Cada cápsula dura contiene 65 mg de miglustat.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cada Capsula dura contiene 65 mg de miglustat

Capsula dura de tamaño 2 (6,35 x 18,0 mm) con una tapa opacada de color gris y un cuerpo blanco opaco, con “AT2221” impreso en tinta negra en el cuerpo, que contiene un polvo de color blanco a blanquecino.

Opfolda (miglustat) es un estabilizador enzimático de la cipaglucosidasa alfa para el tratamiento de reposicion enzimatica a largo plazo en adultos con enfermedad de Pompe (deficiencia de a glucosidasa ácida [GAA]) de inicio tardío.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Contraindicación de la cipaglucosidasa alfa.

Se pueden producir reacciones adversas al medicamento con el uso de miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa (ver sección 4.8).

No se han realizado estudios de interacciones con el uso de miglustat.

Interacción con los alimentos

Miglustat tiene un efecto directo sobre la función enzimática de las principales disacaridasas del epitelio intestinal. En concreto, miglustat inhibe las disacaridasas con enlaces alfa-glucosídicos, como sacarasa, maltasa y la isomaltasa. La intensidad de las posibles interacciones puede interferir de forma inmediata en la actividad digestiva de la sacarosa, maltosa e isomaltosa, lo cual provocaría dispepsia, entrada osmótica de agua, aumento de la fermentación y producción de metabolitos irritantes. Los pacientes deben ayunar 2 horas antes y 2 horas después de la toma de miglustat.

A nticoncepción en mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa y durante 4 semanas tras finalizar el tratamiento (ver sección 5.3). El medicamento no está recomendado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos fiables.

E mbarazo

No hay datos clínicos relativos al uso de miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa en mujeres embarazadas. Miglustat atraviesa la placenta. Los estudios realizados en animales con miglustat en monoterapia y en combinación con cipaglucosidasa alfa han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa durante del embarazo.

L actancia

Se desconoce si miglustat y cipaglucosidasa alfa se excretan en la leche materna (ver sección 5.3). Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que miglustat y cipaglucosidasa alfa se excretan en la leche. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

F ertilidad

No hay datos clínicos relativos a los efectos del tratamiento con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa sobre la fertilidad. Los datos preclínicos en ratas han mostrado que miglustat tiene efectos adversos sobre los parámetros de los espermatozoides (motilidad y morfología), por lo que reduce la fertilidad (ver sección 5.3). Sin embargo, no se observaron efectos sobre la concentración de espermatozoides, la motilidad ni la morfología en 7 varones adultos sanos que recibieron miglustat 100 mg por vía oral, dos veces al día durante 6 semanas.

La influencia de miglustat sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

R esumen del perfil de seguridad

La reacción adversa notificada con más frecuencia únicamente atribuible a miglustat 65 mg fue estreñimiento (1,3 %).

T abla de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas se basó en los participantes tratados con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa del análisis de seguridad agrupado en los 3 ensayos clínicos. La duración total media de la exposición fue de 17,2 meses.

Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos se presentan según la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA en la Tabla 1.

Las categorías de frecuencia correspondientes se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1.  Resumen de las reacciones adversas en participantes de ensayos clinicos tratados con miglustat

Notificados con miglustat solamente

1. Se agrupan bajo el término dolor abdominal: dolor abdominal, dolor en la parte alta del abdomen y dolor en la parte baja del abdomen.
2. Se agrupan bajo el término exantema: exantema y exantema eritematoso.
3. Se agrupan bajo el término urticaria: urticaria, exantema urticarial y urticaria mecánica.
4. Se agrupan bajo el término migraña: migraña y migraña con aura.
5. Se agrupan bajo el término hipertensión: hipertensión y aumento de la presión arterial l.
6. Se agrupan bajo el término taquicardia: taquicardia y taquicardia sinusal.

N otificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del s istema nacional  d e notificación incluido en el Apéndice V.

S íntomas

Se ha observado leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, mareos y parestesia en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que recibían miglustat a una dosis de 800 mg/día o superior.

A bordaje

En caso de sobredosis, se debe administrar el tratamiento complementario pertinente de inmediato. Hay que monitorizar los valores del hemograma para detectar una posible reducción de la cifra de leucocitos.

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el aparato digestivo y metabolismo, otros productos para el aparato digestivo y metabolismo. Código ATC: A16AX06

M ecanismo de acción

Miglustat es un estabilizador enzimático farmacocinético de la cipaglucosidasa alfa.

Miglustat se une de forma selectiva a cipaglucosidasa alfa en la sangre durante la perfusión y, de este modo, estabiliza la conformación de cipaglucosidasa alfa y minimiza la pérdida de actividad enzimática mientras está en la circulación. Esta unión selectiva entre cipaglucosidasa alfa y miglustat es transitoria y la disociación se produce en el lisosoma. Miglustat por sí solo no tiene ningún efecto en la reducción del glucógeno.

P oblación pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Opfolda en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la glucogenosis de tipo II (enfermedad de Pompe) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

A bsorción

La velocidad de absorción (tmáx) de miglustat fue de aproximadamente 2 a 3 horas. A la dosis clínica, de 260 mg, la Cmáx de miglustat en plasma fue de aproximadamente 3000 ng/ml y el AUC0- , de unos 25 000 ng·h/ml.

Efecto de los alimentos

S observó un efecto significativo de los alimentos que provocó una disminución del 36 % en la Cmáx y un retraso en la absorción de unas 2 horas (ver sección 4.2).

M etabolismo

En su mayor parte, miglustat no es metabolizado; la cantidad de la dosis marcada radioactivamente recuperada como glucurónidos fue <5 %.

E liminación

La semivida de eliminación terminal de miglustat fue de aproximadamente 6 horas. El aclaramiento tras la administración oral fue de unos 10,5 l/h y el volumen de distribución en la fase terminal, de unos 90 l.

L inealidad

Miglustat presenta una cinética proporcional a la dosis.

P oblaciones especiales

Sexo, edad avanzada y raza/etnia

Según el análisis de los datos farmacocinéticos de la población agrupada, el sexo, la edad (18 a 74 años) y la raza/etnia no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética del tratamiento con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

El AUC0-24h de miglustat aumentó un 21 %, 32 % y 41 % en los pacientes con (aclaramiento de creatinina leve [Clcr] de 60 a 89 ml/min, estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault), moderado (Clcr de 30 a 59 ml/min) y grave (Clcr de 15 a 29 ml/min), respectivamente, en comparación con los pacientes con normofunción renal. Se desconoce el efecto de la nefropatía terminal sobre la farmacocinética de miglustat.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas y repetidas, genotoxicidad y mutagenicidad.

A veces se produjeron carcinomas en el intestino grueso de ratones tras el tratamiento oral con miglustat a dosis de 210, 420 y 840/500 mg/kg al día durante un periodo de 2 años. Estas cifras corresponden a 8, 16 y 33/19 veces la dosis en seres humanos de 200 mg tres veces al día. La relevancia de estos hallazgos para los seres humanos tratados con miglustat para la enfermedad de Pompe se desconoce a las dosis estudiadas de 195 a 260 mg cada dos semanas, las cuales son considerablemente inferiores.

I nfertilidad

En estudios con animales, no se detectaron efectos de miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa sobre la espermatogénesis; Sin embargo, se observó una disminución de la motilidad de los espermatozoides en ratas tratadas con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa, que parecía estar asociada con miglustat.

En ratas, miglustat administrado por vía oral a dosis de 60 mg/kg al día y superiores provocó atrofia/degeneración de los testículos y los túbulos seminíferos. Se observó una disminución de la espermatogénesis con alteración de la morfología y la motilidad de los espermatozoides y una reducción de la fertilidad, en ratas que recibieron miglustat 20 mg/kg al día mediante sonda oral

14 días antes del apareamiento, con dosis a exposiciones inferiores a la exposición sistémica alcanzada con la dosis terapéutica utilizada en seres humanos, a partir de comparaciones de la superficie corporal (mg/m2). La disminución de la espermatogénesis en ratas fue reversible después de 6 semanas de retirada del principio activo.

F armacología y/o toxicología en animales

En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas (segmento I), se observaron pérdidas embrionarias anteriores a la implantación en el estudio de fertilidad en hembras, tanto con miglustat en monoterapia (60 mg/kg) como con el tratamiento combinado (cipaglucosidasa alfa 400 mg/kg con miglustat oral 60 mg/kg), y se consideraron relacionadas con miglustat.

C ontenido de las cápsulas

Almidón pregelatinizado (maíz)

Estearato de magnesio (E470b)

Celulosa microcristalina (E460i)

Sucralosa (E955)

Dióxido de silicio coloidal

C ubierta de las cápsulas

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro negro (E172)

T inta de impresión comestible

Óxido de hierro negro (E172)

Hidróxido de potasio (E525)

Propilenglicol (E1520)

Goma laca (E904)

Solución de amoniaco fuerte (E527)

No procede.

3 años

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Botella de 40 ml de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón blanco de 33 mm de polipropileno a prueba de niños y etiqueta. La apertura del botella está cerrada con un revestimiento de aluminio sellado por inducción.

Botellas de 4 y 24 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Amicus Therapeutics Europe Limited

Block 1, Blanchardstown Corporate Park

Ballycoolin Road

Blanchardstown, Dublin

D15 AKK1

Irlanda

Correo electrónico: [email protected]

EU/1/23/1737/001

EU/1/23/1737/002

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.