Mucopolisacaridosis
Informe de Posicionamiento Terapéutico de elosulfasa alfa (Vimizim®)


Informe de Posicionamiento Terap茅utico de elosulfasa alfa (Vimizim®)

Fecha de publicaci贸n: 31 de mayo de 2016

La mucopolisacaridosis tipo IV A o enfermedad Morquio A se produce como consecuencia de una alteraci贸n gen茅tica de la enzima lisos贸mica N-acetilgalactosamina-sulfato 6-sulfatasa que conlleva un acumulo de glicosaminoglicanos en los lisosomas de diversos 贸rganos y tejidos, produciendo fundamentalmente displasias esquel茅ticas y alteraciones en la funci贸n respiratoria (1). Es una enfermedad hereditaria que tiene una prevalencia de 0,06 por cada10.000 nacimientos vivos en Europa, lo que corresponder铆a a unos1.300 pacientes en Europa (2). Se asocia a importantes limitaciones de la movilidad y de la funci贸n respiratoria, pudiendo acabar en fallorespiratorio entre los 20 y 60 a帽os de edad, seg煤n la progresi贸n de laenfermedad.

Actualmente, el tratamiento de estos pacientes es sintom谩tico, incluyendo cirug铆a correctiva (1).

ELOSULFASA ALFA (VIMIZIM®)

Elosulfasa alfa est谩 indicado para el tratamiento de la mucopolisacaridosis tipo IV A en pacientes de todas las edades.

Debido a la prevalencia de la enfermedad ha sido designado medicamento hu茅rfano por la Agencia Europea de Medicamentos (3).

Farmacolog铆a

La elosulfasa alfa es una forma recombinante de la N- acetilgalactosamina 6-sulfatasa humana que llega hasta los lisosomas para ejercer su funci贸n: degradar glicosaminoglicanos, como el condroit铆n sulfato y querat谩n sulfato, evitando su ac煤mulo celular.

La dosis recomendada de elosulfasa alfa es de 2mg/kg de peso corporal administrado una vez a la semana en perfusi贸n intravenosa de aproximadamente 4 horas de duraci贸n. Debe tenerse especial precauci贸n con la posible aparici贸n de anafilaxis y reacciones al茅rgicas graves, as铆 como a otras reacciones asociadas a la perfusi贸n.

Eficacia

Se dispone de 8 ensayos cl铆nicos realizados con elosulfasa alfa en pacientes con mucopolisacaridosis tipo IV A. De entre estos, los m谩s relevantes son el estudio pivotal MOR-004 y su estudio de extensi贸n MOR-005 (actualmente en marcha).

Existe tambi茅n un estudio de la historia natural de la enfermedad MOR-001 y un estudio en fase 2 (MOR-6), ambos en marcha y con datos demasiado prematuros a煤n como para poder considerarse a fecha de elaboraci贸n de este informe.

El estudio pivotal MOR-004 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, que incluy贸 176 pacientes de entre 5 y 57 a帽os con diagn贸stico de mucopolisacaridosis tipo IV A candidatos a recibir placebo o elosulfasa alfa, bien en un r茅gimen de 2mg/kg cada dossemanas o bien en un r茅gimen de 2 mg/kg semanal, durante 24 semanas.

La variable principal del estudio fue el cambio en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M) desde el inicio del estudio hasta la semana 24 de tratamiento. Adicionalmente se estudiaron variables secundarias y terciarias entre las que se incluyeron el Test de subir escaleras en 3 minutos, la reducci贸n de glicosaminoglicanos en orina, pruebas funcionales respiratorias o evaluaciones de la calidad de vida, entre otros.

Al comienzo del estudio, los valores basales de TM6M fueron de entre 36 y 322 metros (m) (en un 61 % de los pacientes >200m).

En relaci贸n al an谩lisis de la variable principal de eficacia, se observ贸 una diferencia media de 22,5m [IC95 % (4; 40,9) p=0,0174] entre la pauta de elosulfasa semanal y placebo. Dichadiferencia favorable a la pauta semanal de elosulfasa fue estad铆sticamente significativa.

Tabla 1. Primary Efficacy Analysis Mean Absolute Change fromBaseline in 6MWT at Week 24 (ITT Population)

En cuanto a las variables secundarias y terciarias (estudio MOR-004), el test de subir escaleras en 3 minutos, la reducci贸n en los niveles de orina de querat谩n sulfato, par谩metros antropom茅tricos, eltest de calidad de vida de mucopolisacaridosis as铆 como par谩metros respiratorios (ventilaci贸n voluntaria m谩xima y capacidad vital forzada) mostraron en el r茅gimen semanal una tendencia num茅rica a favor de elosulfasa-alfa en relaci贸n a placebo, pero sin llegar aobtener significaci贸n estad铆stica en todos los casos.

Respecto a la eficacia a m谩s largo plazo, el estudio MOR-005 es el estudio de extensi贸n del ensayo fase III, actualmente en marcha, para evaluar los efectos de elosulfasa hasta las 240 semanas en 173 individuos que completaron el ensayo pivotal. En la primera parte del estudio, los individuos que inicialmente recibieron la pauta de2mg/kg/semana o 2mg/kg/bisemanal continuaron con el mismo tratamiento y los que hab铆an recibido placebo se aleatorizaron 1:1 a una de las dos pautas de elosulfasa. En la segunda parte del estudio,actualmente en marcha, todos los individuos pasaron a recibir2mg/kg/semanal debido a los resultados obtenidos en el estudio pivotal.

En cuanto a los resultados disponibles del estudio MOR-005, en la cohorte de pacientes que recibieron desde el inicio el tratamiento con 2mg/kg/semanal mostraron una mejor铆a en el TM6M a la semana 36, pero esta no se mantuvo, ya que a la semana 48, en la poblaci贸n por intenci贸n de tratar, los resultados del TM6M fueron similares a los observados en la semana 24 al final del estudio pivotal (en la poblaci贸n con intenci贸n de tratar, el cambio medio en el TM6M en la semana 36 respecto al inicio del estudio fue de 42,2 m y de 33,4 m en la semana 48).

A煤n no se dispone de datos en pacientes menores de 5 a帽os de edad, ya que el estudio en fase II que los eval煤a est谩 actualmente en marcha.

Seguridad

Cincuenta y dos pacientes estuvieron expuestos m谩s de 48 semanas al r茅gimen semanal (2).

Las reacciones adversas m谩s frecuentes fueron cefalea, n谩useas, v贸mitos, disnea, pirexia, mareos, escalofr铆os y dolor abdominal.

Adem谩s, la mayor铆a de los pacientes expuestos a elosulfasa alfa experimentaron al menos una reacci贸n adversa relacionada con la perfusi贸n, siendo 茅stas m谩s frecuentes durante las 12 primeras semanas de tratamiento. Si bien las reacciones de infusi贸n fueron generalmente de leves a moderadas y pudieron solventarse con tratamiento sintom谩tico y modificaci贸n del ritmo de perfusi贸n, aproximadamente un 0,8 % de los pacientes expuestos tuvieron que interrumpir/suspender el tratamiento y recibir intervenci贸n m茅dica. De hecho, las reacciones graves, aunque infrecuentes, estuvieron principalmente relacionadas con la administraci贸n y/o la enfermedad de base.

Un 20 % de los pacientes tuvieron reacciones de hipersensibilidad con el r茅gimen semanal como angioedema (25 %), urticaria (9 %) o edema perif茅rico (5 %) entre otros.

No hubo muertes en los ensayos ni cambios relevantes en par谩metros de laboratorio.

El 80 % de los pacientes incluidos en los ensayos cl铆nicos desarrollaron anticuerpos neutralizantes, sin que aparentemente se relacionaran con reducciones de la eficacia de elosulfasa alfa ni con la presencia de anafilaxia u otras reacciones de hipersensibilidad.

DISCUSI脫N

La enfermedad de Morquio o MPS tipo IV A es una enfermedad grave y muy debilitante para la cual actualmente no se dispone de tratamiento espec铆fico y su abordaje se basa en el control y correcci贸n de los signos y s铆ntomas asociados a esta condici贸n.

La eficacia de elosulfasa se evalu贸 por medio del estudio pivotal MOR-004, en el que se alcanz贸 el objetivo primario al evidenciarse una diferencia estad铆sticamente significativa de 22,5 m en el TM6M a las 24 semanas de tratamiento en favor del r茅gimen semanal de elosulfasa (煤nico aprobado) en comparaci贸n con placebo.

En relaci贸n a la variable principal utilizada, el TM6M se podr铆a considerar adecuado debido a la carencia de par谩metros estandarizados para el estudio de la mucopolisacaridosis tipo IV A y de las caracter铆sticas de la enfermedad, que afecta en gran medida a la movilidad y a la funci贸n respiratoria de los pacientes. Sin embargo, no se dispone actualmente de datos de elosulfasa alfa sobre el pron贸stico de la enfermedad en t茅rminos de variables m谩s robustas de morbi-mortalidad en los ensayos cl铆nicos (tiempo hasta dependencia de silla de ruedas, soporte respiratorio o intervenciones quir煤rgicas correctoras, entre otras).

Adicionalmente, existe incertidumbre en relaci贸n a la magnitud del efecto mostrada debido a la amplia variabilidad observada en elcambio del test de la marcha de 6 minutos respecto de los valores basales. En este sentido, la amplia heterogeneidad de la muestra de pacientes incluidos en el estudio, como queda reflejado en las diferencias de las caracter铆sticas basales de los pacientes en relaci贸n a dicha variable, tampoco permite establecer si existen subgrupos de pacientes que obtenga mayor beneficio del tratamiento con elosufasa. Asimismo, el efecto del f谩rmaco en personas no ambulantes o en pacientes menores de 5 a帽os (donde el beneficio podr铆a ser potencialmente mayor) est谩 siendo estudiado en la actualidad, por lo que se desconoce el beneficio cl铆nico que dichos pacientes podr铆an obtener.

Las incertidumbres mencionadas en p谩rrafos anteriores ponen de manifiesto la necesidad de disponer de informaci贸n sobre variables de seguimiento que permitan identificar los pacientes que m谩s puedan beneficiarse del tratamiento con elosulfasa alfa. Por otra parte, las variables secundarias analizadas sugieren un efecto positivo de la pauta semanal de elosulfasa frente a placebo pero sin llegar a obtener diferencias estad铆sticamente significativas en todos los casos. Asimismo, un an谩lisis adicional post-hoc mostr贸 que un 0% de los pacientes tratados con el r茅gimen semanal frente un 8,8 % en placebo a la semana 24 en el estudio MOR-004 necesitaron silla de ruedas y se necesit贸 un menor n煤mero de cirug铆as ortop茅dicas (8% frente a 18 %) en la semana 72 y un mayor tiempo hasta cirug铆a con el tratamiento semanal que con placebo (estudio MOR-005).

Cabe resaltar que los datos actualmente disponibles provienen de ensayos cl铆nicos con un tiempo de seguimiento limitado, y el efecto de elosulfasa a m谩s largo plazo debe ser a煤n confirmado por medio del registro a 10 a帽os que debe realizar la compa帽铆a, lo que enlaza con la necesidad de limitar las incertidumbres existentes mencionadas anteriormente.

En cuanto a la seguridad del f谩rmaco, los datos actuales parecen indicar que elosulfasa alfa es bien tolerado, debiendo tener especial precauci贸n con las reacciones relacionadas con la perfusi贸n y reacciones anafil谩cticas (cuya frecuencia no es despreciable). No obstante, dichos datos son limitados al tratarse de una enfermedad rara, con s贸lo 52 pacientes expuestos al r茅gimen semanal de elosulfasa durante m谩s de 48 semanas. El registro iniciado permitir谩 asimismo la obtenci贸n de datos m谩s robustos en relaci贸n a la seguridad de elosulfasa a largo plazo.

Por otra parte, de entre todos los pacientes incluidos en los ensayos cl铆nicos, hasta un 80 % mostraron anticuerpos neutralizantes anti-elosulfasa alfa y sobre un 10 % desarrollaron IgE anti-elosulfasa alfa. Si bien este hecho, no se asoci贸 con p茅rdida de eficacia ni comport贸 un aumento en la incidencia o severidad de reacciones de hipersensibilidad, teniendo en cuenta los datos actualmente disponibles del estudio MOR-005, parece razonable no excluir una posible relaci贸n causal entre la aparici贸n de anticuerpos antif谩rmaco y una atenuaci贸n de la actividad terap茅utica, por lo que se deber谩n considerar criterios cl铆nicos de parada de tratamiento. En este sentido, aquellos pacientes en que el tratamiento se haya iniciado por criterios de afectaci贸n de la movilidad basada en los metros recorridos durante la prueba de la marcha, la ausencia de mejor铆a despu茅s del primer a帽o de tratamiento, y/o la progresi贸n hacia la necesidad de silla de ruedas, podr铆an constituir motivo suficiente para la reevaluaci贸n de la indicaci贸n terap茅utica por un comit茅 de expertos. De la misma manera, en cuanto a capacidad de movilidad y crecimiento, es posible que haya pacientes que despu茅s de una mejor铆a evidente lleguen a una situaci贸n de estabilidad que habr谩 que contrastar con otros par谩metros como los de funci贸n respiratoria y cardiovascular. Por otro lado, dada la rareza y heterogeneidad de esta poblaci贸n, es posible que exista un grupo de pacientes que no respondan al tratamiento, para lo cual habr铆a que instaurar criterios compuestos para su identificaci贸n, basados fundamentalmente en la movilidad, funci贸n respiratoria, cardiovascular, y calidad de vida. Enestos casos es especialmente recomendable la determinaci贸n peri贸dica de anticuerpos anti-elosulfasa para intentar establecer o refutar una relaci贸n de los mismos con la eficacia terap茅utica.

En el caso de reacci贸n anafil谩ctica recurrente, no f谩cilmentecontrolable con la medicaci贸n habitual, hay que valorar individualmente el beneficio/riesgo del medicamento paradeterminar la continuaci贸n del tratamiento.

CONCLUSI脫N

Elosulfasa alfa es el primer tratamiento autorizado para la mucopolisacaridosis tipo IV A, enfermedad grave y debilitante que actualmente se trata de manera sintom谩tica.

Los principales resultados de eficacia se refieren a variables relacionadas con la movilidad (aumento de 22,5m en el T6M respecto a placebo), sin que se disponga de de datos de elosulfasa alfa sobre variables robustas (tiempo de inicio de necesidad de silla de ruedas, dependencia de ventilaci贸n mec谩nica, mortalidad).

En el momento de elaboraci贸n de este informe, la eficacia de elosulfasa no ha sido evaluada en pacientes en fases avanzadas de la enfermedad e incapaces de deambular, as铆 como tampoco en pacientes menores de 5 a帽os de edad (donde el beneficio del tratamiento podr铆a ser potencialmente mayor), por lo que no es posible sacar conclusiones sobre el posible impacto del f谩rmaco en estos grupos de pacientes.

Se hace necesaria la recogida de informaci贸n sobre variables de seguimiento que permitan arrojar m谩s luz sobre las incertidumbres existentes con el tratamiento con elosulfasa alfa con el fin de identificar aquellas poblaciones que m谩s puedan beneficiarse del tratamiento con elosulfasa alfa.

El tratamiento con elosulfasa alfa deber谩 reevaluarse individualmente en caso de:

  • pacientes que no respondan al tratamiento seg煤n par谩metros de movilidad, funci贸n respiratoria, cardiovasculares, y de calidad de vida.
  • ausencia de mejor铆a en el T6M al a帽o de tratamiento y/o la progresi贸n de la afectaci贸n 贸sea hacia la necesidad de silla de ruedas en aquellos pacientes en los que el tratamiento se haya iniciado por criterios de afectaci贸n de la movilidad.
  • en caso de reacci贸n anafil谩ctica recurrente, no f谩cilmente controlable con la medicaci贸n habitual.

Dicha valoraci贸n deber铆a realizarse por un comit茅 de expertos dada la naturaleza de la enfermedad.

Ser铆a recomendable la determinaci贸n peri贸dica de anticuerpos anti-elosulfasa para intentar establecer o refutar una relaci贸n de los mismos con la eficacia terap茅utica, sobre todo en aquellos pacientes en los que no se aprecie una respuesta esperada.

CONSIDERACIONESFINALES DEL GCPT

La Direcci贸n general de Cartera B谩sica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resoluci贸n de no financiaci贸n para Vimizim®(elosulfasa alfa).

REFERENCIAS

1. Tomatsu, S.; M. Montano, A.; Oikawa, H.; J. Rowan, Daniel; Smith, M.; Barrera, L.; Chinen, Y.; M. Thacker, M.; G. Mackenzie, W.; Suzuki, Y.; Orii, T.Current PharmaceuticalBiotechnology, Volume 12, Number 6, June 2011, pp. 931- 945(15).

2. EPAR de Vimizim disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002779/WC500169242.pdf

3. Designaci贸n de hu茅rfano de Vimizim disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/10/WC500005877.pdf.

4. J. Nelson, D. Broadhead, Jean Mossman. Clinical findings in 12 patients with MPS IV A (Morquio's disease) Clin Genet.1988;33:111鈥120. DOI: 10.1111/j.1399-0004.1988.tb03421.x.

5. Hendriksz CJ et al. Orphanet J Rare Dis 2014; 9:32.

GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Guillem Pintos

Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona

Programa de Evaluaci贸n, Seguimiento y Financiaci贸n deTratamientos Farmacol贸gicos de Alta Complejidad del CatSalut

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Asociaci贸n Espa帽ola de Mucopolisacaridosis, Asociaci贸n Espa帽ola para el Estudio de los Errores Cong茅nitos del Metabolismo, Asociaci贸n Espa帽ola de Gen茅tica Humana, Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria y la Federaci贸n Espa帽ola de Enfermedades Raras han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.