ATRYN 1.750 UI POLVO PARA SOLUCION PARA PERFUSION

Medicamento Alto Riesgo

Envases

Env. con 10 viales
H: Medicamento de uso hospitalario
Dispensación sujeta a prescripción médica
No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Biológicos)
Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
Facturable SNS: NO
Comercializado: No
Situación: Alta
Código Nacional: 659929
EAN13: 8470006599297

Precio de Venta del Laboratorio: 3954.48€
Precio de Venta al Público IVA: 4170.81€
Conservar en frío: Sí

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene nominalmente 1750 UI* de antitrombina alfa**.
Tras su reconstitución, 1 ml de solución contiene 175 UI de antitrombina alfa.
La actividad específica de ATryn es aproximadamente de 7 UI/mg de proteína.
* potencia (UI) determinada según el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea.
** antitrombina recombinante humana producida en leche de cabras transgénicas por tecnología de
ADN recombinante (ADNr). Excipiente con efecto conocido
Este medicamento contiene 38 mg (1,65 mmol) de sodio por vial de 10 ml.
Para ver la lista completa de excipientes, consulte la sección 6.1.

3. - FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.
El polvo es de color blanco a blanquecino.

4. - DATOS CLÍNICOS

4.1 - Indicaciones Terapéuticas de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

ATryn está indicado para la profilaxis del tromboembolismo venoso en cirugía de pacientes adultos con deficiencia de antitrombina congénita. Se administra normalmente en combinación con heparina o heparina de bajo peso molecular.

4.2 - Posología y administración de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con deficiencia de antitrombina congénita.

Posología

Debido a las diferencias farmacocinéticas de la antitrombina alfa y la antitrombina derivada de plasma, el tratamiento debe seguir las recomendaciones de dosis específicas descritas a continuación. En el tratamiento de la deficiencia de antitrombina congénita, la dosis y la duración del tratamiento deben ser individualizadas para cada paciente teniendo en cuenta la historia familiar en cuanto a acontecimientos tromboembólicos, los factores de riesgo clínico reales y la evaluación del laboratorio.
El número de unidades de antitrombina alfa administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que están relacionadas con el estándar vigente de la OMS para el concentrado de antitrombina. La actividad antitrombina (AT) en plasma se expresa como porcentaje (relativo al plasma humano) o en Unidades Internacionales (relativas al Estándar Internacional para la antitrombina en plasma). Una
Unidad Internacional (UI) de actividad antitrombina es equivalente a la cantidad de antitrombina en un ml de plasma humano normal. La dosis requerida de antitrombina alfa se calcula basándose en la actividad antitrombina del plasma pretratamiento y el peso corporal.
El objetivo terapéutico del tratamiento con antitrombina alfa es aumentar y mantener la actividad antitrombina entre el 80 – 120% de lo normal (0,8 – 1,2 UI/ml) durante el tratamiento.
El tratamiento inicial empieza con una dosis de carga suficiente para obtener un nivel de actividad antitrombina del 100%. Esta dosis de carga inicial se basa en el peso corporal y en el nivel de actividad antitrombina pretratamiento.
Se determina la dosis de carga requerida usando la fórmula siguiente:

Dosis de carga (UI) = [(100 – nivel de actividad de AT del paciente pretratamiento en %) /2,28] x peso corporal en kg

La dosis de carga habitual en pacientes quirúrgicos (actividad de AT basal del 50%, peso corporal 75 kg) con deficiencia de antitrombina congénita en situaciones de riesgo clínico es de 20-25 UI/kg peso corporal. La dosis de carga debe administrarse en perfusión de 15 minutos seguida inmediatamente por el inicio de la perfusión de mantenimiento.
La dosis de mantenimiento requerida para los pacientes quirúrgicos se administra en perfusión continua y se determina usando la fórmula siguiente:

Dosis de mantenimiento (UI/hora) = [(100 – nivel de actividad de AT del paciente pretratamiento en %) /10,22] x peso corporal en kg

La dosis de mantenimiento habitual en pacientes quirúrgicos con deficiencia de antitrombina congénita en situaciones de riesgo clínico es de 4-5 UI/kg/h. Durante los estados de elevado consumo (p.ej. cirugía mayor, uso concomitante de heparina) la dosis real puede ser más alta. Ver a continuación las recomendaciones de monitorización terapéutica y ajuste de la dosificación. El tratamiento debe continuar hasta que se haya reducido el riesgo de tromboembolismos venosos o cuando se haya establecido la anticoagulación eficaz de seguimiento.

Monitorización terapéutica y ajuste de la dosificación

La dosis debe ajustarse en base a las mediciones de laboratorio de la actividad antitrombina. La respuesta puede variar individualmente en cada paciente, logrando distintos niveles de recuperación in vivo y distintas semividas. Podrían ser necesarias evaluaciones frecuentes de actividad antitrombina y ajustes frecuentes de la dosificación al empezar el tratamiento y justo después de la cirugía.
Una vez iniciada la perfusión de la dosis de mantenimiento, debe extraerse sangre para comprobar los niveles de actividad AT 45 minutos después del inicio de la perfusión de la dosis de carga. En el caso de que el nivel de la actividad AT se encuentre entre el 80% y el 120% (0,8-1,2 UI/ml), no hace falta ajuste de dosificación. En el caso de que la actividad AT sea inferior al 80%, aumentar la velocidad de perfusión de mantenimiento en un 50%. En el caso de que la actividad AT sea superior al 120%, disminuir la velocidad de perfusión en un 30%. Compruebe el nivel de actividad AT a los 30 minutos después de cualquier cambio en la velocidad de perfusión, o cuatro horas después de alcanzar un valor dentro del rango terapéutico. Posteriormente, debe comprobarse la actividad antitrombina 1-2 veces al día y deben ajustarse las dosificaciones según convenga. Debe mantenerse el nivel de actividad antitrombina por encima del 80% durante todo el tratamiento a menos que datos clínicos especiales indicasen un nivel de efectividad diferente.
Es posible que el procedimiento quirúrgico influya en los niveles de actividad AT. Por consiguiente, debe hacerse una comprobación adicional del nivel de actividad AT después de la cirugía. En el caso de que el nivel de actividad sea inferior al 80% puede administrarse una perfusión en bolo de 15
minutos de AT para restablecer rápidamente el nivel de actividad AT. Puede calcularse la dosis usando la actividad AT posquirúrgica en la fórmula para el cálculo de la dosis de carga indicada
anteriormente.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de ATryn en niños y adolescentes (< 18 años). No hay datos disponibles. Los niveles pediátricos de antitrombina pueden diferir de los niveles adultos, particularmente en los neonatos.

Forma de administración

Vía intravenosa.
La dosis de carga se debe administrar en forma de perfusión de 15 minutos seguida inmediatamente por el inicio de la perfusión de mantenimiento.
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 - Contraindicaciones de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Hipersensibilidad a proteínas de la cabra o a componentes de la leche de cabra.

4.4 - Advertencias y Precauciones de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

Reacciones de hipersensibilidad

Al igual que con cualquier otro producto proteínico intravenoso, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Se requiere una estrecha monitorización y cuidadosa observación de los pacientes para detectar cualquier síntoma a lo largo del período de perfusión. Debe informarse a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad que incluirían erupciones cutáneas, urticaria generalizada, opresión torácica, sibilancias, hipotensión y anafilaxia. Si sufren estos síntomas tras la administración, deberán contactar con su médico. En caso de shock, deberá administrarse el tratamiento médico estándar.
En los pacientes tratados con este medicamento se deben controlar las posibles reacciones inmunológicas clínicas. Se debe monitorizar y registrar la determinación de anticuerpos.
La experiencia obtenida con el tratamiento repetido con este medicamento es muy escasa. Es especialmente importante en estas situaciones una estrecha vigilancia en lo que a reacciones inmunológicas se refiere.

Embarazo

Debido a las diferencias en las características farmacocinéticas de ATryn en pacientes embarazadas, con respecto a pacientes no embarazadas, no se puede recomendar una pauta posológica durante el embarazo o el periparto.

Uso de anticoagulación concomitante

Monitorización clínica y biológica cuando se emplea antitrombina junto con heparina, heparina de bajo peso molecular u otros anticoagulantes que potencian la actividad anticoagulante de la antitrombina:
- Para ajustar adecuadamente la dosis del anticoagulante y evitar una hipocoagulabilidad excesiva, deben realizarse con regularidad controles del grado de anticoagulación (TTPA, y cuando proceda actividad antifactor Xa), a intervalos frecuentes y especialmente en los primeros minutos/horas después del inicio de la administración de antitrombina.
- Los niveles de antitrombina deben medirse diariamente a fin de ajustar la dosis individual. Debe tenerse en cuenta el riesgo de una disminución de los niveles de antitrombina como consecuencia de un tratamiento prolongado con heparina no fraccionada.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene 1,65 mmol (ó 37,9 mg) de sodio por vial, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 - Interacciones con otros medicamentos de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

No se han realizado estudios de interacciones.
La sustitución de antitrombina durante la administración de anticoagulantes que potencian la actividad anticoagulante de la antitrombina (p.ej. heparina, heparina de bajo peso molecular) puede aumentar el riesgo de hemorragia. La semivida de la antitrombina recombinante puede ser alterada con el tratamiento concomitante con estos anticoagulantes debido a una producción alterada de antitrombina. Por lo tanto, debe monitorizarse clínica y biológicamente la administración simultánea de antitrombina con heparina, heparina de bajo peso molecular u otros anticoagulantes que potencian la actividad anticoagulante de la antitrombina en un paciente con mayor riesgo de hemorragia.

4.6 - Embarazo y Lactancia de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

Embarazo

Se dispone de datos clínicos limitados relacionados con el uso de antitrombina alfa en mujeres embarazadas. Los datos disponibles no sugieren efectos dañinos a la madre ni al feto. Los estudios en
animales realizados con ratas no sugieren efectos perjudiciales en el parto ni en el desarrollo
embrional/fetal y posnatal. Sin embargo, debido a la diferencia de las características farmacocinéticas de este medicamento en pacientes embarazadas respecto a no embarazadas no puede darse ninguna recomendación para su dosificación en este momento (véase la sección 4.4). La antitrombina alfa, por tanto, no se debe usar en mujeres embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si antitrombina alfa o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No puede descartarse un riesgo para el lactante. Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia
materna o si interrumpir el tratamiento con ATryn o abstenerse del mismo, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el lactante y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No hay información disponible sobre los posibles efectos de antitrombina alfa en la fertilidad masculina y femenina.

4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

No procede.

4.8 - Reacciones Adversas de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los ensayos clínicos son vértigo, cefalea, hemorragia, náuseas, hemorragia en el lugar de la venopunción, hemorragia postquirúrgica y secreción
en la herida. Las reacciones adversas más graves observadas en los ensayos clínicos son hemorragia y hemorragia postquirúrgica.

Tabla de reacciones adversas

En los ensayos clínicos en los que participaron pacientes con deficiencia de antitrombina congénita (n=35) se notificó una leve reacción adversa de «prurito en el lugar de aplicación» como relacionada con el tratamiento con ATryn. En otros ensayos clínicos con pacientes intervenidos de cirugía cardíaca con deficiencia adquirida de antitrombina (n=118) y voluntarios sanos (n=102), las reacciones
adversas que se describieron relacionadas con el tratamiento con ATryn, y que fueron observadas en
más de una ocasión, se enumeran por la Clasificación por Órganos y Sistemas en la tabla siguiente. A continuación se detallan las reacciones adversas de acuerdo con la Clasificación por Órganos y Sistemas y la frecuencia absoluta. Las frecuencias se dividen en: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100).

Clasificación por Órganos y Sistemas MedDRA	Categoría de frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos del sistema nervioso	Frecuente	Vértigo Cefalea
Trastornos vasculares	Frecuente	Hemorragia
Trastornos gastrointestinales	Frecuente	Náuseas
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuente	Hemorragia en el lugar de la venopunción
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuente	Sensación de calor Eritema en el lugar de perfusión Dolor en el lugar de perfusión Erupción en el lugar de perfusión Hematomas en el lugar de la venopunción
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Frecuente	Hemorragia postquirúrgica Secreción en la herida

No se han detectado anticuerpos a la antitrombina alfa hasta 90 días después del tratamiento con
ATryn.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 - Sobredosificación de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

No se han descrito casos de sobredosis.

5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 - Propiedades farmacodinámicas de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antitrombóticos: grupo de heparina. Código ATC: B01AB02. Mecanismo de acción
Antitrombina, una glicoproteína de 58 kD de 432 aminoácidos, pertenece a la superfamilia de la serpina (inhibidor de las serin-proteasas). Es uno de los inhibidores naturales de la coagulación de la sangre más importantes. Los factores más intensamente inhibidos son la trombina y el Factor Xa, pero también inhibe la activación de los factores de contacto, el sistema intrínseco y el Factor VIIa/complejo factor tisular. La actividad antitrombina se ve muy aumentada por la heparina y los efectos anticoagulantes de la heparina dependen de la presencia de antitrombina.
La antitrombina contiene dos dominios funcionalmente importantes. El primero contiene el centro reactivo y proporciona un lugar de segmentación para proteinasas como la trombina, requisito previo para formar un complejo inhibidor-proteinasa estable. El segundo es un dominio de unión a glicosaminoglicanos responsable de la interacción con la heparina y sustancias relacionadas, que acelera la inhibición de la trombina. Los complejos enzimáticos inhibidores de la coagulación son eliminados por el sistema reticuloendotelial.
La actividad antitrombina normal en adultos es del 80 - 120% (0,8-1,2 UI/ml) y los niveles en los neonatos son aproximadamente del 40 - 60% (0,4-0,6 UI/ml).

Eficacia y seguridad clínicas

En un ensayo clínico formal que empleó exámenes de ultrasonido Duplex, se observó que la antitrombina alfa era eficaz en la prevención de acontecimientos tromboembólicos en catorce pacientes con deficiencia de antitrombina congénita en situaciones de alto riesgo clínico. Se han obtenido resultados adicionales en otra serie de pacientes participantes en un programa de uso compasivo.
Este medicamento se ha autorizado bajo “circunstancias excepcionales”. Esto significa que, debido a
la rareza de la enfermedad, no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará toda la información nueva que pueda estar disponible cada año y esta Ficha Técnica (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 - Propiedades farmacocinéticas de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

Tras la administración intravenosa de ATryn (dosis «en bolo» intravenoso de 50 UI/kg o 100 UI/kg de peso corporal) a pacientes con deficiencia de antitrombina congénita sin síntomas clínicos de trombosis, sin usar heparina, el incremento de recuperación fue de 2,07 ± 1,54 %/UI/kg de peso corporal (media ± DS). Los parámetros farmacocinéticos de la población para ATryn derivados del mismo estudio fueron (media ± DS):

• Área bajo la curva: 587,88 ± 1,63 (% x h)

• Semivida de distribución: 1,74 ± 1,28 h, semivida de eliminación: 10,16 ± 1,28 h.

• Tiempo de residencia media (MRT) 8,57 ± 1,24 h

• Aclaramiento: 0,665 ± 0,0493 l/h (Media ± ES)

5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

Los datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción.

6. - DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 - Lista de excipientes de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

Glicina
Citrato de sodio
Cloruro de sodio

6.2 - Incompatibilidades de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 - Período de validez de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

Viales sin abrir: 4 años.
Tras la reconstitución, desde un punto de vista microbiológico, este medicamento debe usarse inmediatamente. Sin embargo, se ha demostrado una estabilidad física y química durante 3 horas después de la reconstitución y de 8 horas después de una dilución, a una temperatura no superior a 25
°C.

6.4 - Precauciones especiales de conservación de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

Polvo en un vial de vidrio (tipo I) con un tapón (goma de bromobutilo siliconada), y cerrado con un sello (aluminio) y una cubierta “flip-off” (plástico).
Tamaños de los envases de 1, 10 o 25 viales.
Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de ATRYN 1750 UI Polvo para sol. para perfus.

Este medicamento está destinado para un solo uso. Reconstitución/dilución
Llevar los viales a temperatura no superior a 25 ºC antes de su reconstitución.
Reconstituir el polvo con 10 ml de agua para inyectables, inyectándolos de manera que fluyan sobre las paredes del vial y agitar suavemente (no sacudir) para evitar la formación de espuma. Inspeccionar visualmente el medicamento reconstituido para comprobar si hay partículas y aparición de color antes de administrarlo. La solución debe ser ligeramente amarilla, entre transparente y ligeramente opalescente. No usar soluciones turbias o con depósitos.
La solución reconstituida debe utilizarse inmediatamente y en un plazo no superior a 3 horas después de su reconstitución.
Puede añadirse una solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) para diluir hasta la concentración adecuada para la administración.

Administración

Una vez completada la disolución, puede extraerse el medicamento reconstituido con una jeringa desechable estéril. El producto reconstituido debe administrarse por perfusión intravenosa usando una jeringa desechable estéril o una bolsa de perfusión con un filtro de flujo de 0,22 micras. El contenido de las jeringas debe administrarse inmediatamente y en un plazo no superior a 3 horas después de su reconstitución. Si se utiliza diluida, la solución preparada en bolsas de perfusión deberá administrarse inmediatamente y en un plazo no superior a 8 horas después de la dilución. Se ha establecido la compatibilidad con líneas de perfusión de PVC con filtros de flujo.

Eliminación

El producto medicinal no utilizado o el material de desecho debe eliminarse según los requerimientos locales.

7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies
3 Avenue des Tropiques
ZA de Courtaboeuf
91940 Les Ulis
Francia

8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/355/001-003

9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28/julio/2006
Fecha de la última renovación: 15/julio/2016

10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este producto está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos: http://www.ema.europa.eu