1 ml de la solución para infusión perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino.

Vial de 50 mg: cada vial contiene 50 mg de oxaliplatino para su reconstitución en 10 ml de

disolvente.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución para perfusión.

La solución reconstituida tiene un pH entre 4,0 y 7,0 y una osmolaridad de un máximo de 133,7

mOsmol/l.

Polvo blanco o casi blanco.

El oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está indicado

en:

• Tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio III (estadio C de Dukes) tras la

resección completa del tumor primario.

• Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Posología y forma de administración

Posología

Forma de administración

El oxaliplatino está contraindicado en pacientes con las siguientes características:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

• Mujeres en período de lactancia.

• Mielosupresión antes del comienzo del primer ciclo, según indica una cifra basal de neutrófilos inferior a 2 x 109/l o un recuento de trombocitos inferior a 100 x 109 l.

• Neuropatía sensitiva periférica con alteración funcional antes del primer ciclo de tratamiento.

• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min; ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada deben someterse a un seguimiento estricto

para detectar posibles reacciones adversas y la dosis debe ajustarse en función de la toxicidad.

Reacciones de hipersensibilidad

Hay que garantizar una vigilancia especial de los pacientes con antecedentes de manifestaciones

alérgicas a otros medicamentos que contengan platino. En caso de reacciones anafilácticas, hay

que interrumpir inmediatamente la infusión y comenzar un tratamiento sintomático adecuado.

Está contraindicado volver a administrar oxaliplatino a estos pacientes. Se han notificado

reacciones cruzadas con todos los compuestos del platino, en algunos casos mortales.

En caso de extravasación del oxaliplatino, hay que detener inmediatamente la perfusión y

comenzar el tratamiento sintomático local habitual.

Síntomas neurológicos

Es preciso efectuar un seguimiento estricto de las reacciones adversas neurológicas al

oxaliplatino, especialmente si se administra en conjunción con otros medicamentos que producen

neurotoxicidad específica. Hay que efectuar una exploración neurológica antes de cada

administración y a intervalos periódicos a partir de entonces.

Los pacientes que sufran disestesia faringolaríngea (ver sección 4.8) durante la infusión de dos

horas o durante las primeras horas tras la infusión deben recibir la siguiente infusión de

oxaliplatino durante un período de seis horas.

Neuropatía periférica

Si se presentan síntomas neurológicos (parestesia, disestesia), el ajuste de la dosis recomendada

de oxaliplatino indicado a continuación se basará en la duración y la gravedad de estos síntomas:

• Si los síntomas duran más de siete días y son problemáticos, debe reducirse la dosis posterior

de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m2 (para el tratamiento de la enfermedad metastásica) o a

75 mg/m2 (como tratamiento adyuvante).

• Si la parestesia sin alteraciones funcionales persiste hasta el ciclo siguiente, debe reducirse la

dosis posterior de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m2 (para el tratamiento de la enfermedad

metastásica) o a 75 mg/m2 (como tratamiento adyuvante).

• Si la parestesia con alteraciones funcionales persiste hasta el ciclo siguiente, debe

suspenderse la administración de oxaliplatino.

• Si estos síntomas mejoran tras la suspensión del tratamiento con oxaliplatino, puede contemplarse reanudar el tratamiento.

Es necesario informar a los pacientes de la posibilidad de que aparezcan síntomas persistentes de

neuropatía sensitiva periférica tras el final del tratamiento. Las parestesias moderadas localizadas

o las parestesias que pueden interferir con actividades funcionales pueden persistir hasta tres

años después de la suspensión del tratamiento con la administración como tratamiento

adyuvante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)

Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) en

pacientes que recibían oxaliplatino en combinación con una quimioterapia. El SLPR es un

trastorno neurológico raro, reversible y de evolución rápida que puede incluir síntomas como

convulsiones, hipertensión, cefalea, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y

neurológicas (ver sección 4.8).

El diagnóstico del SLPR se basa en la confirmación con una exploración encefálica mediante

técnicas de imagen, preferentemente mediante RM (resonancia magnética).

Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y alteraciones hematológicas

La aparición de reacciones adversas gastrointestinales, que se manifiestan como náuseas y

vómitos, justifica la instauración de un tratamiento antiemético profiláctico o terapéutico (ver

sección 4.8).

La diarrea o la emesis intensas pueden provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción

intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica y disfunción renal, especialmente cuando el

oxaliplatino se administra en combinación con 5-fluorouracilo.

Si se producen reacciones hematológicas adversas (recuento de neutrófilos inferior a 1,5 x 109/l o

de trombocitos inferior a 50 x 109/l), es necesario posponer la administración del siguiente ciclo

de tratamiento hasta que los valores hematológicos hayan recuperado unas concentraciones

aceptables. Hay que efectuar un hemograma completo con una fórmula leucocítica antes de

comenzar el tratamiento y antes de cada ciclo posterior de tratamiento.

Es preciso informar convenientemente a los pacientes del riesgo de aparición de diarrea o

emesis, mucositis o estomatitis y neutrocitopenia tras la administración de oxaliplatino y 5-

fluorouracilo para que puedan ponerse en contacto con el médico que les trata urgentemente y

recibir un tratamiento adecuado. Si se presenta una mucositis o una estomatitis con o sin

neutrocitopenia, hay que retrasar el tratamiento posterior hasta que la mucositis o la estomatitis

hayan remitido a un grado 1 o inferior o hasta que el recuento de neutrófilos sea 1,5 x 109/l.

En cuanto a la combinación de oxaliplatino con 5-fluorouracilo (con ácido folínico o sin él),

deben aplicarse los ajustes habituales de la dosis para las reacciones adversas asociadas al 5-

fluorouracilo.

Si se presentan diarrea de grado 4, neutrocitopenia de grados 3 a 4 (recuento de neutrófilos

inferior a 1,0 x 109/l) o trombocitopenia de grados 3 y 4 (recuento de trombocitos por debajo de

50 x 109/l), la dosis de oxaliplatino debe reducirse de 85 a 65 mg/m² (para el tratamiento de la

enfermedad metastásica) o a 75 mg/m2 (como tratamiento adyuvante), además de aplicar todas

las reducciones de la dosis de 5-fluorouracilo necesarias.

Trastornos pulmonares

Si se producen síntomas pulmonares idiopáticos como tos improductiva, disnea, estertores o

infiltrados pulmonares observados en las pruebas radiológicas, es preciso suspender la

administración de oxaliplatino hasta que se descarte una neumopatía intersticial o una fibrosis

pulmonar en las exploraciones pulmonares complementarias (ver sección 4.8).

Insuficiencia hepática

En caso de obtener resultados anómalos en las pruebas de la función hepática o de que aparezca

una hipertensión portal que no deriven de forma manifiesta de metástasis hepáticas, se

contemplará la existencia de un trastorno vascular hepático que se presenta en casos muy raros.

En los pacientes que han recibido una sola dosis de 85 mg/m2 de oxaliplatino inmediatamente

antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se ha observado ningún cambio en el grado de

exposición al 5-fluorouracilo.

En los estudios in vitro no se ha observado ningún desplazamiento significativo del oxaliplatino

unido a las proteínas plasmáticas con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos,

granisetrón, paclitaxel y valproato sódico.

Actualmente no se dispone de datos relativos a la seguridad de este medicamento administrado

durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección

5.3). En función de los resultados de los estudios en animales y de la acción farmacológica de

este medicamento, no se recomienda utilizar oxaliplatino durante el embarazo, especialmente

durante el primer trimestre. Solo puede contemplarse la administración de oxaliplatino tras haber

valorado el cociente de riesgos y beneficios para el feto y con el consentimiento previo de la

paciente.

No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de oxaliplatino en la leche

materna. El tratamiento con oxaliplatino está contraindicado durante la lactancia.

Se han observado efectos genotóxicos con el oxaliplatino en los estudios preclínicos. Por lo

tanto, se recomienda que los hombres tratados con oxaliplatino no engendren ningún hijo durante

el tratamiento y hasta seis meses después de su administración y que soliciten asesoramiento

sobre la conservación de esperma antes del tratamiento, dado que el oxaliplatino puede ejercer

un efecto que afecta a la fertilidad posiblemente irreversible.

Mujeres en edad fértil y anticoncepción

Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y hasta

cuatro meses después del tratamiento y deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz durante

este período.

Dada la acción farmacológica del oxaliplatino, este medicamento puede provocar infertilidad. Es

necesario preguntar a los hombres si desean conservar su esperma.

No se han realizado estudios de los efectos de este medicamento sobre la capacidad para

conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, un tratamiento con oxaliplatino que cause un aumento de los mareos, las náuseas y los vómitos y otros síntomas neurológicos que afecten a la

marcha y el equilibrio pueden derivar en una influencia leve o moderada de este medicamento en

la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Las anomalías en la visión, en especial la pérdida de visión transitoria (reversible tras la

suspensión del tratamiento), pueden afectar a la capacidad de la persona para conducir y utilizar

máquinas. Por lo tanto, es preciso informar a los pacientes de los posibles efectos de estos

fenómenos en la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo y

ácido folínico (5-FU y AF) fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas, emesis y mucositis),

hematológicas (neutrocitopenia, trombocitopenia) y neurológicas (neuropatía sensitiva periférica

aguda y con dosis acumuladas). Globalmente, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y

graves con la combinación de oxaliplatino y 5-FU y AF que con 5-FU y AF solos.

Las frecuencias indicadas en la tabla que se muestra a continuación proceden de ensayos clínicos

efectuados sobre el tratamiento de la enfermedad metastásica (en los que se incluyeron

416 pacientes en los grupos terapéuticos de oxaliplatino + 5-FU y AF) y sobre el tratamiento

adyuvante (en los que se incluyeron 1108 pacientes en los grupos de tratamiento con oxaliplatino

+ 5-FU-AF) y de la experiencia obtenida tras la comercialización.

Las frecuencias indicadas en esta tabla se definen según la siguiente convención: muy frecuentes

(≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, ≤1/100), raras (≥1/10.000,

1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los

datos disponibles).

Se incluyen más detalles después de la tabla indicada.

*Ver la sección detallada a continuación.

**Ver sección 4.4.

+ Alergias y reacciones alérgicas muy frecuentes que se presentan fundamentalmente durante la

infusión, en algunos casos mortales.

Las reacciones alérgicas frecuentes incluyen exantemas, concretamente urticaria, conjuntivitis y

rinitis.

Las reacciones anafilácticas o anafilactoides comprenden broncoespasmo, angioedema,

hipotensión, sensación de dolor torácico y choque anafiláctico.

++ Fiebre muy frecuente, escalofríos (temblores), ya sea por una infección (con neutrocitopenia

febril o sin ella) o posiblemente derivada de un mecanismo inmunitario.

+++ Se han notificado reacciones en el lugar de la inyección que abarcan dolor local, eritema,

inflamación y trombosis. La extravasación también puede causar dolor local e inflamación que

pueden ser graves y provocar complicaciones como necrosis, especialmente cuando se infunde el

oxaliplatino a través de una vena periférica (ver sección 4.4).

Trastornos hepatobiliares

Muy raros ( 1/10.000):

Síndrome de obstrucción sinusoidal hepática, también conocido como hepatopatía venooclusiva,

o manifestaciones patológicas asociadas a esta hepatopatía, entre ellas púrpura hepática,

hiperplasia nodular regenerativa o fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden

ser hipertensión portal o aumento de las transaminasas.

Trastornos renales y urinarios

Muy raros ( 1/10.000):

Necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Incidencia por paciente (%) en función del grado

Experiencia tras la comercialización con frecuencia no conocida

Síndrome hemolítico urémico

Trastornos gastrointestinales Incidencia por paciente (%) en función del grado

Está indicado un tratamiento profiláctico o un tratamiento con fármacos antieméticos potentes.

La diarrea o la emesis intensas pueden provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción

intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica y disfunción renal, especialmente cuando el

oxaliplatino se administra en combinación con 5-fluorouracilo (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

La toxicidad limitante de la dosis de oxaliplatino es neurológica. Abarca una neuropatía sensitiva

periférica caracterizada por disestesia o parestesia de las extremidades con o sin calambres, que

suele desencadenarse con la exposición al frío. Estos síntomas se presentan en hasta un 95 % de

los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, que suelen remitir entre cada ciclo de

tratamiento, aumenta con el número de ciclos de tratamiento.

En función de la duración de los síntomas, el inicio del dolor o un trastorno funcional son

indicaciones para ajustar la dosis o incluso para suspender el tratamiento (ver sección 4.4).

Este trastorno funcional incluye dificultades para ejecutar movimientos delicados y constituye

una posible consecuencia de la alteración sensitiva. El riesgo de aparición de síntomas

persistentes con una dosis acumulada de 850 mg/m2 (10 ciclos) es de aproximadamente el 10 %

y el 20 % con una dosis acumulada de 1020 mg/m2 (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los síntomas y signos neurológicos mejoran o remiten totalmente

cuando se suspende el tratamiento. En el tratamiento adyuvante del cáncer de colon,

transcurridos seis meses tras la suspensión del tratamiento, el 87 % de los pacientes presentaban

síntomas leves o ningún síntoma en absoluto. Tras un máximo de tres años de seguimiento,

aproximadamente el 3 % de los pacientes presentó parestesias localizadas persistentes de

intensidad moderada (el 2,3 %) o parestesias que llegaron a interferir con las actividades

funcionales (el 0,5 %).

Se han notificado manifestaciones neurosensitivas agudas (ver sección 5.3). Comienzan a las

pocas horas de la administración del fármaco y suelen presentarse con la exposición al frío. Se

manifiestan habitualmente como parestesia, disestesia e hipoestesia transitorias. En el 1 % al 2 %

de los pacientes se produce un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, que se caracteriza

por una sensación subjetiva de disfagia o disnea y sensación de sofoco sin ningún signo objetivo

de dificultad respiratoria (sin cianosis ni hipoxia) ni de laringoespasmo o broncoespasmo (sin

estridor ni sibilancias). Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en

estos casos, los síntomas son rápidamente reversibles, incluso sin ningún tratamiento. La

prolongación de la infusión permite reducir la incidencia de este síndrome (ver sección 4.4).

Otros síntomas que se han observado en ocasiones son espasmo mandibular, espasmos o

contracciones musculares involuntarias, fasciculación, mioclonía, anomalías de la coordinación,

marcha anómala, ataxia, trastornos del equilibrio, opresión en la garganta o presión u opresión

torácica, molestias y dolor. Además, también puede asociarse al tratamiento la aparición de

disfunciones de los pares craneales, o presentarse también como una reacción aislada en forma

de ptosis, diplopía, afonía, disfonía o ronquera, descritas en ocasiones como parálisis de las

cuerdas vocales, una sensibilidad anómala en la lengua o disartria, descrita algunas veces como

afasia, neuralgia del trigémino, dolor facial y dolor ocular, reducción de la agudeza visual y

trastornos del campo visual.

También se notificaron otros síntomas neurológicos como disartria, abolición de los reflejos

tendinosos profundos y el signo de Lhermitte durante el tratamiento con oxaliplatino. Se han

descrito casos aislados de neuritis óptica.

Experiencia tras la comercialización de frecuencia no conocida

Convulsiones

Reacciones alérgicas

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano www.notificaram.es.

No existe ningún antídoto conocido para el oxaliplatino. En los casos de sobredosis puede

esperarse una exacerbación de las reacciones adversas. Es preciso iniciar un seguimiento de los

parámetros hematológicos y administrar un tratamiento sintomático.

Grupo farmacoterapéutico: otros fármacos antineoplásicos, compuestos del platino, código ATC:

L01XA 03

El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico que pertenece a una nueva clase de compuestos con

platino en el cual el átomo de platino forma un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y

un grupo oxalato.

El oxaliplatino es un enantiómero simple, el (SP-4-2)-[(1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamino-kN,

kN'] [etanodioato(2-)-kO1, kO2] platino].

El oxaliplatino manifiesta un amplio espectro tanto de citotoxicidad in vitro como de actividad

antineoplásica in vivo en una gran variedad de modelos tumorales, entre ellos modelos de cáncer

colorrectal humano. El oxaliplatino también demuestra una actividad tanto in vitro como in vivo

en diversos modelos resistentes al cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica en combinación con 5-fluorouracilo in vitro e in

vivo.

Aunque no se ha dilucidado completamente, los estudios sobre el mecanismo de acción del

oxaliplatino muestran que los derivados del agua procedentes de la biotransformación del

oxaliplatino interaccionan con el ADN para formar enlaces cruzados tanto intercatenarios como

intracatenarios, lo que causa una interrupción de la síntesis de ADN que provoca efectos

citotóxicos y antineoplásicos.

Eficacia clínica y seguridad

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, se ha informado de la eficacia del oxaliplatino

(dosis de 85 mg/m2 repetida cada dos semanas) en combinación con 5-fluorouracilo y ácido

folínico (5-FU/AF) en tres estudios clínicos:

• Como tratamiento de primera línea, en el estudio comparativo de dos grupos en fase III

EFC2962 se aleatorizó a 420 pacientes bien a recibir 5-FU/AF solos (LV5FU2, N = 210) o

bien a la combinación de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210).

• En cuanto a los pacientes con tratamiento previo, en el estudio comparativo de tres grupos en

fase III EFC4584 se aleatorizó a 821 pacientes resistentes a una combinación de irinotecán

(CPT-11) + 5-FU/AF a recibir bien 5-FU/AF solos (LV5FU2, N = 275), bien a oxaliplatino

en monoterapia (N = 275) o bien a una combinación de oxaliplatino con 5-FU/AF

(FOLFOX4, N = 271).

• Finalmente, en el estudio no comparativo de fase II EFC2964 se incluyó a pacientes

resistentes al 5-FU/AF en solitario que fueron tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

En los dos ensayos clínicos aleatorizados, el EFC2962 como tratamiento de primera línea y el

EFC4584 en pacientes con tratamiento previo, se demostró una tasa de respuesta

significativamente superior y una supervivencia sin progresión (SSP) y un tiempo hasta la

progresión (THP) más prolongados en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF en solitario.

En el ensayo EFC4584 efectuado con pacientes resistentes con tratamiento previo, la diferencia

en la mediana de supervivencia global (SG) con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF no

alcanzó la significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 en comparación con LV5FU2

*NP: no procede

Mediana de la supervivencia sin progresión (SSP)/mediana del tiempo hasta la progresión

(THP)

FOLFOX4 en comparación con LV5FU2

*NP: no procede

Mediana de supervivencia global (SG) con FOLFOX4 en comparación con LV5FU2

*NP: no procede

Entre los pacientes con tratamiento previo (EFC4584) que se manifestaban sintomáticos en la

situación basal, una proporción mayor de pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF

manifestó una mejoría significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados con 5-FU/AF en solitario (el 27,7 % en comparación con el 14,6 %, p = 0,0033).

En los pacientes sin tratamiento previo (EFC2962), no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento en ninguna de las variables de la calidad de vida. Sin embargo, las puntuaciones en la calidad de vida se observaron generalmente mejores en el grupo de referencia en cuanto a la medición del estado general de salud y el dolor y peores en el grupo del oxaliplatino en cuanto a las náuseas y los vómitos.

Como tratamiento adyuvante, en el estudio comparativo MOSAÏC de fase III (EFC3313) se aleatorizó a otros 2246 pacientes (899 en estadio II/estadio B2 de Dukes y 1347 en estadio III/estadio C de Dukes) hasta la resección completa del tumor primario del cáncer colorrectal, bien a recibir 5-FU/AF en solitario (LV5FU2, N = 1123, B2/C = 448/675) o bien a una combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N =1123, B2/C = 451/672).

Supervivencia sin enfermedad a los tres años (análisis por ITT) del EFC 3313* en la población general.

*Mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes se sometieron a un seguimiento de un mínimo de tres años).

En el estudio se demostró una ventaja global significativa en la supervivencia sin enfermedad a los tres años de la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4) con respecto al 5-FU/AF en solitario (LV5FU2).

Supervivencia sin enfermedad a los tres años (análisis por ITT) del EFC 3313* en función del estadio de la enfermedad

*Mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes se sometieron a un seguimiento de

un mínimo de tres años).

Supervivencia global (análisis por ITT):

En el momento del análisis de la supervivencia sin enfermedad a los tres años, que era el criterio

de valoración principal del ensayo MOSAÏC, el 85,1 % de los pacientes siguieron vivos en el

grupo del FOLFOX4 en comparación con el 83,8 % del grupo del LV5FU2. Esto se tradujo en

una reducción global del riesgo de muerte del 10 % en favor del FOLFOX4 que no alcanzó la

significación estadística (cociente de riesgos instantáneos [HR] = 0,90).

Las proporciones fueron del 92,2 % con FOLFOX4 en comparación con el 92,4 % con LV5FU2

en la subpoblación con enfermedad en estadio II (estadio B2 de Dukes, cociente de riesgos

instantáneos [HR] = 1,01) y del 80,4 % con FOLFOX4 en comparación con el 78,1 % con

LV5FU2 en la subpoblación con cáncer en estadio III (estadio C de Dukes, cociente de riesgos

instantáneos [HR] = 0,87).

El oxaliplatino en monoterapia se evaluó en la población pediátrica en dos estudios en fase I

(69 pacientes) y en dos estudios en fase II (166 pacientes). Se trató a 235 pacientes pediátricos

(de 7 meses a 22 años de edad) con tumores sólidos. No se ha establecido la eficacia del

oxaliplatino en monoterapia en las poblaciones pediátricas tratadas.

Se suspendió la inclusión en los dos estudios en fase II por la ausencia de respuesta tumoral.

Absorción y distribución

No se ha determinado la farmacocinética de cada principio activo de forma individual. La farmacocinética del ultrafiltrado de platino, que representa una mezcla de todas las especies de platino libres, activas e inactivas, tras una infusión de dos horas de oxaliplatino en una dosis de 130 mg/m2 cada tres semanas durante uno a cinco ciclos y de oxaliplatino en una dosis de 85 mg/m2 cada dos semanas durante uno a tres ciclos, es la siguiente: Resumen de las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino tras varias dosis de oxaliplatino en una dosis de 85 mg/m2 cada dos semanas o en una dosis de 130 mg/m2 cada tres semanas

El ABC0-48 media y los valores de Cmáx se determinaron en el ciclo 3 (85 mg/m2) o en el ciclo 5 (130 mg/m2).

El ABC media, los valores de Ved, de la eliminación y de la elim.R0-48 se determinaron en el ciclo 1.

Los valores de Cfin, Cmáx, del ABC, el ABC0-48, el Ved y la eliminación se determinaron mediante un análisis no compartimental.

El t1/2α, el t1/2β y el t1/2γ se determinaron mediante un análisis compartimental (ciclos del 1 a 3 combinados).

Al final de una infusión de dos horas, el 15 % del platino administrado está presente en la

circulación general y el 85 % restante se distribuye rápidamente por los tejidos o se elimina en la

orina. La unión irreversible a los eritrocitos y el plasma deriva en semividas en estas matrices

próximas al recambio natural de los eritrocitos y la albúmina sérica. No se observó ninguna

acumulación en el ultrafiltrado plasmático tras la administración de 85 mg/m2 cada dos semanas

o de 130 mg/m2 cada tres semanas, y se obtuvo un equilibrio dinámico en el ciclo uno en esta

matriz. La variabilidad interindividual e intraindividual es generalmente baja.

Biotransformación

Se considera que la biotransformación in vitro es consecuencia de la degradación no enzimática

y no existen datos de metabolismo a través del citocromo P450 del anillo de diaminociclohexano

(DACH).

El oxaliplatino experimenta una biotransformación extensa en los pacientes y no se observó

ninguna cantidad detectable de fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de una

infusión de dos horas. Se han identificado diversos productos de la biotransformación citotóxicos

en la circulación general, entre ellos las especies de platino monocloro-DACH, dicloro-DACH y

dihidro-DACH, junto con varios conjugados inactivos en momentos posteriores.

Eliminación

El platino se excreta fundamentalmente en la orina y se elimina principalmente durante las

48 horas posteriores a su administración.

Al quinto día se recuperó aproximadamente el 54 % de la dosis total en la orina y menos del 3 %

en las heces.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Se estudió el efecto de la disfunción renal en el comportamiento farmacocinético del oxaliplatino

en pacientes con diversos grados de disfunción renal. Se administró el oxaliplatino en una dosis

de 85 mg/m2 a los pacientes del grupo de referencia con una función renal normal (Clcr > 80 ml/min, n = 12) y a pacientes con disfunción renal leve (Clcr = 50 a 80 ml/min, n = 13) y moderada (Clcr = 30 a 49 ml/min, n = 11), y en una dosis de 65 mg/m2 a pacientes con disfunción renal grave (Clcr < 30 ml/min, n = 5).

La mediana de exposición fue de 9, 4, 6 y 3 ciclos, respectivamente, y se obtuvieron datos farmacocinéticos en el ciclo 1 en 11, 13, 10 y 4 pacientes, respectivamente.

Se observó un aumento en el ABC del ultrafiltrado de platino plasmático (UFP) y en el ABC por

dosis, y una reducción de la eliminación total y renal y del Ved con el aumento de la disfunción

renal, especialmente en el (pequeño) grupo de pacientes con disfunción renal grave: la estimación puntual (IC del 95 %) de las medias de las razones calculadas por estado renal en comparación con la función renal normal en cuanto al ABC por dosis fueron de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) y 4,81 (3,49, 6,64) en los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada y con insuficiencia renal grave, respectivamente.

La eliminación del oxaliplatino está relacionada de forma significativa con el aclaramiento de

creatinina.

La eliminación del UFP de platino fue de 0,74 (0,59, 0,92) en los pacientes con insuficiencia renal leve, de 0,43 (0,33, 0,55) en los pacientes con insuficiencia renal moderada y de 0,21 (0,15, 0,29) en los pacientes con insuficiencia renal grave, y el Ved fue de 0,52 (0,41, 0,65) en los pacientes con insuficiencia renal leve, de 0,73 (0,59, 0,91) en los pacientes con insuficiencia renal moderada y de 0,27 (0,20, 0,36) en los pacientes con insuficiencia renal grave.

Por tanto, la eliminación corporal total del UFP de platino se redujo respectivamente en un 26 % en pacientes con insuficiencia renal leve, en un 57 % en los pacientes con insuficiencia renal moderada y en un 79 % en los pacientes con insuficiencia renal grave, en comparación con la de los pacientes con una función renal normal.

La eliminación renal del UFP de platino se redujo en un 30 % en los pacientes con disfunción renal leve, en un 65 % en los pacientes con disfunción renal moderada y en un 84 % en los pacientes con disfunción renal grave, en comparación con los pacientes con una función renal normal.

Se detectó un aumento en la semivida β del UFP de platino con el aumento del grado de

disfunción renal, principalmente en el grupo de disfunción renal grave. A pesar del pequeño

número de pacientes con disfunción renal grave, estos datos son importantes para los pacientes

con insuficiencia renal grave y deben tenerse en consideración al prescribir oxaliplatino a los

pacientes con disfunción renal (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Los órganos diana identificados en especies preclínicas (ratones, ratas, perros y/o monos) en estudios de dosis únicas y de varias dosis fueron la médula ósea, el aparato digestivo, el riñón, los testículos, el sistema nervioso y el corazón. Las toxicidades de los órganos diana observadas en los animales concuerdan con las producidas por otros fármacos que contienen platino y otros fármacos citotóxicos lesivos para el ADN empleados en el tratamiento de cánceres humanos, a excepción de los efectos producidos en el corazón. Los efectos en el corazón se observaron únicamente en los perros y abarcaron alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular mortal. La cardiotoxicidad se considera específica de los perros, no solo porque se observó solo en los perros, sino también porque las dosis similares a las que producían una cardiotoxicidad mortal en los perros (150 mg/m2) fueron bien toleradas por los humanos. Los estudios preclínicos en los que se emplearon neuronas sensitivas de rata sugieren que los síntomas neurosensitivos agudos asociados al oxaliplatino pueden conllevar una interacción con los canales de Na+ dependientes del voltaje.

El oxaliplatino presentó efectos mutágenos y clastógenos en modelos de mamíferos de prueba y produjo toxicidad embriofetal en ratas. El oxaliplatino se considera un probable cancerígeno, aunque no se han efectuado estudios de carcinogenia.

Lactosa Monohidrato .

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

El oxaliplatino puede administrarse conjuntamente con ácido folínico (AF) a través de un catéter

en Y.

• NO MEZCLAR con medicamentos o soluciones alcalinas, concretamente con preparados de

5-fluorouracilo y ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de

trometamol de otros principios activos. Los medicamentos o soluciones alcalinos afectarán

de forma negativa a la estabilidad del oxaliplatino (ver sección 6.6).

• NO RECONSTITUIR ni diluir para administrar en infusión con suero salino u otras

soluciones que contengan iones cloruro (entre ellas de calcio, potasio o cloruro sódico).

• NO MEZCLAR con otros medicamentos en la misma bolsa para infusión ni por la misma vía

de infusión (ver sección 6.6).

• NO UTILIZAR un equipo de inyección que contenga aluminio.

Medicamento envasado para su venta: 2 años.

Solución reconstituida en el vial original:

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe diluirse inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones previas al uso del medicamento y el tiempo de

conservación durante su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no debe sobrepasar

las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 ºC, a menos que la reconstitución y la dilución se hayan

realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Preparación de la infusión:

Tras la dilución de la solución reconstituida, se ha demostrado la estabilidad fisicoquímica

durante el uso del medicamento durante un período de 24 horas a una temperatura de 2 °C a

8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe utilizarse

inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones previas al uso del medicamento y el tiempo de

conservación durante su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no debe sobrepasar las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 ºC, a menos que la reconstitución y dilución se hayan

realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la dilución del medicamento, ver

sección 6.3.

Vial de vidrio (de tipo I) con cierres de goma de bromobutilo y tapón de una combinación de

aluminio y plástico.

Tamaños de envases:

Un vial (20 ml) que contiene 50 mg de oxaliplatino en un envase de cartón.

Al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, hay que extremar las precauciones al

manipular y preparar soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de este fármaco citotóxico por parte del profesional sanitario requiere todas las

precauciones posibles para garantizar la protección de la persona que manipula este

medicamento y de su entorno.

Precauciones especiales de administración

• NO UTILIZAR un equipo de inyección que contenga aluminio.
• NO ADMINISTRAR sin diluir.
• Únicamente debe utilizarse como diluyente una solución para infusión de glucosa al 5 % (50 mg/ml). NO RECONSTITUIR ni diluir para la infusión con soluciones que contengan cloruro sódico o cloruro.

• NO MEZCLAR con ningún otro medicamento en la misma bolsa de infusión ni

administrar de forma simultánea en la misma vía de infusión.

• NO MEZCLAR con medicamentos o soluciones alcalinas, concretamente con preparados de 5-fluorouracilo y ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros principios activos. Los medicamentos o soluciones alcalinos afectarán de forma negativa a la estabilidad del oxaliplatino.

Instrucciones de uso con ácido folínico (AF, en forma de folinato cálcico o folinato disódico)

La infusión intravenosa de 85 mg/m² de oxaliplatino diluidos en 250 a 500 ml de solución de

glucosa al 5 % (50 mg/ml) se administra al mismo tiempo que la infusión intravenosa de ácido

folínico (AF) en una solución de glucosa al 5 % durante dos a seis horas, empleando un catéter

en Y colocado inmediatamente antes del lugar de la infusión.

Estos dos medicamentos no deben mezclarse en la misma bolsa de infusión. El ácido folínico

(AF) no contiene trometamol como excipiente y solo debe diluirse empleando una solución

isotónica de glucosa al 5 %, nunca en soluciones alcalinas ni de cloruro sódico o soluciones que

contengan cloruro.

Instrucciones de uso con 5-fluorouracilo (5-FU)

El oxaliplatino debe administrarse siempre antes de las fluoropirimidinas ¿es decir, antes del 5-

fluorouracilo (5-FU). Tras la administración de oxaliplatino se lavará el catéter y a continuación

se administrará el 5-fluorouracilo (5-FU).

Para obtener más información sobre la mezcla de otros medicamentos con oxaliplatino, consulte

la correspondiente ficha técnica o resumen de las características del producto del fabricante.

La solución reconstituida que muestre datos de precipitación no debe utilizarse y es preciso

destruirla siguiendo la normativa de eliminación de residuos peligrosos.

Reconstitución de la solución

Para reconstituir la solución debe emplearse agua para inyectables o solución de glucosa al 5 %:

• Para un vial de 50 mg: añadir 10 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg de oxaliplatino por ml.

Solo debe utilizarse con los diluyentes recomendados.

Las soluciones reconstituidas deben diluirse en una solución de glucosa al 5 %.

La solución reconstituida es transparente e incolora o de color pajizo. Se efectuará una inspección visual antes de su uso. Solo se utilizarán soluciones transparentes sin partículas.

Este medicamento es de un solo uso. Debe desecharse toda solución no utilizada.

Dilución para infusión intravenosa

Extraer la cantidad necesaria de solución reconstituida de los viales y a continuación diluir con 250 ml a 500 ml de una solución de glucosa al 5 % para obtener una concentración de oxaliplatino de entre un mínimo de 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml. El intervalo de concentración en el que se ha determinado la estabilidad fisicoquímica del oxaliplatino es de 0,2 mg/ml a 1,0 mg/ml.

Administrar mediante infusión intravenosa.

Tras la dilución en solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml), se ha demostrado la estabilidad fisicoquímica durante el uso del medicamento a lo largo de un período de 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones previas al uso del medicamento y el tiempo de conservación durante el uso del medicamento son responsabilidad del usuario y normalmente no debe sobrepasar las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Se efectuará una inspección visual de la solución antes de su uso. Solo se utilizarán soluciones transparentes sin partículas.

Este medicamento es de un solo uso. Debe desecharse toda solución no utilizada.

NO UTILIZAR NUNCA para la reconstitución o la dilución una solución de cloruro de sodio ni soluciones que contengan cloruro.

Se ha probado la compatibilidad de Oxaliplatino solución para perfusión con equipos de administración de PVC representativos.

Infusión

La administración de oxaliplatino no requiere hidratación previa.

El oxaliplatino diluido en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5 % para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml debe infundirse en una vena periférica o a través de una vía venosa central durante dos a seis horas. Cuando se administra oxaliplatino con 5-fluorouracilo, la infusión de oxaliplatino debe efectuarse antes de la administración de 5-fluorouracilo.

Eliminación

Los restos de medicamento no utilizado y los materiales que se han utilizado para su reconstitución, dilución y administración deben destruirse siguiendo los procedimientos habituales pertinentes para los fármacos citotóxicos de acuerdo con la normativa local de eliminación de residuos peligrosos.

Cadiasun Pharma GmbH

Lendersweg 27,

47877 Willich

Alemania

77233

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN 03/03/2013

RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 24 Agosto 2017

09/2019

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/