Esclerosis múltiple
Informe de Posicionamiento Terapéutico de alemtuzumab (Lemtrada®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT/V1/09042015

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de alemtuzumab (Lemtrada¬ģ)

Fecha de publicación: 9 de abril de 2015

La esclerosis m√ļltiple (EM) es una enfermedad neurol√≥gica cr√≥nica e inflamatoria en la que se produce desmielinizaci√≥n focal del sistema nervioso central (SNC) (1). Su etiolog√≠a no es bien conocida, aunque se piensa que existe una base autoinmune, con participaci√≥n de la inmunidad celular y humoral, desencadenada por un est√≠mulo desconocido en un sujeto gen√©ticamente predispuesto.

Cl√°sicamente, se han descrito cuatro tipos diferentes de EM (2) seg√ļn la evoluci√≥n de la enfermedad: esclerosis m√ļltiple recurrente recidivante (EMRR), esclerosis m√ļltiple secundariamente progresiva (EMSP), esclerosis m√ļltiple progresiva primaria (EMPP) y progresiva recurrente (EMPR). Sin embargo, desde un punto de vista terap√©utico, en la actualidad tiende a hablarse de formas de EM que cursan con/sin brotes (episodios agudos de disfunci√≥n neurol√≥gica, considerados la expresi√≥n cl√≠nica de las lesiones inflamatorias agudas).

La EM es una enfermedad frecuente que afecta a m√°s de 2,5 millones de personas a nivel mundial, es la causa m√°s frecuente de discapacidad no traum√°tica en adultos j√≥venes y de mediana edad, y es tambi√©n una enfermedad capaz de reducir significativamente la esperanza de vida (3). Habitualmente, la EM aparece en la segunda o tercera d√©cada de la vida, siendo la edad media de aparici√≥n alrededor de los 30 a√Īos y apareciendo m√°s frecuentemente en mujeres que en hombres. En Espa√Īa, la prevalencia se sit√ļa en los100-125 casos por cada 100.000 habitantes (4).

El manejo terap√©utico de la EM incluye tanto la b√ļsqueda del control de su actividad, de sus brotes cl√≠nicos y la modificaci√≥n del curso de la enfermedad, como el tratamiento sintom√°tico de las complicaciones/secuelas.

En la actualidad, se encuentran autorizados en la Unión Europea varios medicamentos modificadores de la enfermedad, entre los que se encuentran agentes inmunomoduladores (beta-interferones, acetato de glatirámero, anticuerpos monoclonales) (5-9), antagonistas de la alfa-4-beta integrina (natalizumab) (9), análogos de esfingosina (fingolimod) (10), agentes inmunosupresores y citotóxicos.

En Espa√Īa, entre los diferentes tratamientos disponibles, el consenso de expertos (3) recomienda utilizar como primera l√≠nea de tratamiento de la EMRR: INFő≤-1b subcut√°neo (SC), INFő≤-1a SC o intramuscular (IM) y acetato de glatir√°mero. En aquellos casos de evoluci√≥n r√°pida y agresiva, natalizumab o fingolimod son tambi√©n opciones de primera l√≠nea.

En segunda l√≠nea, para aquellos pacientes que no responden al tratamiento con inmunomoduladores, contin√ļan presentando brotes y actividad lesional (evidenciada con t√©cnicas de neuroimagen), est√°n indicados natalizumab o fingolimod, seg√ļn factores dependientes del paciente, como la gravedad cl√≠nica, las comorbilidades u otros.

En la actualidad, otros tratamientos usados en el pasado para tratar la EM, como mitoxantrona o azatioprina se encuentran en desuso.

A pesar del tratamiento correcto con las opciones disponibles, un n√ļmero importante de pacientes contin√ļa presentando brotes de la enfermedad y/o acumulando discapacidad. La autorizaci√≥n reciente de alemtuzumab (Lemtrada¬ģ) y la incorporaci√≥n inminente de dos nuevos medicamentos [dimetil-fumarato (derivado del √°cido fum√°rico que activa la v√≠a de transcripci√≥n del factor nuclear 2) y teriflunomida (inhibidor de la s√≠ntesis ‚Äúde novo‚ÄĚ de pirimidinas)],supondr√° la ampliaci√≥n del abanico de opciones terap√©uticas disponibles.

Ello hace necesario conocer en profundidad el perfil de eficacia y seguridad de cada uno de ellos y ponerlos en contexto frente a las alternativas disponibles, con el fin de decidir cuál es la opción más adecuada en cada caso.

ALEMTUZUMAB(LEMTRADA¬ģ)

Alemtuzumab está indicado en pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa definida por manifestaciones clínicas o detectadas por resonancia magnética (11).

La posología recomendada es de 12 mg/día en perfusión intravenosa, durante un curso de tratamiento de 5 días, seguidos de un segundo curso de 3 días de tratamiento a los 12 meses del curso inicial. Durante los cursos es necesario administrar premedicación con corticoides y otros tratamientos sintomáticos, además de instaurar profilaxis para la infección por herpes durante al menos el primer mes desde el inicio del curso.

Hasta el a√Īo 2012, alemtuzumab (bajo el nombre comercial de MabCampath¬ģ) (12) estaba autorizado en el tratamiento de la leucemia linfoc√≠tica cr√≥nica de c√©lulas B (LLC-B). La compa√Ī√≠a responsable del medicamento decidi√≥ ese a√Īo la suspensi√≥n de comercializaci√≥n de MabCampath¬ģpor motivos comerciales. Tanto la dosis acumulativa como la pauta posol√≥gica empleadas en el tratamiento de LLC-B son diferentes de las aprobadas para la indicaci√≥n en EM.

Farmacología (13)

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido frente al antígeno específico de superficie CD52, el cual se expresa en la superficie de las células de sistema inmune, fundamentalmente en linfocitos B y T, causando una depleción rápida de los mismos, seguida de una repoblación lenta en los 6-12 meses siguientes, respectivamente. La repoblación de los distintos fenotipos de linfocitos T no es paralela, generalmente se recuperan antes los CD8+ y posteriormente los CD4+ (y CD3+). Aunque el mecanismo de acción de alemtuzumab en EM no se conoce exactamente, se postula que esta reducción de células B y T circulantes y su posterior repoblación, podría ser el mecanismo por el cual alemtuzumab reduciría la posibilidad de recaídas en EM y retrasaría la evolución de la enfermedad.

La farmacocinética de alemtuzumab se basa principalmente en modelos farmacocinéticos poblacionales, a partir del análisis de datos provenientes de sus tres ensayos clínicos pivotales.

En un mismo curso de tratamiento, las concentraciones plasm√°ticas aumentaron con cada dosis consecutiva, detect√°ndose las concentraciones m√°s altas despu√©s de la √ļltima infusi√≥n del curso de tratamiento. Al ser un anticuerpo tipo IgG, alemtuzumab se elimina por mecanismos mediados por las c√©lulas diana y otros mecanismos no espec√≠ficos. No se excreta v√≠a renal ni se elimina a trav√©s de las isoenzimas del CYP450.

Eficacia(13-16)

La eficacia de alemtuzumab en EM se basa en tres ensayoscl√≠nicos multic√©ntricos, aleatorizados, con control activo (IFNő≤-1a),abiertos para el paciente e investigador y con evaluador ciego (estudio fase II CAMMS223, estudios fase III CAMMS323 y CAMMS324). Adem√°s se encuentra en marcha un estudio de extensi√≥n (CAMMS03409).

La variable primaria de eficacia de los tres ensayos cl√≠nicos fue la misma co-variable primaria, [tasa anualizada de reca√≠das y tiempo hasta la acumulaci√≥n sostenida de discapacidad (definida como el aumento en la puntuaci√≥n de EDSS de ‚Č•1.5 puntos para una puntuaci√≥n basal de 0 o un aumento de ‚Č•1.0 puntos para una puntuaci√≥n basal ‚Č•1) durante un periodo de 6 meses consecutivos]. Como variables secundarias m√°s relevantes se incluyeron cambios desde el nivel basal en la escala MSFC (‚Äúmultiple sclerosis functional composite‚ÄĚ), cambios en la escala EDSS desde el nivel basal, proporci√≥n de pacientes libres de reca√≠da y variables de neuroimagen (13).

La duraci√≥n de los estudios fue entre 2 (CAMMS323 yCAMMS324) y 3 a√Īos (CAMMS223).

Una vez completada su participaci√≥n en el estudio previo, los pacientes pod√≠an participar en el estudio de extensi√≥n (CAMMS03409), en el cual los pacientes asignados a IFNő≤-1a en los estudios previos pod√≠an recibir alemtuzumab y los que ya hab√≠an recibido dos cursos con alemtuzumab pod√≠an recibir cursos adicionales de 3 d√≠as seg√ļn criterios de actividad cl√≠nica y radiol√≥gica, siempre con un tiempo m√≠nimo entre cursos de 12 meses.

Las dosis elegidas para la indicación en EM (12 mg/día y 24 mg/día) se basaron en datos históricos del uso en oncología y de los estudios piloto en pacientes con patologías reumatológicas y se incorporaron en el estudio CAMMS223. La duración del segundo curso se calculó como el 60% de la del curso 1, en base a que los linfocitos no habían vuelto a niveles basales a los 12 meses del curso inicial.

En el estudio CAMMS223, las dos dosis de alemtuzumab estudiadas demostraron ser m√°s eficaces que IFNő≤-1a (SC) para todas las variables de eficacia. Los resultados de ambas dosis fueron comparables con respecto a su eficacia. Sin embargo, aunque se incorpor√≥ en los estudios de fase III, la dosis de 24 mg/d√≠a mostr√≥ un peor perfil de seguridad, por lo que se decidi√≥ abandonarla precozmente. Debido a este hallazgo, se incluy√≥ √ļnicamente la dosis de 12 mg para el estudio con pacientes no previamente tratados (CAMMS323). En el estudio CAMMS324, que incluy√≥ pacientes previamente tratados y a priori m√°s refractarios, se incluyeron ambas dosis, aunque el grupo de 24 mg se cerr√≥ de forma prematura para reducir el tama√Īo total de la muestra, la duraci√≥n del periodo de inclusi√≥n y la duraci√≥n total del estudio (13).

Pacientes no previamente tratados (na√Įve)

Los estudios CAMMS223 y CAMMS323 incluyeron pacientes na√Įve con caracter√≠sticas basales y demogr√°ficas comparables (edad media 32 a√Īos, dos tercios mujeres, puntuaci√≥n EDSS basal media2,0 (rango 0,0-4,0), media de 2.1 a√Īos desde inicio de s√≠ntomas, media de 2,5 brotes en los 2 a√Īos previos).

En el estudio CAMMS223, la tasa anualizada de reca√≠das a los 3 a√Īos fue de 0,37 para INFő≤-1a y 0,12 para alemtuzumab 12mg/d√≠a, con una reducci√≥n absoluta del riesgo de reca√≠da para alemtuzumab de 0,25 reca√≠das/paciente/a√Īo (reducci√≥n del riesgo relativo del 67%, raz√≥n de tasas 0,33; IC95%[0,196, 0,552]; p<0,0001).

Con respecto a la discapacidad, el tratamiento con alemtuzumab12 mg/d√≠a redujo el riesgo de progresi√≥n un 76% a los 3 a√Īos (HR:0,24; IC95% 0,110-0,545, p=0,0006), siendo la proporci√≥n de pacientes con acumulaci√≥n sostenida de discapacidad a los 6 mesesdel 8,5% para alemtuzumab 12 mg/d√≠a frente a un 26,2% para INFő≤-1a (p<0,0001).

En la extensi√≥n a 5 a√Īos de este estudio, la reducci√≥n del riesgo de reca√≠das para alemtuzumab fue del 66% (raz√≥n de tasas 0,34; IC95% 0,202; 0,569, p<0,0001) y una reducci√≥n del riesgo de progresi√≥n de la discapacidad del 69% (HR: 0,31; IC95% 0,16-0,60, p=0,0005).

En el estudio fase III CAMMS323, la tasa anualizada de reca√≠das a 2 a√Īos fue 0,39 para INFő≤-1a y 0,18 para alemtuzumab, lo que supuso una reducci√≥n del riesgo de reca√≠da del 54,88% (p<0,0001). A los dos a√Īos, el porcentaje de pacientes libres de reca√≠da fue del 78% y 59%, para alemtuzumab e IFNő≤-1a, respectivamente (13).

Respecto a la progresi√≥n de discapacidad en este estudio no hubo diferencias estad√≠sticamente significativas (8% alemtuzumab vs.11% INFő≤-1a (HR: 0,70; IC95% 0,40-1,23, p= 0,2173) (Tabla 1)

Tabla 1: Resumen de Resultados de Eficacia del Estudio CAMMS323

Estudio CAMMS323

Lemtrada¬ģ

12mg/día

(n=376)

Rebif¬ģ 44mcg

(n=187)

Tasa anualizada de recaídas (95% IC)

0.18 (0.13; 0.23)

0.39 (0.29;0.53)

Estimación del efecto

Razón de tasas (95% IC)

0.45 (0.32; 0.63)

Reducci√≥n del riesgo (Lemtrada¬ģ vs. Rebif¬ģ )

54.88%

Significación estadística

<0.0001

Proporción de pacientes con acumulación sostenida de discapacidad a los 6 meses* (95% IC)

8.00 (5.66;11.24)

11.12 (7.32;16.71)

Estimación del efecto

Razón de tasas (95% IC)

0.70** (0.4; 1.23)

Reducci√≥n del riesgo (Lemtrada¬ģ vs. Rebif¬ģ )

30%

Significación estadística

0.2173

*Estimación de Kaplan-Meier; ** No alcanzó significación estadística.

Pacientes previamente tratados

El estudio fase III CAMMS324 incluy√≥ pacientes previamente tratados con INFő≤ o acetato de glatir√°mero que no hab√≠an presentado una respuesta adecuada a un curso de tratamiento. Adem√°s de unos criterios de inclusi√≥n similares a los empleados en los estudios con pacientes na√Įve con diferencia en puntuaciones de EDSS m√°s altas (rango 0,0-5,5) y una duraci√≥n de la enfermedad m√°s prolongada (hasta 10 a√Īos), deb√≠an presentar al menos uno de los siguientes: ‚Č•9 lesiones T2 de ‚Č•3 mm en cualquier plano; una lesi√≥n captante de gadolinio ‚Č•3 mm en cualquier plano m√°s ‚Č•1 lesi√≥n cerebral en T2; o una lesi√≥n en m√©dula espinal consistente con EM m√°s ‚Č•1 lesiones cerebrales en T2).

La población incluida presentaba características basales y demográficas similares a la incluida en el estudio CAMMS323.

La tasa anualizada de reca√≠das a 2 a√Īos fue 0,52 para INFő≤ 1-a y0,26 para alemtuzumab con una reducci√≥n de la tasa de reca√≠das para el alemtuzumab del 49% (p<0,0001). El porcentaje de pacientes libres de reca√≠da a los 2 a√Īos tambi√©n fue mayor en los tratados con alemtuzumab (65,4% y 47%, para alemtuzumab e INFő≤-1a, respectivamente) (13).

Respecto a la progresi√≥n de discapacidad, la acumulaci√≥n sostenida de discapacidad, estimada por el m√©todo de Kaplan-Meier a los dos a√Īos, fue de 21,13% vs. 12,71% (HR 0,58; p=0,0084), demostrando un 28,8% pacientes tratados con alemtuzumab vs.12,9% tratados con INFő≤-1a una reducci√≥n sostenida a los 6 meses(HR: 2,57; IC95% 1,57-4,20, p=0,0002) (13, Tabla 2).

Estudio de extensión (CAMMS03409).

En este estudio, que actualmente continua en marcha, se recoge tanto información adicional de seguimiento de eficacia y seguridad a largo plazo (13) de los pacientes que participaron en los ensayosprincipales, como datos sobre aquellos pacientes que puedan requerir cursos adicionales de alemtuzumab.

Tabla 2: Resumen de Resultados de eficacia del Estudio CAMMS324

Estudio CAMMS324

Lemtrada¬ģ

12mg/día

(n=426)

Rebif¬ģ 44mcg

(n=202)

Tasa anualizada de recaídas (95% IC)

0.26 (0.21; 0.33)

0.52 (0.41; 0.66)

Estimación del efecto

Razón de tasas (95% IC)

0.51 (0.39; 0.65)

Reducci√≥n del riesgo (Lemtrada¬ģ vs. Rebif¬ģ )

49.4%

Significación estadística

<0.0001

Proporción de pacientes con acumulación sostenida de discapacidad a los 6 meses* (95% IC)

12.71 (9.89; 16.27)

21.13 (15.95; 27.68)

Estimación del efecto

Razón de tasas (95% IC)

0.58 (0.38; 0.87)

Reducci√≥n del riesgo (Lemtrada¬ģ vs. Rebif¬ģ )

42%

Significación estadística

0.0084

*Estimación de Kaplan-Meier;

Seguridad(14-16)

En los 3 estudios principales que apoyan la autorizaci√≥n de alemtuzumab, se notificaron eventos adversos en el 97,5% de los pacientes tratados con alemtuzumab (12 mg/d√≠a) y el 94,6% de los tratados con IFNő≤-1a. La mayor√≠a de los eventos notificados fueron de gravedad leve-moderada.

Las reacciones adversas con alemtuzumab notificadas con m√°s frecuencia fueron: alteraciones cut√°neas (erupci√≥n cut√°nea, urticaria, prurito), del sistema nervioso central (cefalea, reca√≠da de EM, parestesia) e infecciones (nasofaringitis, infecciones urinarias y respiratorias). Durante el desarrollo cl√≠nico, ciertas reacciones adversas se consideraron de especial inter√©s, como son las reacciones relacionadas con la infusi√≥n, alteraciones tiroideas, p√ļrpura trombocitop√©nica idiop√°tica (PTI), nefropat√≠as autoinmunes e infecciones.

La aparición de reacciones relacionadas con la infusión es un efecto previamente documentado para la indicación en LLC-B (en la cual se notificaron con mayor intensidad) y se relaciona con la liberación de citokinas inducida por alemtuzumab. En la indicación en EM, las reacciones infusionales notificadas fueron de intensidad leve-moderada y manejables con premedicación (corticoides, antihistamínicos y antipiréticos). En el 2,8% de pacientes se notificó una reacción infusional grave, incluyendo un caso de reacción anafiláctica (grado 4). La incidencia de reacciones infusionales no se incrementó en sujetos con anticuerpos anti-alemtuzumab positivos.

Con respecto a las alteraciones tiroideas, en los ensayos controlados se notificaron con m√°s frecuencia en los tratados con alemtuzumab que en los tratados con IFNő≤-1a (16,6% y 5,2%, respectivamente), siendo las m√°s frecuentes: hipo/hipertiroidismo, enfermedad de Graves-Basedow y niveles bajos de TSH. La mayor√≠a de eventos notificados fueron de gravedad leve-moderada, observ√°ndose m√°s frecuentemente en mujeres y entre el mes 24 y 42 despu√©s del primer curso de tratamiento.

En los ensayos cl√≠nicos se notificaron casos graves de PTI en aproximadamente un 1% de los pacientes tratados, con una aparici√≥n entre 14 y 36 meses despu√©s de la primera administraci√≥n. Tambi√©n se notificaron nefropat√≠as autoinmunes, incluyendo dos casos graves de enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular (anti-MBG), en un 0,3% de los pacientes, que ocurrieron en los 39 meses siguientes a la √ļltima administraci√≥n de alemtuzumab. El riesgo de aparici√≥n de estas dos entidades autoinmunes obliga a lamonitorizaci√≥n cl√≠nica y anal√≠tica de los pacientes tratados, hasta los48 meses desde la √ļltima administraci√≥n.

Las infecciones m√°s frecuentemente notificadas en ambos brazos de tratamiento (70,9% alemtuzumab vs. 53,2% IFNő≤-1a) fueron nasofaringitis, infecciones del tracto urinario, infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis y gripe. La mayor√≠a de infecciones fueron de intensidad leve a moderada. En los tratados con alemtuzumab, se notificaron m√°s frecuentemente herpes simples (oral), herpes zoster bronquitis y candidiasis (oral y vulvovaginal).

En el grupo de tratamiento de alemtuzumab, las infecciones graves notificadas con más frecuencia fueron apendicitis, gastroenteritis, herpes zoster, infección dental y neumonía, con una incidencia mayor en el primer mes post-infusión (mes 1 y mes 13).

En los ensayos pivotales, se notificaron 6 neoplasias durante los2 a√Īos de seguimiento [4 en los tratados con alemtuzumab (3 neoplasias tiroideas), 2 en los tratados con INFő≤-1a]. Se han notificado un total de 15 neoplasias (0,9%) en pacientes tratados con alemtuzumab, incluyendo neoplasias tiroideas (5 casos, 3 de ellos en pacientes con alteraciones tiroideas previas), carcinoma de c√©lulas basales (3 casos) y carcinoma de mama (2 casos).

Con respecto a las muertes ocurridas durante el desarrollo cl√≠nico, se notificaron un total de 8 muertes, 7 en el grupo de alemtuzumab y 1 en el de INFő≤-1a. Tres de ellas se consideraron como posiblemente relacionadas con alemtuzumab.

DISCUSI√ďN

Alemtuzumab está indicado en el tratamiento de adultos con EMRR que presentan enfermedad activa, definida por criterios clínicos y/o de neuroimagen.

Su eficacia se ha estudiado en una poblaci√≥n con afectaci√≥n moderada (puntuaci√≥n EDSS media en los ensayos: 2,0-2,5) y un espectro de pacientes que oscila desde pacientes no tratados previamente con actividad baja hasta pacientes con formas refractarias a tratamientos previos y alto grado de actividad. En los estudios no se incluyeron pacientes ancianos (se restringi√≥ a pacientes entre 18-55 a√Īos), aunque no ser√≠a esperable que su eficacia fuese diferente. Sin embargo, desde el punto de vista del perfil de seguridad, es esperable que √©ste sea menos favorable que en la poblaci√≥n estudiada.

Para poner en contexto el efecto de alemtuzumab, hay que se√Īalar que los ensayos se realizaron frente a un comparador activo (INFő≤-1a, Rebif¬ģ, 44 mcg/3 veces por semana), el cual ha demostrado una eficacia relevante frente a placebo en la reducci√≥n de brotes y en la reducci√≥n absoluta de progresi√≥n de la discapacidad (17).

Eficacia en pacientes na√Įve

En el estudio realizado, se demostr√≥ la superioridad de alemtuzumab frente a INFő≤-1a 44 mcg en la reducci√≥n de las reca√≠das, con una reducci√≥n del riesgo de aproximadamente el 55%. Por el contrario, posiblemente debido a la lenta progresi√≥n de la enfermedad en este tipo de pacientes, no se encontraron diferencias en la progresi√≥n de la discapacidad durante los 2 a√Īos del estudio. A pesar de este hecho, los datos presentados, incluidos los datos por subgrupos relevantes de pacientes (i.e. de acuerdo al grado de actividad de la enfermedad), permiten concluir que alemtuzumab es un f√°rmaco efectivo en el control de la inflamaci√≥n en la poblaci√≥n na√Įve.

Eficacia en pacientes previamente tratados

En comparaci√≥n con los estudios en pacientes na√Įve, la poblaci√≥n incluida en el estudio CAMMS324 presentaba puntuaciones de EDSS m√°s altas y una duraci√≥n de la enfermedad m√°s prolongada. Para garantizar la inclusi√≥n de pacientes conenfermedad activa, los criterios de inclusi√≥n sobre la actividad de la enfermedad fueron tambi√©n m√°s exigentes.

En este estudio, el efecto sobre la tasa de aparici√≥n de brotes a dos a√Īos fue estad√≠stica y cl√≠nicamente significativo. Tambi√©n se encontraron diferencias estad√≠sticamente significativas en el componente de progresi√≥n de la discapacidad frente a INFő≤-1a, 44 mcg/3 veces por semana. Sin embargo, podr√≠a cuestionarse el tratamiento con Rebif¬ģ como comparador, dado el car√°cter refractario de los pacientes a los medicamentos de primera l√≠nea(36,1% de los pacientes en el grupo de Rebif 44, hab√≠an fracasado a un tratamiento adecuado con el mismo). De hecho, hubieran sido deseables datos de comparaci√≥n directa con otras alternativas terap√©uticas autorizadas en el tratamiento de pacientes refractarios o en pacientes na√Įve con alta actividad de enfermedad, como natalizumab o fingolimod, pero en el momento de la realizaci√≥n de los estudios de alemtuzumab estas alternativas no estaban disponibles. En ausencia de dichos datos, y teniendo en consideraci√≥n las limitaciones inherentes a la comparaci√≥n indirecta (diferentes poblaciones, diferencias en los comparadores y las definiciones empleadas para las variables, entre otros), las tasas de respuesta obtenida (18-20) indican que la eficacia de alemtuzumab no parece ser inferior a la de estos dos medicamentos.

Eficacia a largo plazo y re-tratamiento

Los datos disponibles son preliminares, ya que el estudio de extensi√≥n contin√ļa en marcha, pero no parecen indicar que la respuesta se reduzca de forma relevante con el paso del tiempo.

En resumen, la eficacia de alemtuzumab en el control de la actividad de las formas de esclerosis m√ļltiple con reca√≠das se considera demostrada y en ausencia de una comparaci√≥n directa con otros f√°rmacos de segunda l√≠nea existentes, se presume que su eficacia es, al menos, similar a la de estos.

Seguridad

Con respecto al perfil de seguridad, es necesario resaltar que, aunque alemtuzumab estaba previamente autorizado en el tratamiento de LLC-B, las poblaciones en ambas indicaciones se consideran diferentes. Adem√°s las dosis y pautas de tratamiento tambi√©n difieren entre ambas. Sin embargo, el empleo de una dosis menor para la indicaci√≥n en EM no se traduce necesariamente en un perfil de seguridad m√°s favorable, sino distinto. En concreto, durante el desarrollo cl√≠nico en EM, se observaron infecciones de gravedad leve-moderada, mientras que las infecciones graves se observaron con menor frecuencia de lo esperable por la linfopenia mantenida, y se notificaron un alto n√ļmero de trastornos autoinmunes, sobre todo mediados por anticuerpos (alteraciones tiroideas autoinmunes, PTI, nefropat√≠as de base autoinmune).

El tipo de infecciones notificadas en pacientes en ambos brazos de tratamiento van en l√≠nea con las notificadas en otros ensayos de EM. A pesar de la esperada depleci√≥n linfocitaria tras la infusi√≥n con alemtuzumab, la incidencia de infecciones graves no se vio aumentada de forma llamativa con respecto a la observada en los tratados con INFő≤-1a. Sin embargo, el hecho de que la repoblaci√≥n de linfocitos CD3+ y CD4+ se produzca de forma lenta, lleva consigo un aumento del riesgo de infecciones, incluyendo la reactivaci√≥n de infecciones cr√≥nicas o latentes.

El mecanismo patogénico de los eventos autoinmunes no es del todo conocido, aunque la literatura científica sugiere que los linfocítos T periféricos reactivos con auto-antígenos proliferan en situación de linfopenia, como la observada en la reconstitución inmune en pacientes linfopénicos (por ejemplo, aparición de enfermad de Graves en pacientes tratados con tratamiento antirretroviral). Es probable que otros factores estén involucrados, ya que la mayoría de sujetos con linfopenia no desarrollan trastornos autoinmunes.

Tampoco se conoce el mecanismo patogénico de los eventos tiroideos, aunque se observó que la incidencia fue mayor en los pacientes con antecedentes de trastornos tiroideos.

En el caso de las neoplasias notificadas, los tipos coinciden con los que aparecen de forma habitual en la población general adulta joven. Sin embargo, dado la baja incidencia de este evento, en el momento actual no es posible llegar a una conclusión definitiva sobre el potencial riesgo de desarrollar neoplasias debido al tratamiento con alemtuzumab.

Con respecto a la seguridad en los pacientes que requieran cursos adicionales de alemtuzumab (m√°s all√° de los dos cursos iniciales), la falta de datos se a√Īade a las incertidumbres existentes sobre los riesgos a largo plazo del tratamiento con alemtuzumab.

En resumen, alemtuzumab induce una depleci√≥n de linfocitos que se recupera de forma lenta y no completa durante el a√Īo siguiente a su administraci√≥n. Esto explica el perfil de seguridad de alemtuzumab, con un aumento del riesgo de infecciones, enfermedades autoinmunes y potencial de neoplasias, que debe ser considerado cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento y que exige un seguimiento estrecho de estos pacientes.

En este sentido, antes del inicio del tratamiento deben valorarse cuidadosamente los potenciales riesgos (infecciones oportunistas, neoplasias, alteraciones hematológicas), así como la necesidad de un seguimiento riguroso entre cursos de tratamiento y tras el segundo curso (19), ya que la detección precoz de posibles alteraciones autoinmunes e infecciosas es fundamental para la eficacia de su tratamiento y su pronóstico.

El seguimiento de seguridad recomendado se extiende desde el inicio del tratamiento hasta los 48 meses despu√©s de la √ļltima perfusi√≥n e incluye un seguimiento peri√≥dico tanto cl√≠nico como de par√°metros de laboratorio, orientados a detectar s√≠ntomas tempranos de enfermedad autoinmune. Este seguimiento supone la realizaci√≥n de determinaciones adicionales que, aunque f√°cilmente disponibles en la pr√°ctica cl√≠nica, no forman parte del seguimiento rutinario del paciente con EM, como son: determinaciones mensuales de los niveles de creatinina en suero, anal√≠tica de orina mensuales con microscop√≠a, hemograma completo mensual y pruebas trimestrales de funci√≥n tiroidea.

CONCLUSI√ďN

Alemtuzumab ha demostrado su eficacia en el control de la actividad de las formas de esclerosis m√ļltiple con reca√≠das en un amplio espectro de pacientes, desde pacientes na√Įve hasta pacientes refractarios a los medicamentos de primera l√≠nea y tanto en pacientes con baja actividad como en formas graves. Sin embargo, dado el mecanismo de acci√≥n del medicamento y el consiguiente perfil de seguridad observado, as√≠ como las incertidumbres existentes sobre los riesgos a largo plazo del tratamiento con alemtuzumab, parece razonable limitar el uso de alemtuzumab exclusivamente a aquellos pacientes en los que el balance entre los riesgos y los beneficios esperados parezca, a priori, m√°s favorable. Por ello, la elecci√≥n de alemtuzumab como opci√≥n terap√©utica requiere una valoraci√≥n cuidadosa de su perfil de seguridad, teniendo en cuenta las alternativas actualmente existentes.

De este modo y en base al beneficio-riesgo de este medicamento, se han identificado una serie de situaciones clínicas en las que alemtuzumab puede considerarse como una opción terapéutica adecuada:

  • Pacientes con alta actividad, definida en base a criterios cl√≠nicos y/o neuroimagen, a pesar de un tratamiento adecuado con inmunomoduladores (por ejemplo, interfer√≥n beta, glatir√°mero)en los que natalizumab/fingolimod no sean alternativas adecuadas.
  • Pacientes con curso r√°pido y agresivo, definido en base a criterios cl√≠nicos y/o de neuroimagen en los que natalizumab/fingolimod no sean alternativas adecuadas.

Estas recomendaciones deberán revisarse periódicamente y podrían modificarse en la medida en que se reduzcan las incertidumbres sobre la seguridad de alemtuzumab a largo plazo.

El tratamiento con alemtuzumab debe realizarse en unidades/servicios hospitalarios especializados en el tratamiento de EM. Es esencial que los pacientes sean tratados en el contexto de unidades que estén habituadas al manejo de agentes modificadores del curso de la enfermedad (incluyendo inmunosupresores) y a la detección de las potenciales complicaciones asociadas a los nuevos tratamientos de EM. El acceso inmediato a especialistas que puedan abordar el manejo de problemas no neurológicos, como alteraciones tiroideas o trastornos autoinmunes, resulta imprescindible.

CONSIDERACIONES FINALES DELGCPT:

Alemtuzumab ha sido financiado en las siguientes situaciones clínicas:

  • Pacientes con alta actividad, definida en base a criterios cl√≠nicos y/o neuroimagen, a pesar de un tratamiento adecuado con inmunomoduladores (por ejemplo, interfer√≥n beta, glatir√°mero) en los que natalizumab/fingolimod no sean alternativas adecuadas.
  • Pacientes con curso r√°pido y agresivo, definido en base a criterios cl√≠nicos y/o de neuroimagen en los que natalizumab/fingolimod no sean alternativas adecuadas.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Alfredo R. Antig√ľedad
Servicio de Neurología. Hospital Universitario de Basurto, PaísVasco.

Cristina Avenda√Īo Sol√°
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid.

Bonaventura Casanova Estruch
Neur√≥logo Coordinador de la Unidad de Esclerosis M√ļltiple-CSUR.Hospital Universitari La Fe, Valencia.

Centro de Informaci√≥n Farmacoterap√©utica del Servizo Galego de Sa√ļde

Comunidad Autónoma de Andalucía

Francisco Coret Ferrer
Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario de Valencia.

Juan Antonio García Merino
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Puerta de Hierro,Madrid.

√ďscar Fern√°ndez Fern√°ndez
Servicio de Neurología. Hospital Regional de Málaga.

Xavier Montalban
Servicio de Neurología. Hospital Universitario de la Vall d'Hebron.Barcelona.

Andrés Navarro Ruiz
Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario de Elche.

Concepción Payares
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid.

Agustín Sánchez Alcaraz
Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de La Ribera. Alzira,Valencia.

Arantxa Sancho López
Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA.Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid.

Pedro Zapater Hern√°ndez
Unidad de Farmacología Clínica. Hospital General Universitario deAlicante.

Subdirección General de Posicionamiento Terapéutico yFarmacoeconomía.
Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Conselleriade Sanitat. Valencia.


Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, y Esclerosis M√ļltiple Espa√Īa-FELEM han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.