientes aleatorizados, con imputación múltiple (IM) (p = 0,026).

En el momento basal, la latencia del sueño (LS) media fue de 95,2 minutos en el grupo de Slenyto y de 98,8 minutos en el grupo del placebo. Al final del periodo de tratamiento de 13 semanas, los niños se quedaban dormidos una media de 39,6 minutos más rápido con Slenyto y 12,5 minutos más rápido con el placebo, con una diferencia media ajustada entre tratamientos de –25,3 minutos en la población de todos los pacientes aleatorizados, con IM (p = 0,012), sin causar una hora de despertar más temprana.

La tasa de participantes que alcanzaron respuestas clínicamente significativas en el TTS (aumento de 45 minutos con respecto al momento basal) y/o en la LS (disminución de 15 minutos con respecto al momento basal) fue significativamente mayor con Slenyto que con el placebo (68,9 % frente al 39,3 %, respectivamente; p = 0,001)

Además del acortamiento de la LS, se observó un aumento del episodio de sueño más largo (ESML = duración ininterrumpida del sueño) en comparación con el grupo del placebo. Al final del periodo de enmascaramiento doble de 13 semanas, la media del ESML aumentó en un promedio de 77,9 minutos en el grupo tratado con Slenyto en comparación con 25,5 minutos en el grupo tratado con placebo. Las diferencias estimadas ajustadas entre los tratamientos fueron de 43,2 minutos en la población de todos los pacientes aleatorizados (IM, p = 0,039). El tiempo de vigilia no se vio afectado; después de 13 semanas, el tiempo de vigilia de los pacientes se retrasó de forma no significativa en 0,09 horas (0,215) (5,4 minutos) con Slenyto en comparación con el tratamiento con placebo.

El tratamiento con Slenyto 2 mg/5 mg produjo una mejoría significativa en comparación con el placebo en los comportamientos de exteriorización del niño (puntuaciones de hiperactividad/falta de atención + conducta) evaluados mediante el cuestionario de capacidades y dificultades (SDQ) después de 13 semanas de tratamiento con enmascaramiento doble (p = 0,021). En cuanto a la puntuación total del SDQ después de 13 semanas de tratamiento con enmascaramiento doble, se observó una tendencia hacia un efecto beneficioso a favor de Slenyto (p = 0,077). En cuanto a la función social (valorada mediante la escala de evaluación global infantil, CGAS [por sus siglas en inglés]), las diferencias entre Slenyto y el placebo fueron pequeñas y no estadísticamente significativas (tabla 1).

Tabla 1: COMPORTAMIENTO INFANTIL (13 semanas con enmascaramiento doble)

*Análisis MMRM (modelos mixtos para medidas repetidas, por sus siglas en inglés). IC = intervalo de confianza; SDQ = Cuestionario de capacidades y dificultades; CGAS = Escala de evaluación global infantil; EE = error estandar.

Los efectos del tratamiento sobre las variables del sueño se asociaron a una mejoría del bienestar de los padres. Se observó una mejoría significativa con Slenyto en comparación con el placebo en la satisfacción de los padres valorada mediante el índice combinado de trastornos del sueño (CSDI, por sus siglas en inglés) en relación con el patrón de sueño del niño (p = 0,005) y en el bienestar de los cuidadores valorado mediante el índice de bienestar de la Organización Mundial de la Salud (WHO-5) después de 13 semanas de tratamiento con enmascaramiento doble (p = 0,01) (tabla 2).

Tabla 2: BIENESTAR DE LOS PADRES (13 semanas con enmascaramiento doble)

*Análisis MMRM. IC = intervalo de confianza; WHO-5 = Índice de bienestar de la Organización Mundial de la Salud; CSDI = Índice combinado de trastornos del sueño; EE = error estándar.

Resultados del periodo de tratamiento sin enmascaramiento (91 semanas)

Los pacientes (51 en el grupo de Slenyto y 44 en el grupo del placebo, media de edad 9 ± 4,24 años, intervalo 2-17,0 años) recibieron Slenyto 2/5 mg sin enmascaramiento, con la dosis de la fase de enmascaramiento doble, durante 91 semanas con ajuste opcional de la dosis a 2, 5 o 10 mg/día después de las primeras 13 semanas del periodo de seguimiento. Setenta y cuatro pacientes completaron 104 semanas de tratamiento, 39 completaron 2 años y 35 completaron 21 meses de tratamiento con Slenyto. Las mejorías del tiempo total de sueño (TTS), la latencia del sueño (LS) y la duración del sueño ininterrumpido (ESML, episodio de sueño más largo) observadas en la fase de enmascaramiento doble se mantuvieron durante todo el periodo de seguimiento de 39 semanas.

Después de 2 semanas de retirada con placebo, se observó una reducción descriptiva de la mayoría de las puntuaciones, pero los niveles siguieron siendo significativamente mejores que los niveles basales sin signos de efectos de rebote.

Absorción

En la población pediátrica formada por 16 niños con TEA de 7-15 años de edad que sufrían insomnio, tras la administración de Slenyto 2 mg (2 minicomprimidos de 1 mg) después de un desayuno estandarizado, las concentraciones de melatonina alcanzaron su valor máximo en las 2 horas siguientes a la administración y se mantuvieron elevadas durante 6 horas posteriormente, con una Cmax (desviación estándar [DE]) de 410 pg/ml (210) en la saliva.

En adultos, tras la administración de Slenyto 5 mg (1 minicomprimido de 5 mg) después de tomar alimentos, las concentraciones de melatonina alcanzaron su valor máximo en las 3 horas siguientes a la administración; la Cmax (DE) fue de 3,57 ng/ml (3,64) en el plasma. En ayunas, la Cmax fue menor (1,73 ng/ml) y el tmax fue más rápido (en las 2 horas siguientes), con un efecto leve sobre el AUC-∞ que disminuyó ligeramente (–14 %) en comparación con el estado posprandial.

La absorción de la melatonina ingerida por vía oral es completa en los adultos y puede disminuir hasta en un 50 % en las personas de edad avanzada. La cinética de la melatonina es lineal en el intervalo de 2-8 mg.

Los datos obtenidos con los comprimidos de liberación prolongada de melatonina de 2 mg y los datos obtenidos con los minicomprimidos de 1 mg y 5 mg indican que no se produce acumulación de melatonina tras la administración de dosis repetidas. Este hallazgo es compatible con la corta semivida de la melatonina en el ser humano.

La biodisponibilidad es del orden del 15 %. Existe un efecto de primer paso significativo, con un metabolismo de primer paso estimado del 85 %.

Distribución

La unión de la melatonina a proteínas plasmáticas in vitro es de aproximadamente el 60 %. La melatonina se une principalmente a la albúmina, la glucoproteína ácida α1 y las lipoproteínas de alta densidad.

Biotransformación

La melatonina sufre un metabolismo de primer paso hepático rápido y es metabolizada principalmente por las enzimas CYP1A y posiblemente por la enzima CYP2C19 del sistema del citocromo P450, con una semivida de eliminación de aproximadamente 40 minutos. Los niños prepuberales y los adultos jóvenes metabolizan la melatonina más rápido que los adultos. En conjunto, el metabolismo de la melatonina disminuye con la edad, con un metabolismo prepuberal y puberal más rápido que a una edad avanzada. El metabolito principal es la 6-sulfatoxi-melatonina (6-S-MT), que es inactiva. El lugar de biotransformación es el hígado. La excreción del metabolito se completa en un plazo de 12 horas tras la ingestión.

La melatonina no induce las enzimas CYP1A2 o CYP3A in vitro en concentraciones supraterapéuticas.

Eliminación

La semivida terminal (t½) es de 3,5-4 horas. Dos vías metabólicas mediadas por el hígado representan aproximadamente el 90 % del metabolismo de la melatonina. El flujo metabólico predominante tiene lugar mediante la hidroxilación en C6 por medio del sistema P450 de los microsomas hepáticos para producir 6-hidroximelatonina. La segunda vía, menos importante, es la 5-desmetilación para producir un precursor fisiológico de la melatonina, la N-acetilserotonina. Tanto la 6-hidroximelatonina como la N-acetilserotonina se conjugan en último término con sulfato y ácido glucurónico y se excretan en la orina como sus derivados 6-sulfatoxi y 6-glucurónido correspondientes.

La eliminación se produce mediante excreción renal de metabolitos, el 89 % en forma de conjugados sulfatados y glucurónidos de la 6-hidroximelatonina (más del 80 % como 6-sulfatoximelatonina) y el 2 % se excreta como melatonina (principio activo inalterado).

Sexo

Se observa una Cmax 3-4 veces mayor en las mujeres que en los hombres. También se ha observado una variabilidad de cinco veces de la Cmax entre diferentes miembros del mismo sexo. Sin embargo, no se observaron diferencias farmacodinámicas entre hombres y mujeres a pesar de las diferencias en las concentraciones sanguíneas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No hay experiencia del uso de melatonina en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (ver sección 4.2). Sin embargo, dado que la melatonina se elimina principalmente mediante metabolismo hepático y que el metabolito 6-SMT es inactivo, no cabe prever que la insuficiencia renal influya en el aclaramiento de la melatonina.

Insuficiencia hepática

El hígado es el lugar principal del metabolismo de la melatonina y, por tanto, la insuficiencia hepática aumenta las concentraciones de melatonina endógena.

Las concentraciones plasmáticas de melatonina en pacientes con cirrosis aumentaron significativamente durante las horas diurnas. Los pacientes presentaron una excreción total significativamente menor de 6-sulfatoximelatonina en comparación con los controles.

No hay experiencia del uso de melatonina en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática. Los datos publicados muestran concentraciones de melatonina endógena notablemente elevadas durante las horas diurnas debido a la disminución del aclaramiento en los pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2).

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Se observó un leve efecto sobre el crecimiento y la viabilidad posnatales en ratas en dosis muy altas, equivalentes a aproximadamente 2 000 mg/día en el ser humano.

Slenyto 1 mg comprimidos de liberación prolongada

Núcleo del comprimido

Copolímero de metacrilato de amonio de tipo B

Hidrogenofosfato de calcio dihidrato

Lactosa monohidrato

Sílice coloidal anhidra

Talco

Estearato de magnesio

Recubrimiento con película

Carmelosa sódica (E466)

Maltodextrina

Glucosa monohidrato

Lecitina (E322)

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Slenyto 5 mg comprimidos de liberación prolongada

Núcleo del comprimido

Copolímero de metacrilato de amonio de tipo A

Hidrogenofosfato de calcio dihidrato

Lactosa monohidrato

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

Recubrimiento con película

Carmelosa sódica (E466)

Maltodextrina

Glucosa monohidrato

Lecitina (E322)

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

No procede.

3 años

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Slenyto 1 mg comprimidos de liberación prolongada

Blíster opaco de PVC/PVDC con lámina de aluminio. Tamaño del envase: 30 comprimidos o 60 comprimidos.

Slenyto 5 mg comprimidos de liberación prolongada

Blíster opaco de PVC/PVDC con lámina de aluminio. Tamaño del envase: 30 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL

4 rue de Marivaux

75002 Paris

Francia

Correo electrónico: [email protected]

EU/1/18/1318/001

EU/1/18/1318/003

EU/1/18/1318/005

Fecha de la primera autorización: 20/septiembre/2018

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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.