COLUMVI 2,5 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Columvi 2,5 mg concentrado para solución para perfusión

Cada vial de 2,5 ml de concentrado contiene 2,5 mg de glofitamab a una concentración de 1 mg/ml.

Columvi 10 mg concentrado para solución para perfusión

Cada vial de 10 ml de concentrado contiene 10 mg de glofitamab a una concentración de 1 mg/rnl.

Glofitamab es un anticuerpo monoclonal biespecífico humanizado anti-CD20 anti-CD3 producido en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipi entes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución clara e incolora con un pH de 5,5 y una osmolalidad de 270-350 müsmol/kg.

Columvi en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) en recaída o refractario, después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.

Hipersensibilidad al principio activo, a obinutuzumab, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Para obtener información sobre contraindicaciones específicas en obinutuzumab, consulte su ficha técnica.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Enfermedad negativa para CD20

Los datos disponibles de los pacientes con LBDCG CD20-negativo tratados con Columvi son limitados y es posible que los pacientes con LBDCG CD20-negativo obtengan menos beneficios que los pacientes con LBDCG CD20-positivo. Se deben tener en cuenta los posibles riesgos y beneficios asociados al tratamiento de los pacientes con LBDCG CD20-negativo con Columvi.

Síndrome de liberación de citoquinas

Se han notificado casos de SLC, incluidas reacciones potencialmente mortales, en pacientes que recibían tratamiento con Columvi (ver sección 4.8).

Las manifestaciones más frecuentes del SLC fueron pirexia, taquicardia, hipotensión, escalofríos e hipoxia. Las reacciones relacionadas con la perfusión pueden ser clínicamente indistinguibles de las manifestaciones del SLC.

La mayoría de los episodios de SLC se produjeron tras la primera dosis de Columvi. Se han notificado elevaciones de las pruebas de la función hepática (AST y alanina transaminasa [ALT] > 3 x LSN y/o bilirrubina total > 2 x LSN) junto con SLC después del uso de Columvi (ver sección 4.8)

Los pacientes en el estudio NP30179 fueron pretratados con obinutuzumab, 7 días antes del inicio del tratamiento con Columvi, y los pacientes deben recibir premedicación con un antipirético, un antihistamínico y un glucocorticoide (ver sección 4.2).

Antes de la perfusión de Columvi en los Ciclos 1 y 2, se debe disponer de al menos 1 dosis de tocilizumab para su uso en caso de SLC. Se debe garantizar el acceso a una dosis adicional de tocilizumab en un plazo de 8 horas desde el uso de la dosis anterior de tocilizumab.

Los pacientes deben ser vigilados durante todas las perfusiones de Columvi y durante al menos 10 horas después de finalizar la primera perfusión. Para obtener información completa sobre la

vigilancia, ver sección 4.2. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediata si aparecen signos o síntomas de SLC en algún momento (ver la Tarjeta de información para el paciente).

Se debe evaluar a los pacientes para detectar otras posibles causas de fiebre, hipoxia e hipotensión, como infecciones o sepsis. El SLC se debe tratar basándose en la sintomatología clínica del paciente y de acuerdo con las directrices de manejo del SLC que se muestran en la Tabla 3 (sección 4.2).

Tarjeta de información para el paciente

El prescriptor debe informar al paciente del riesgo de SLC y de los signos y síntomas de SLC. Se debe indicar a los pacientes que soliciten atención médica inmediata si presentan signos y síntomas de SLC. Se debe proporcionar a los pacientes la tarjeta de información para el paciente y se les debe indicar que lleven la tarjeta en todo momento. En esta tarjeta se describen los síntomas del SLC que, si se presentan, debe insistir al paciente a buscar atención médica inmediata.

Interacción con sustratos del CYP450

La liberación inicial de citoquinas asociada al inicio del tratamiento con Columvi podría suprimir las enzimas del CYP450 y dar lugar a fluctuaciones en la concentración de fármacos administrados de forma concomitante. Al inicio del tratamiento con Columvi, se debe vigilar a los pacientes que estén siendo tratados con sustratos del CYP450 con un estrecho margen terapéutico, ya que las fluctuaciones en la concentración de los fármacos concomitantes pueden provocar toxicidad, pérdida del efecto o acontecimientos adversos (ver sección 4.5).

Infecciones graves

Se han producido infecciones graves (como sepsis y neumonía) en pacientes tratados con Columvi (ver sección 4.8).

No se debe administrar Columvi a pacientes con una infección activa. Se debe tener precaución al considerar el uso de Columvi en pacientes con antecedentes de infección crónica o recurrente, en aquellos con enfermedades subyacentes que puedan predisponerles a infecciones o en aquellos que hayan recibido un tratamiento inmunodepresor previo significativo. Se debe vigilar a los pacientes antes y durante el tratamiento con Columvi para detectar la posible aparición de infecciones bacterianas, fúngicas y víricas nuevas o reactivadas, y se les debe tratar adecuadamente.

Se debe retirar temporalmente la administración de Columvi en presencia de una infección activa hasta que esta se haya resuelto. Se debe indicar a los pacientes que acudan al médico si presentan signos o síntomas indicativos de una infección.

Se han notificado casos de neutropenia febril durante el tratamiento con Columvi. Los pacientes con neutropenia febril deben someterse a una evaluación para detectar la infección y recibir tratamiento de inmediato.

Brote tumoral

Se han notificado casos de brote tumoral en pacientes tratados con Columvi (ver sección 4.8). Las manifestaciones consistieron en dolor localizado e hinchazón.

De forma consistente con el mecanismo de acción de Columvi, es probable que el brote tumoral se deba a la afluencia de linfocitos T a las localizaciones tumorales tras la administración de Columvi y pueda simular la progresión de la enfermedad. El brote tumoral no implica un fracaso terapéutico ni representa una progresión tumoral.

No se han identificado factores de riesgo específicos de brote tumoral; sin embargo, existe un mayor riesgo de compromiso y morbilidad debido al efecto de masa secundario al brote tumoral en pacientes con tumores voluminosos localizados muy próximos a las vías respiratorias o a un órgano vital. Se recomienda vigilar y evaluar el brote tumoral en localizaciones anatómicas críticas en los pacientes tratados con Columvi. Se deben considerar el uso de corticosteroides y analgésicos para tratar el brote tumoral.

Síndrome de lisis tumoral

Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT) en pacientes tratados con Columvi (ver sección 4.8). Los pacientes con gran masa tumoral, tumores de proliferación rápida, disfunción renal o deshidratación tienen un mayor riesgo de síndrome de lisis tumoral.

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con riesgo realizando análisis clínicos y de laboratorio apropiados para determinar el estado de los electrolitos, la hidratación y la función renal. Se deben considerar medidas profilácticas adecuadas con antihiperuricémicos (p. ej., alopurinol o rasburicasa) e hidratación adecuada antes del pretratamiento con obinutuzumab y antes de la perfusión de Columvi.

El tratamiento del SLT puede incluir hidratación agresiva, corrección de las anomalías electrolíticas, tratamiento antihiperuricémico y tratamiento de apoyo.

Inmunización

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de microorganismos vivos durante o después del tratamiento con Columvi. No se recomienda la inmunización con vacunas de microorganismos vivos durante el tratamiento con Columvi.

No se han realizado estudios de interacciones. No se prevén interacciones con Columvi a través de las enzimas del citocromo P450, otras enzimas metabolizadoras o de transporte.

La liberación inicial de citoquinas asociada con el inicio del tratamiento con Columvi podría suprimir las enzimas del CYP450. El mayor riesgo de interacciones farmacológicas se produce durante el periodo de una semana siguiente a cada una de las 2 primeras dosis de Columvi (es decir, los Días 8 y 15 del Ciclo 1) en pacientes que reciben sustratos de CYP450 concomitantes con un índice terapéutico estrecho (p. ej., warfarina, ciclosporina). Al inicio del tratamiento con Columvi, se debe considerar una vigilancia estrecha de los pacientes tratados con sustratos del CYP450 con un estrecho margen terapéutico.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces mientras reciban Columvi y durante al menos 2 meses después de la última dosis de Columvi.

Embarazo

No hay datos sobre el uso de Columvi en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción en animales (ver sección 5.3).

Glofitamab es una inmunoglobulina G (IgG). Se sabe que la IgG atraviesa la placenta. Teniendo en cuenta su mecanismo de acción, es probable que glofitamab cause depleción de los linfocitos B fetales cuando se administre a mujeres embarazadas.

No se recomienda utilizar Columvi durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe advertir a las pacientes que reciben tratamiento con Columvi del posible daño para el feto. Se debe advertir a las pacientes que se pongan en contacto con el médico que las trata si se quedan embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si glofitamab se excreta en leche humana. No se han realizado estudios para evaluar el efecto de glofitamab sobre la producción de leche o su presencia en la leche materna. Se sabe que la IgG humana está presente en la leche materna. Se desconoce el potencial de absorción de glofitamab y las reacciones adversas en el lactante. Se debe aconsejar a las mujeres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento con Columvi y durante 2 meses después de la última dosis de Columvi.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre fertilidad en humanos. No se ha evaluado la fertilidad en animales para evaluar el efecto de glofitamab sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

La influencia de Columvi sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se debe aconsejar a los pacientes que presenten síntomas de acontecimientos adversos neurológicos y/o síntomas de SLC (pirexia, taquicardia, hipotensión, escalofríos, hipoxia) que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que desaparezcan los síntomas (ver las secciones 4.4 y 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más 20 %) fueron el síndrome de liberación de citoquinas, neutropenia, anemia, trombocitopenia y erupción.

Las reacciones adversas graves2 % de los pacientes fueron el síndrome de liberación de citoquinas (22,1 %), sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4%) brote tumoral (3,4 %), neumonía por COVID-19 (2,8%), neutropenia febril (2,1%), neutropenia (2,1%) y derrame

pleural (2,1%).

Se produjo la suspensión permanente de Columvi debido a una reacción adversa en el 5,5 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que motivaron la suspensión permanente de Columvi fueron COVID-19 (1,4 %) y neutropenia (1,4 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en pacientes con LBDCG en recaída o refractario al tratamiento con Columvi en monoterapia a la dosis recomendada (n=145) en el estudio NP30179 se enumeran en

la Tabla 4. Los pacientes recibieron una mediana de 5 ciclos de tratamiento con Columvi (intervalo: 1 a 13 Ciclos).

Las reacciones adversas están enumeradas abajo por la clasificación por órganos y sistemas de MeDRA (SOC, por sus siglas en inglés) y categorías de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1000), muy raras (<1/10.000) y de frecuencia no conocida (no se puede estimar con los datos disponibles). Dentro de cada categoria de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad

Tabla 4. Reacciones adversas mptificadas en pacientes con LBDCG en recaida o refractario tratados con Columvi en monoterapia

* Se notificaron reacciones de grado 5. Ver infecciones graves en Descripción de reacciones adversas

seleccionadas.

** No se notificaron Grado 3-4.

1 Incluye COVID-19, neumonía por COVID-19, herpes zóster, gripe y herpes zóster oftálmico.

2 Incluye infección por dispositivo vascular, infección bacteriana, infección por Campylobacter, infección bacteriana de vías biliares, infección bacteriana de vías urinarias, infección por Clostridium difficile, infección por Escherichia y peritonitis.

3 Incluye infección respiratoria de vías altas, sinusitis, nasofaringitis, sinusitis crónica y rinitis.

4 Incluye sepsis y shock séptico.

5 Incluye infección respiratoria de vías bajas y bronquitis.

6 Incluye infección urinaria e infección urinaria por Escherichia.

7 Incluye candidiasis esofágica y candidiasis oral.

8 Incluye neutropenia febril e infección neutropénica.

9 Basado en la clasificación por consenso de la ASTCT (Lee, 2019).

10 Se produjo mielitis junto con SLC.

11 Incluye hemorragia gastrointestinal, hemorragia del intestino grueso y hemorragia gástrica.

12 Incluye erupción, erupción pruriginosa, erupción maculopapulosa, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis exfoliativa, eritema, eritema palmar, prurito y erupción eritematosa.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Síndrome de liberación de citoquinas

En el estudio NP30179, se produjo SLC de cualquier grado (según los criterios de la ASTCT) en el 67,6 % de los pacientes, con SLC de Grado 1 en el 50,3 % de los pacientes, SLC de Grado 2 en el 13,1 % de los pacientes, SLC de Grado 3 en el 2,8 % de los pacientes y SLC de Grado 4 en el 1,4 % de los pacientes. El SLC se produjo más de una vez en el 32,4 % (47/145) de los pacientes; 36/47 pacientes presentaron varios episodios de SLC de Grado 1 únicamente. No se produjeron casos mortales de SLC. El SLC se resolvió en todos los pacientes excepto en uno. Un paciente suspendió el tratamiento por SLC.

En los pacientes con SLC, las manifestaciones más frecuentes fueron pirexia (99,0 %), taquicardia (25,5 %), hipotensión (23,5 %), escalofríos (14,3 %) e hipoxia (12,2 %). Los episodios de Grado 3 o

superior asociados al SLC fueron hipotensión (3,1%), hipoxia (3,1 %), pirexia (2,0 %) y taquicardia (2,0 %).

Se produjo SLC de cualquier grado en el 54,5 % de los pacientes tras la primera dosis de 2,5 mg de Columvi en el Día 8 del Ciclo 1, con una mediana de tiempo hasta el inicio (desde el inicio de la perfusión) de 12,6 horas (intervalo: 5,2 a 50,8 horas) y una mediana de duración de 31,8 horas (intervalo: 0,5 a 316,7 horas); en el 33,3 % de los pacientes tras la dosis de 10 mg en el Día 15 del Ciclo 1, con una mediana de tiempo hasta el inicio de 26,8 horas (intervalo: 6,7 a 125 horas), mediana de duración de 16,5 horas (intervalo: 0,3 a 109,2 horas) y en el 26,8 % de los pacientes tras la dosis de 30 mg en el Ciclo 2, con una mediana de tiempo transcurrido hasta el inicio de 28,2 horas (intervalo: 15,0 a 44,2 horas) y una mediana de duración de 18,9 horas (intervalo: 1,0 a 180,5 horas). Se notificó SLC en el 0,9 % de los pacientes en el Ciclo 3 y en el 2 % de los pacientes después del Ciclo 3.

Se produjo SLC de Grado > 2 en el 12,4 % de los pacientes tras la primera dosis de Columvi (2,5 mg), con una mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de 9,7 horas (intervalo: 5,2 a 19,1 horas) y una mediana de la duración de 50,4 horas (intervalo: 6,5 a 316,7 horas). Tras administrar la dosis de 10 mg de Columvi el Día 15 del Ciclo 1, la incidencia de SLC de Grado > 2 se redujo al 5,2 % de los pacientes, con una mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del episodio de 26,2 horas (intervalo: 6,7 a 144,2 horas) y una mediana de la duración de 30,9 horas (intervalo: 3,7 a

227,2 horas). Se produjo SLC de Grado > 2 tras administrar la dosis de 30 mg de Columvi el Día 1 del Ciclo 2 en un paciente (0,8 %), con un tiempo transcurrido hasta la aparición de 15,0 horas y una duración de 44,8 horas. No se notificó ningún SLC de Grado >2 después del Ciclo 2.

En 145 pacientes, 7 (4,8 %) presentaron elevaciones en las pruebas de la función hepática (AST y ALT > 3 x LSN y/o bilirrubina total > 2 x LSN) notificadas simultáneamente con el SLC (n=6) o con progresión de la enfermedad (n=1).

De los 25 pacientes que presentaron un SLC de Grado > 2 después de administrar Columvi, 22

(88,0 %) recibieron tocilizumab, 15 (60,0 %) recibieron corticosteroides y 14 (56,0 %) recibieron tanto tocilizumab como corticosteroides. Diez pacientes (40,0 %) recibieron oxígeno. Los 6 pacientes

(24,0 %) con SLC de Grado 3 o 4 recibieron un único vasopresor.

La mediana de la duración de la hospitalización notificada fue de 4 días (intervalo: de 2 a 15 días) en el 22,1 % de los pacientes que sufrieron un SLC tras la administración de Columvi.

Infecciones graves

En el estudio NP30179, se notificaron infecciones graves en el 15,9 % de los pacientes. Las infecciones graves más frecuentes notificadas en              2 % de los pacientes fueron sepsis (4,1%), COVID- 19 (3,4%) y neumonía por COVID-19 (2,8 %). Se notificaron muertes relacionadas con la infección en el 4,8 % de los pacientes (debido a sepsis, neumonía por COVID-19 y COVID-19). Cuatro pacientes (2,8 %) presentaron infecciones graves concomitantemente con neutropenia de Grado 3 o 4.

Neutropenia

Se notificó neutropenia (incluida la disminución del recuento de neutrófilos) en el 40,0 % de los pacientes y neutropenia grave (Grado 3 o 4) en el 29,0 % de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del primer episodio de neutropenia fue de 29 días (intervalo: de 1 a 203 días). Se produjo neutropenia prolongada (de más de 30 días de duración) en el 11,7 % de los pacientes. La mayoría de los pacientes con neutropenia (79,3 %) fueron tratados con G-CSF. Se notificó neutropenia febril en el 3,4 % de los pacientes.

Brote tumoral

Se notificó brote tumoral en el 11,7% de los pacientes, incluido brote tumoral de Grado 2 en el 4,8 % de los pacientes y brote tumoral de Grado 3 en el 2,8 % de los pacientes. Se notificó brote tumoral con afectación de ganglios linfáticos de la cabeza y del cuello, con dolor y afectación de ganglios linfáticos torácicos con síntomas de dificultad respiratoria debido al desarrollo de derrame pleural. La mayoría de los episodios de brote tumoral (16/17) se produjeron durante el Ciclo 1 y no se notificaron episodios de brote tumoral después del Ciclo 2. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de brote tumoral de cualquier grado fue de 2 días (intervalo: de 1 a 16 días) y la mediana de la duración fue de 3,5 días (intervalo: de 1 a 35 días).

De los 11 pacientes que presentaron un brote tumoral de Grado >2,2 (18,2%) recibieron analgésicos, 6 (54,5 %) recibieron corticosteroides y analgésicos, incluidos los derivados de la morfina, 1 (0,9 %) recibió corticosteroides y antieméticos y 2 (18,2 %) no requirieron tratamiento. Todos los episodios de brote tumoral se resolvieron, excepto en un paciente con un episodio de Grado >2 ningun paciente suspendió el tratamiento por brote tumoral.

Síndrome de lisis tumoral

Se notificó SLT en 2 pacientes (1,4 %) y fue de Grado 3 en cuanto a la intensidad en ambos casos. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del SLT fue de 2 días y la mediana de su duración fue de 4 días (intervalo: 3-5 días).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No existe experiencia con sobredosis en los ensayos clínicos. En caso de sobredosis, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados buscando signos o síntomas de reacciones adversas, y se debe instaurar un tratamiento sintomático adecuado.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos; otros anticuerpos monoclonales y anticuerpos conjugados, código ATC: L01FX28

Mecanismo de acción

Glofitamab es un anticuerpo monoclonal biespecífico que se une bivalentemente al CD20 expresado en la superficie de los linfocitos B y monovalentemente al CD3 expresado en el complejo receptor de los linfocitos T expresado en la superficie de los linfocitos T. Mediante la unión simultánea a CD20 en el linfocito B y a CD3 en el linfocito T, glofitamab interviene en la formación de una sinapsis inmunológica con la consiguiente activación y proliferación potente de los linfocitos T, secreción de citoquinas y liberación de proteínas citolíticas que dan lugar a la lisis de los linfocitos B que expresan CD20.

Farmacodinámica

En el estudio NP30179, el 84 % (84/100) de los pacientes ya presentaban una depleción de linfocitos B (< 70 células/µl) antes del tratamiento previo con obinutuzumab. La depleción de linfocitos B aumentó al 100 % (94/94) después del pretratamiento con obinutuzumab antes del inicio del tratamiento con Columvi y se mantuvo baja durante el tratamiento con Columvi.

Durante el Ciclo 1 (dosis crecientes), se observaron aumentos transitorios de las concentraciones plasmáticas de IL-6 a las 6 horas de la perfusión de Columvi, que se mantuvieron elevadas 20 horas después de la perfusión y volvieron a los valores iniciales antes de la siguiente perfusión.

Electrofisiología cardiaca

En el estudio NP30179, 16/145 pacientes expuestos a glofitamab presentaron un valor de QTc > 450 ms después del inicio.El investigador consideró que uno de estos casos tenía trascendencia clínica . Ningún paciente suspendió el tratamiento por prolongación del intervalo QTc.

Eficacia clínica y seguridad

LBDCG en recaída o refractario

Se realizó un ensayo multicéntrico abierto, con múltiples cohortes (NP30179) para evaluar Columvi en pacientes con linfoma no Hodgkin de células B en recaída o refractario. En la cohorte de LBDCG en monoterapia de un solo grupo (n = 108), los pacientes con LBDCG en recaída o refractario debían haber recibido al menos dos líneas previas de tratamiento sistémico, incluido un anticuerpo monoclonal anti-CD20 y una antraciclina. No se incluyeron en el estudio los pacientes con transformación de LF3b y síndrome de Richter. Se esperaba que los pacientes presentaran LBDCG CD20+, pero la idoneidad para el uso de biomarcadores no era un requisito para la inclusión (ver sección 4.4).

Se excluyó del estudio a los pacientes con un estado funcional ECOG (como cardiopatía de clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables o angina inestable), neumopatía activa significativa, insuficiencia renal (ClCr < 50 ml/min con elevación de la creatinina sérica), enfermedad autoinmunitaria activa que precisara tratamiento inmunodepresor, infecciones activas (es decir, VEB crónica activa, hepatitis C aguda o crónica, hepatitis B, VIH), leucoencefalopatía multifocal progresiva, linfoma del SNC actual o historia previa o afectación del SNC, antecedentes de síndrome de activación macrofágica/linfohistiocitosis hemofagocítica, antecedentes de alotrasplante de precursores hematopoyéticos, trasplante previo de órganos o tra LSN.

Todos los pacientes recibieron pretratamiento con obinutuzumab el Día 1 del Ciclo 1. Los pacientes recibieron 2,5 mg de Columvi en el Día 8 del Ciclo 1, 10 mg de Columvi en el Día 15 del Ciclo 1 y 30 mg de Columvi en el Día 1 del Ciclo 2 según el esquema de administración escalonada. Los pacientes siguieron recibiendo 30 mg de Columvi el Día 1 de los Ciclos 3 a 12. La duración de cada ciclo fue de 21 días. Los pacientes recibieron una mediana de 5 ciclos de tratamiento con Columvi (intervalo: de 1 a 13 ciclos); el 34,7 % recibió 8 o más ciclos y el 25,7 % recibió 12 ciclos de tratamiento con Columvi.

Las características demográficas y de la enfermedad iniciales fueron las siguientes: mediana de edad de 66 años (intervalo: 21-90 años), con un 53,7 % de 65 años de edad o más y un 15,7 % de 75 años de edad o más; 69,4 % de varones; 74,1 % de raza blanca, 5,6 % de raza asiática y 0,9 % de raza negra o afroestadounidense; 5,6 % de raza hispana o latina; y estado funcional según la escala del ECOG de 0 (46,3 %) o 1 (52,8 %). La mayoría de los pacientes (71,3 %) tenían un LBDCG no especificado de otra manera, el 7,4 % presentaba LBDCG transformado de linfoma folicular, el 8,3 % presentaba linfoma de células B de alto grado (LBCGH) u otra histología transformado del linfoma folicular, el 7,4 % presentaba un LBCGH y el 5,6 % presentaba linfoma mediastínico primario de linfocitos B (LBPM). La mediana del número de líneas de tratamiento previas fue de 3 (intervalo: 2-7): el 39,8 % de los pacientes habían recibido 2 líneas de tratamiento previas y el 60,2 % habían recibido 3 o más líneas de tratamiento previas. Todos los pacientes habían recibido quimioterapia previa (todos los pacientes habían recibido tratamiento alquilante y el 98,1 % de los pacientes habían recibido tratamiento con antraciclinas) y todos los pacientes habían recibido tratamiento previo con anticuerpos monoclonales anti-CD20; el 35,2 % de los pacientes habían recibido tratamiento previo con linfocitos T CAR y el 16,7 % de los pacientes habían recibido un trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos. La mayoría de los pacientes (89,8 %) tenían un cáncer resistente al tratamiento, el 60,2 % de los pacientes tenían un cáncer primario resistente al tratamiento y el 83,3 % de los pacientes eran resistentes a su último tratamiento previo.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta completa (RC) evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CIE) según los criterios de Lugano de 2014. La mediana global de la duración del seguimiento fue de 15 meses (intervalo: de 0 a 21 meses). Las variables secundarias de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (ORR), la duración de la respuesta (DOR), la duración de la respuesta completa (DRC) y el tiempo transcurrido hasta la primera respuesta completa (TFCR), según la evaluación del CIE.

Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5. Resumen de eficacia en pacientes con LBDCG en recaida o refractario

IC=Intervalo de Confianza; NA=No Alcanzado, RP: Respuesta Parcial..

Se llevó a cabo un análisis de hipótesis sobre el criterio principal de valoración de la tasa de RC evaluada por CRI.

1. La fecha de corte para la inclusión de datos clínicos se define como la fecha de la primera respuesta completa hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
2. Observaciones censuradas.
3. Tasas sin episodios basadas en estimaciones de Kaplan-Meier.
4. La DOR se define como la fecha de la primera respuesta (RP o RC) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.

La mediana de seguimiento de la DOR fue de 12,8 meses (intervalo: de 0 a 20 meses). Inmunogenicidad

De los 418 pacientes del estudio NP30179, solo dos (0,5 %) eran negativos para anticuerpos anti- glofitamab al inicio del estudio y pasaron a ser positivos después del tratamiento. Dado el escaso número de pacientes con anticuerpos contra glofitamab, no es posible descartar conclusiones sobre un posible efecto de la inmunogenicidad en la eficacia o la seguridad.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Columvi en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de neoplasias de linfocitos B maduros (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Los análisis no compartimentales indican que la concentración sérica de glofitamab alcanza la concentración máxima (Cmáx) al final de la perfusión y disminuye de forma biexponencial. Glofitamab muestra una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el intervalo de dosis estudiado (0,005 a 30 mg) y es independiente del tiempo.

Absorción

Columvi se administra en perfusión intravenosa. La concentración máxima de glofitamab (Cmáx) se alcanzó al final de la perfusión.

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución en el compartimiento central fue de 3,33 l, valor próximo al volumen sérico total. El volumen de distribución en el compartimiento periférico fue de 2,18 l.

Biotransformación

No se ha estudiado el metabolismo de glofitamab. Los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo.

Eliminación

Los datos de la concentración sérica de glofitamab a lo largo del tiempo se describen mediante un modelo farmacocinético poblacional con dos compartimentos, y ambos, aclaramiento independiente del tiempo y aclaramiento variable respecto al tiempo.

La vía de aclaramiento independiente del tiempo se estimó en 0,602 l/día y la vía de aclaramiento variable del tiempo inicial fue de 0,396 l/día, con una disminución exponencial con el tiempo (Kdes

~0,445 l/día). La semivida de eliminación estimada desde el valor inicial del aclaramiento total hasta el aclaramiento independiente del tiempo solamente se estimó en 1,56 días.

Según el análisis farmacocinético poblacional, la semivida efectiva en la fase lineal (es decir, después de que la contribución de la variación del tiempo del aclaramiento se haya reducido a una cantidad insignificante) es de 6,54 días (IC 95%: 3,74, 9,41).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se observaron diferencias en la exposición al glofitamab entre los pacientes de 65 años o más y los menores de 65 años, según el análisis farmacocinético poblacional.

Insuficiencia renal

El análisis farmacocinético poblacional de glofitamab demostró que el aclaramiento de creatinina no afecta a la farmacocinética de glofitamab. La farmacocinética de glofitamab en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ClCr de 30 a < 90 ml/min) fue similar a la de pacientes con función renal normal. No se ha estudiado Columvi en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

Los análisis farmacocinéticos poblacionales mostraron que la insuficiencia hepática leve no afecta a la farmacocinética de glofitamab. La farmacocinética de glofitamab en pacientes con insuficiencia hepática leve ( LSN o AST > LSN) fue similar a la de los pacientes con función hepática normal. No se ha estudiado Columvi en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Efectos de la edad, género y peso corporal

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de glofitamab en función de la edad (21 a 90 años), genéro y peso corporal (31 kg a 148 kg).

No se han realizado estudios para determinar el potencial carcinogénico y mutagénico de glofitamab.

Fertilidad

No se han realizado evaluaciones de la fertilidad en animales para evaluar el efecto de glofitamab. Toxicidad para la reproducción

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo en animales para evaluar el efecto de glofitamab. Teniendo en cuenta la escasa transferencia placentaria de anticuerpos durante el primer trimestre, el mecanismo de acción del glofitamab (disminución de los linfocitos B, activación de los linfocitos T dependiente de la diana y liberación de citoquinas), los datos de seguridad disponibles con glofitamab y los datos sobre otros anticuerpos anti-CD20, el riesgo de teratogenicidad es bajo. La disminución prolongada de los linfocitos B puede aumentar el riesgo de infección oportunista, que puede causar pérdida fetal. El SLC transitorio asociado a la administración de Columvi también puede ser perjudicial para el feto (ver sección 4.6).

Toxicidad sistémica

En un estudio en monos cynomolgus, los animales que experimentaron SLC grave tras una dosis intravenosa única de glofitamab (0,1 mg/kg) sin obinutuzumab como pretratamiento presentaron erosiones en el tracto gastrointestinal e infiltrados de células inflamatorias en el bazo y los sinusoides hepáticos y esporádicamente en algunos otros órganos. Estos infiltrados de células inflamatorias fueron probablemente secundarios a la activación de las células inmunitarias inducida por citoquinas. El tratamiento previo con obinutuzumab atenuó la liberación de citoquinas inducida por glofitamab y los efectos adversos relacionados al reducir los linfocitos B en sangre periférica y tejido linfático. Esto permitió administrar dosis de glofitamab al menos 10 veces mayores (1 mg/kg) en monos cynomolgus, obteniéndose una Cmáx de hasta 3,74 veces la Cmáx humana con la dosis recomendada de 30 mg.

Todos los hallazgos con glofitamab se consideraron efectos mediados farmacológicamente y reversibles. No se realizaron estudios de más de 4 semanas de duración, ya que glofitamab fue muy inmunógeno en monos cynomolgus y produjo una pérdida de exposición y de efecto farmacológico.

Dado que todos los pacientes con LBDCG en recaida o refractarios al tratamiento han estado expuestos anteriormente al tratamiento anti-CD20, es probable que la mayoría tengan concentraciones bajas de linfocitos B circulantes debido a los efectos residuales del tratamiento anti-CD20 previo, antes del tratamiento con obinutuzumab. Por consiguiente, es posible que el modelo animal sin tratamiento previo con rituximab (u otro anti-CD20) no refleje plenamente el contexto clínico.

L-histidina

Clorhidrato de L-Histidina monohidrato

L-metionina

Sacarosa

Polisorbato 20 (E 432)

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

2  años

Solución diluida

Se ha demostrado estabilidad química y física durante hasta 72 horas a 2 °C - 8 °C y 24 horas a 30 °C seguida de un tiempo máximo de perfusión de 8 horas.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento son responsabilidad del usuario y no deberían ser normalmente más de 24 horas de 2 ºC a 8 °C, a no ser que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

Conservar en nevera (2 °C - 8 °C).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Columvi 2,5 mg concentrado para solución para perfusión

2,5 ml de concentrado para solución para perfusión en un vial de 6 ml (vidrio incoloro de tipo I) con tapón (goma butílica).

Tamaño de envase de 1 vial.

Columvi 10 mg concentrado para solución para perfusión

10 ml de concentrado para solución para perfusión en un vial de 15 ml (vidrio incoloro de tipo I) con tapón (goma butílica).

Tamaño de envase de 1 vial.

Instrucciones para la dilución

• Columvi no contiene conservantes y está indicado para un solo uso.
• Columvi debe ser diluido por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica, antes de la administración intravenosa.
• Inspeccionar visualmente el vial de Columvi para detectar partículas o cambios de color antes de la administración. Columvi es una solución incolora y transparente. Deseche el vial si la solución está turbia, ha cambiado de color o contiene partículas visibles.
• Extraer el volumen adecuado de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) o de solución inyectable de cloruro de sodio 4,5 mg/ml (0,45 %), como se describe en la Tabla 6, de la bolsa de perfusión utilizando una aguja y una jeringa estériles y desechar.
• Extraer del vial el volumen necesario de concentrado de Columvi para la dosis prevista utilizando una aguja y una jeringa estériles y diluir en la bolsa de perfusión (ver Tabla 6). Deseche todo el producto que quede en el vial.
• La concentración final de glofitamab después de la dilución debe ser de 0,1-0,6 mg/ml.
• Invierta suavemente la bolsa de perfusión para mezclar la solución y evitar la formación excesiva de espuma. No se debe agitar.
• Inspeccionar la bolsa de perfusión para descartar partículas y desechar si están presentes.
• Antes de iniciar la perfusión intravenosa, el contenido de la bolsa de perfusión debe estar a temperatura ambiente (25 °C).

Tabla 6. Dilucion de Columvi para perfusion

Para diluir Columvi solo se debe utilizar solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) o 4,5 mg/ml (0,45 %), ya que no se han analizado otros disolventes.

Cuando se diluye con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable, Columvi es compatible con bolsas de perfusión intravenosa de poli cloruro de vinilo (PVC), polietileno (PE), polipropileno (PP) o poliolefina sin PVC. Cuando se diluye con cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45 %) solución inyectable, Columvi es compatible con bolsas de perfusión intravenosa de PVC.

No se han observado incompatibilidades con los equipos de perfusión con superficies en contacto con el producto de poliuretano (PUR), PVC o PE y membranas de filtro en línea compuestas de polietersulfona (PES) o polisulfona. El uso de membranas filtrantes en línea es opcional.

Eliminación

Los viales de Columvi son de un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 179639

Grenzach-Wyhlen

Alemania

EU/1/23/1742/001

EU/1/23/1742/002

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la {Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)} (http://www.aemps.gob.es/)}>.