Enfermedad de Gaucher
Informe de Posicionamiento Terapéutico de eliglustat (Cerdelga®) en la enfermedad de Gaucher


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de eliglustat (Cerdelga¬ģ) en la enfermedad de Gaucher

IPT, 6/2017. V1

Fecha de publicación: 31 de enero de 2017†

La enfermedad de Gaucher es una enfermedad cong√©nita rara caracterizada por el d√©ficit de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa que cataliza la hidr√≥lisis de un glucocerebr√≥sido en glucosa y ceramida, por lo que el d√©ficit de dicha enzima conlleva la acumulaci√≥n lisosomal de glucocerebr√≥sido en los macr√≥fagos, que infiltran el sistema reticuloendotelial de diferentes √≥rganos causando hepatoesplenomegalia e infiltraci√≥n de la m√©dula √≥sea, y por lo tanto pancitopenia, infartos medulares y osteoporosis; raramente se pueden infiltrar los pulmones o producirse neuropat√≠a perif√©rica. La afectaci√≥n √≥sea es una de las manifestaciones cl√≠nicas m√°s comunes y que genera mayor morbilidad en este tipo de pacientes. En la enfermedad de Gaucher tipo II y III se afecta adem√°s el sistema nervioso central, de forma precoz y mortal antes de los 3 a√Īos (tipo II), o m√°s tard√≠a e insidiosa (tipo III). La prevalencia global de esta enfermedad es de 0,3/ 100.000 personas siendo aproximadamente el 90% de tipo I (1-3,6). En la actualidad en Espa√Īa hay registrados 373 pacientes con enfermedad de Gaucher, siendo Andaluc√≠a la Comunidad Aut√≥noma con m√°s afectados (setenta y ocho) (4).

El abordaje terapéutico de la enfermedad requiere una valoración individualizada debido a la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Existen determinadas consideraciones que se deben tener en cuenta a la hora de decidir el tratamiento como son la edad al diagnóstico, anemia, trombocitopenia, genotipo, hemorragias, aumento de volumen hepático y/ o esplénico, dolor óseo atribuible a la enfermedad, manifestaciones neurológicas, e infiltración de la medula ósea por RM (3).

Actualmente existen dos tipos de terapias espec√≠ficas autorizadas para el tratamiento de la Enfermedad de Gaucher: la terapia enzim√°tica sustitutiva (TES) que incluye imiglucerasa (Cerezyme¬ģ) y velaglucerasa (VPRIV¬ģ), y la terapia de reducci√≥n de sustrato (TRS) que incluye miglustat (Zavesca¬ģ) y eliglustat (Cerdelga¬ģ) (3).

ELIGLUSTAT(CERDELGA¬ģ)

Eliglustat (Cerdelga¬ģ) est√° indicado para el tratamiento a largo plazo de adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 que son metabolizadores del CYP2D6 lentos, intermedios o r√°pidos.

Eliglustat est√° disponible en c√°psulas duras de 84 mg (100 mg de eliglustat tartrato equivale a 84 mg de eliglustat).

La posología consiste en la administración de 84 mg de eliglustat dos veces al día en los metabolizadores CYP2D6 intermedios y rápidos y la misma dosis administrada una vez al día en los metabolizadores lentos.

Eliglustat no debe ser usado en pacientes que son metabolizadores ultra-r√°pidos o indeterminados para CYP2D65.

Farmacología(5)

Eliglustat es un inhibidor específico de la enzima glucosilceramida sintetasa, que reduciendo la síntesis de glucosilceramida evita su acumulación.

El metabolismo de eliglustat se lleva a cabo principalmente a través del CYP2D6. El CYP3A4 también interviene en el metabolismo, especialmente en los pacientes con genotipo CYP2D6 metabolizador lento. El polimorfismo CYP2D6 es el factor más importante que afecta a la variabilidad farmacocinética, de modo que los metabolizadores lentos mostraron unas concentraciones de eliglustat superiores a las de los metabolizadores intermedios o rápidos. El riesgo de interacciones farmacológicas es complejo, y distinto en función del genotipo metabolizador CYP2D6. La eliminación tras la administración oral es de un 41,8% por orina y de un 51,4% en heces mayoritariamente en forma de metabolitos.

Eficacia(6-8)

No se han llevado a cabo estudios de b√ļsqueda de dosis, la posolog√≠a recomendada se basa en los reg√≠menes posol√≥gicos estudiados en los ensayos cl√≠nicos para los metabolizadores intermedios y los r√°pidos y en simulaciones farmacocin√©ticas/ farmacodin√°micas en el caso de los metabolizadores lentos.

En los ensayos se administró una dosis inicial de 50 mg dos veces al día con el objetivo de mantener concentraciones plasmáticas mínimas de >5 ng/ ml y máximas de <150 ng / ml. En la semana 4 se podía aumentar a 100 mg dos veces al día en aquellos pacientes que tuviesen unos niveles de eliglustat <5 ng/ ml en la semana 2. Si las concentraciones superaban los 150ng/ ml podía reducirse la dosis. En el estudio ENCORE, si la concentración de eliglustat permanecía <5 ng/ ml en la semana 6 se podría aumentar la dosis a 150 mg dos veces al día en la semana 8. Posteriormente se han cualificado como concentraciones máximas seguras hasta 500 ng/ ml.

La eficacia y seguridad de eliglustat ha sido evaluada principalmente en dos ensayos clínicos fase 3 (ENGAGE y ENCORE).

Estudio ENGAGE

Ensayo fase 3, multic√©ntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 que no hab√≠an recibido TES en los 9 meses previos o TRS en los 6 meses previos a la aleatorizaci√≥n. La variable primaria se evalu√≥ a las 39 semanas. Posteriormente los pacientes entraron en una fase abierta hasta la semana 78, en la que todos los pacientes continuaron recibiendo eliglustat a dosis de 50 mg, 100 mg o 150 mg dos veces al d√≠a. Sigue en marcha una fase abierta en la que todos los pacientes incluidos en el estudio pueden continuar recibiendo eliglustat hasta completar 6 a√Īos de tratamiento.

El objetivo primario fue demostrar la superioridad de eliglustat frente a placebo tras 39 semanas de tratamiento. Para esto se eligi√≥ como variable principal de eficacia las diferencias vs placebo en el cambio porcentual en el volumen del bazo a semana 39 respecto del volumen basal. Como objetivos secundarios se incluyeron el cambio porcentual en el tama√Īo del h√≠gado, cambio porcentual en el recuento de plaquetas y la variaci√≥n en la concentraci√≥n de hemoglobina en la semana 39.

Entre los principales criterios de inclusi√≥n se encontraban los siguientes: pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I con hemoglobina 8-11 g/ dl en mujeres y 8-12 g/ dl en hombres; recuento de plaquetas entre 50 y 130 x109/l; esplenomegalia con volumen del bazo de 6 a 30 veces el normal; y en caso de hepatomegalia, el volumen hep√°tico debe ser 2,5 veces inferior al normal y que no hayan tenido crisis √≥seas en los 12 meses previos a la aleatorizaci√≥n. Se incluyeron 40 pacientes, 20 en el brazo de eliglustat y 20 en placebo. En el brazo de eliglustat el 60% (n=12) de los pacientes incluidos eran mujeres y en el brazo placebo el 60% (n=12) fueron hombres. Aproximadamente el 95% en ambos brazos eran sujetos de raza blanca. La edad media de los pacientes incluidos fue de 31,8 a√Īos (rango 16,1 a 62,9 a√Īos). Con respecto al CYP2D6 la mayor√≠a de los pacientes (n=18 en cada brazo, 90%) fueron metabolizadores r√°pidos, se incluyeron s√≥lo 3 pacientes metabolizadores intermedios (n=2 en el brazo placebo y n=1 en el brazo de eliglustat), un paciente metabolizador ultra-r√°pido en el brazo de eliglustat y no se incluyeron pacientes metabolizadores lentos.


Tabla 1: Resultados de eficacia en la semana 39 en el estudio

ENGAGE

Placebo (n=20)

Eliglustat(n=20)

Diferencia (Eliglustat ‚Äď Placebo) [IC95%]

Valor de p

Cambio porcentual en el volumen del bazo respecto al valor basal (%) (variable primaria)

2,26

-27,77

-30,03 [-36,82; 23,24]

<0,0001

Cambio absoluto en el nivel de Hb (g/dl) (variable secundaria)

-0,54

0,69

1,22 [0,57; 1,88]

0,0006

Cambio porcentual en el volumen del hígado respecto al valor basal (%) (variable secundaria)

1,44

-5,20

-6,64 [-11,37; 1,91]

0,0072

Cambio porcentual en el recuento de plaquetas (variable secundaria)

-9,06

32,00

41,06 [23,95; 58,17]

<0,0001

Asimismo 19 de 20 pacientes en el brazo de eliglustat consiguieron 1 (n=8), 2 (n=9) ó 3 (n=2) de los objetivos terapéuticos establecidos previamente por Pastores et al. para los pacientes con enfermedad de Gaucher en tratamiento con imiglucerasa (9) incluyendo aquellos para la concentración de hemoglobina, el volumen esplénico y/o el recuento de plaquetas.

Estudio ENCORE

Ensayo fase 3, aleatorizado, multic√©ntrico, abierto para evaluar la eficacia y seguridad de eliglustat frente a imiglucerasa en t√©rminos de no-inferioridad en el mantenimiento del control de la enfermedad de Gaucher tipo 1 en pacientes que han alcanzado los objetivos terap√©uticos con la TES durante al menos los tres a√Īos anteriores a la aleatorizaci√≥n. Los objetivos terap√©uticos consist√≠an en no haber tenido crisis √≥seas y estar libre de enfermedad √≥sea sintom√°tica en el √ļltimo a√Īo, Hb ‚Č•11 g/ dL en mujeres y ‚Č•12 g/ dL en varones, as√≠ como un recuento plaquetario ‚Č•100 x109/l.

La duraci√≥n del estudio fue de 52 semanas para la fase de an√°lisis primario de eficacia con una fase posterior de tratamiento a largo plazo en la que todos los pacientes recibieron eliglustat hasta al menos 104 semanas con un m√°ximo de 5,5 a√Īos.

El objetivo primario fue demostrar la no inferioridad frente a imiglucerasa tras 52 semanas de tratamiento. Para esto se eligió como variable principal de eficacia el porcentaje de pacientes que permanecieron estables en los parámetros hematológicos (niveles de Hb y recuento de plaquetas), volumen de bazo e hígado, con un límite inferior para el intervalo de confianza del 95% de la diferencia del 25%.

Se incluyeron 160 pacientes aleatorizados 2:1 a eliglustat o imiglucerasa. Al final del periodo de medición de niveles establecido por el protocolo el 20% (21/ 106) de los pacientes recibieron 50 mg dos veces al día, el 32% (34/ 106) 100 mg dos veces al día y el 48% (51/ 106) recibieron 150 mg dos veces al día.

Se incluyeron un 56% de mujeres, la mayor√≠a sujetos de raza blanca (93%), con una edad media de 38 a√Īos (rango 18-69 a√Īos).

El estudio ENCORE concluyó que tras 12 meses de tratamiento, el tratamiento con eliglustat fue no-inferior a imiglucerasa en cuanto al porcentaje de pacientes con enfermedad estable, con una diferencia del 8,8% favorable a imiglucerasa, y un límite inferior del IC del 95% de la diferencia del 18,6%. No obstante, esta conclusión es cuestionable por los métodos estadísticos que se aplicaron.

Tabla 2: Resultados de eficacia en el mes 12 en el estudio

ENCORE

Imiglucerasa (N=47) Media [IC 95%]

Eliglustat (N=99) Media [IC 95%]

Variable primaria compuesta (% pacientes establesen la semana 52 de tratamiento)
Diferencia entre tratamientos (imiglucerasa ‚Äď eliglustat)

93,6% [82,5; 98,7]

84,8%[76,2;91,3]

- 8,8 [-18,6; 3,3]

Volumen bazo

% pacientes con volumen del bazo estable *a

100%

95,8%

Cambio porcentual en el volumen del bazo*

-3,01[-6,41;0,40]

-6,17 [-9,54;2,79]

Nivel de Hb

% de pacientes con nivel de Hb establea

100%

94,9%

Cambio absoluto en el nivel de Hb (g/dl)

0,038 [-0,16; 0,23]

-0,21 [-0,35; 0,07]

Volumen hígado

% pacientes con volumen del hígado establea

93,6%

96,0%

Cambio porcentual en el volumen del hígado

3,57 [0,57; 6,58]

1,78 [-0,15; 3,71]

Recuento de plaquetas

% pacientes con recuento de plaquetas establea

100%

92,9%

Cambio porcentual en el recuento de plaquetas

2,93 [-0,56; 6,42]

3,79 [0,01; 7,57]

* Excluidos pacientes con esplenectomía total.

a Criterios de estabilidad basados en las variaciones con respecto a los valores basales a los 12 meses: descenso en los niveles de Hb ‚ȧ1,5 g/dl, descenso en el recuento de plaquetas ‚ȧ25%, aumento en el volumen hep√°tico ‚ȧ20%, y aumento en el volumen espl√©nico ‚ȧ25%.

Efectos en hueso

En el estudio ENGAGE los pacientes presentaron basalmente una infiltraci√≥n grave de la m√©dula √≥sea. Tras 9 meses en los pacientes tratados con eliglustat se demostr√≥ un descenso de 1,1 puntos en la escala de da√Īo √≥seo medular (bone marrow burden o BMB) mientras que en el brazo placebo no se constat√≥ ning√ļn descenso en el mes 9 siendo esta diferencia entre ambos brazos estad√≠sticamente significativa (p=0,0021). En el brazo de eliglustat hubo un descenso en el BMB global en el 79% de los pacientes, 5 de los cuales con una reducci√≥n de 2 puntos y 3 pacientes cuya infiltraci√≥n pas√≥ de grave a moderada. En el estudio ENCORE se mantuvieron estables los valores de dicha escala en ambos grupos tras 52 semanas de tratamiento.

Seguridad(6-8)

La poblaci√≥n de seguridad incluy√≥ 393 pacientes. La duraci√≥n minima de tratamiento fue <1 d√≠a (2 pacientes recibieron s√≥lo una dosis de 50 mg) y la duraci√≥n m√°xima fue de 6,5 a√Īos.

El 85% de los pacientes presentaron alg√ļn acontecimiento adverso. La mayor√≠a (79%) se consideraron no relacionados con el tratamiento seg√ļn criterio del investigador. 78% de los pacientes experimentaron acontecimientos adversos considerados leves, el 44% moderados y un 11% graves.

Los acontecimientos adversos m√°s frecuentes (aquellos que ocurrieron en ‚Č•10% de los pacientes que recibieron eliglustat) fueron cefalea (17%), artralgia (14%), nasofaringitis (13%), infecciones del tracto respiratorio superior (11%), diarrea (10%), y mareo (10%). La p√©rdida de peso se refiri√≥ en <2% de los pacientes tratados.

Acontecimientos adversos graves y muertes

No se comunicaron muertes relacionadas con el tratamiento con eliglustat a lo largo del desarrollo clínico.

El acontecimiento adverso comunicado con m√°s frecuencia fue s√≠ncope vasovagal (5 pacientes) relacionado con factores precipitantes. Se consider√≥ en tres de ellos como posiblemente relacionado con el tratamiento con eliglustat. Cuatro pacientes tuvieron infarto agudo de miocardio, todos ellos con factores de riesgo preexistentes, y en ning√ļn caso considerado como relacionado con el tratamiento con eliglustat.

Suspensión del tratamiento

Un total de 12/ 393 pacientes (3%) tuvo al menos un acontecimiento adverso que llevó a la suspensión del tratamiento con eliglustat, de los cuales se consideraron relacionados con el tratamiento los siguientes: taquicardia ventricular, reacción cutánea exfoliativa, dolor abdominal, palpitaciones y anemia con cefalea y nauseas.

Poblaciones especiales

CYP2D6 status

No se detect√≥ un aumento en la incidencia de acontecimientos adversos en los metabolizadores lentos (79%) en comparaci√≥n con los metabolizadores intermedios (73%), sin embargo s√≠ fue inferior a la observada en los metabolizadores r√°pidos (88%). Eliglustat no debe ser usado en pacientes metabolizadores CYP2D6 ultra-r√°pidos o indeterminados. Se debe tener en cuenta las posibles interacciones debido al metabolismo de eliglustat a trav√©s del CYP2D6 y del CYP3A4, este √ļltimo especialmente en pacientes con genotipo metabolizador CYP2D6 lentos.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de pacientes menores de 18 a√Īos no ha sido evaluada.

DISCUSI√ďN

Eliglustat está indicado para el tratamiento de larga duración de adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 que sean metabolizadores del CYP2D6 lentos, intermedios o rápidos (5).

Los resultados mostraron la superioridad de eliglustat frente a placebo en pacientes na√Įve consiguiendo un cambio porcentual en el volumen del bazo respecto al valor basal del 27,8%, con una diferencia estad√≠sticamente significativa entre eliglustat y placebo de -30,0% (IC 95% -36,8; -23,2) p<0,0001. Estos resultados fueron apoyados por el resto de variables secundarias, tales como concentraci√≥n de Hb, volumen hep√°tico y recuento de plaquetas.

lgunos pacientes na√Įve mostraron una reducci√≥n del tama√Īo espl√©nico inferior al 20% tras 9 meses de tratamiento, por lo que se recomienda una evaluaci√≥n de la respuesta en estos pacientes y considerar terapias alternativas en el caso de que no se produzca mejor√≠a.

A pesar de que el estudio ENCORE en pacientes estabilizados con tratamiento con TES concluy√≥ la no inferioridad de eliglustat frente a imiglucerasa en cuanto al porcentaje de pacientes que permanecieron estables, existen deficiencias metodol√≥gicas en la utilizaci√≥n de un margen de no-inferioridad demasiado tolerante (25% vs. el sugerido por el CHMP de un 20%) y en la forma de calcular el resultado, de modo que los resultados no son todo lo robustos que ser√≠a deseable. A√ļn as√≠, los resultados son consistentemente positivos en cuanto al mantenimiento de la respuesta en las variables hematol√≥gicas y de volumen hep√°tico y espl√©nico. Sin embargo, de acuerdo a los resultados del estudio, cabe esperar que algunos pacientes pierdan el control de la enfermedad al pasar de TES a eliglustat y, por tanto, se recomienda evaluar la respuesta a los 6 meses y monitorizaci√≥n peri√≥dica posteriormente. En caso p√©rdida de la misma se deber√° reinstaurar la TES o valorar otras alternativas.

Los hallazgos relacionados con el resto de variables, tales como biomarcadores, calidad de vida y afectación ósea, deben ser interpretados con cautela puesto que se trata de variables secundarias y no las principales de estudio.

En cuanto a la afectación medular ósea, eliglustat mostró mejorías con respecto a placebo y mantuvo la afectación ósea estable en pacientes que cambiaron de TES (imiglucerasa) a TRS (eliglustat).

Eliglustat tiene una serie de consideraciones farmacocin√©ticas para su prescripci√≥n, relacionadas con su metabolismo por el CYP2D6. As√≠ se ha autorizado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Gaucher que sean metabolizadores lentos, intermedios o r√°pidos, condicionada su indicaci√≥n a la determinaci√≥n pre-tratamiento del genotipo. El desconocimiento de este, o el genotipo ultrar√°pido, contraindican su utilizaci√≥n, en el segundo caso por falta de datos. Si bien no todos los pacientes incluidos en los ensayos cl√≠nicos recibieron la dosis finalmente autorizada, posteriores an√°lisis farmacocin√©ticos demostraron que la p√©rdida de eficacia con este cambio en la dosis no era relevante. A√ļn as√≠ aquellos pacientes que reciban eliglustat deben ser controlados durante el tratamiento y en caso de deterioro se deber√°n valorar otras terapias. Por otro lado los niveles de eliglustat alcanzados en pacientes metabolizadores ultra-r√°pidos que recibieron 150 mg dos veces al d√≠a podr√≠an ser eficaces pero se decidi√≥ no incluirlos en la indicaci√≥n hasta obtener m√°s datos que ser√°n presentados por el laboratorio en cuanto est√©n disponibles. Asimismo y con el fin de poder ajustar las dosis se ha solicitado al laboratorio el desarrollo de una dosis inferior (21 mg y/o 42 mg de eliglustat) as√≠ como la realizaci√≥n de un estudio farmacocin√©tico para evaluar la dosis respuesta de todas las dosis (6).

El conocimiento sobre el perfil de seguridad es limitado, debido a la falta de datos a largo plazo (6) y a que la población estudiada es limitada. Los acontecimientos adversos descritos en el 78% de los casos se han considerado como leves, y un 3% de pacientes suspendieron el tratamiento por acontecimientos adversos. Destaca que la incidencia de diarrea es del 10%, con <2% de pacientes con pérdida de peso, respecto de un 80% y un 55% descritos para miglustat, respectivamente. Dentro del plan de gestión de riesgos de eliglustat se incluye la obligación por parte del laboratorio de llevar a cabo y mantener un registro del uso de eliglustat a largo plazo para recoger más información de seguridad (6).

Las recomendaciones actuales sobre la estrategia terap√©utica en la enfermedad de Gaucher indican que esta debe ser individualizada, en base a los criterios de gravedad de la enfermedad, la edad en el momento del diagn√≥stico, el genotipo, el grado de hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia y afectaci√≥n neurol√≥gica y √≥sea (3, 4). En pacientes con enfermedad grave se recomienda la TES como tratamiento de primera l√≠nea. En aquellos pacientes que no son candidatos a recibir tratamiento con TES, se recomienda considerar la TRS independientemente de la gravedad (4). En aquellos pacientes que han alcanzado respuesta estable con TES (seg√ļn los objetivos terap√©uticos establecidos en la Conferencia celebrada en Amsterdam en 2003(7)) y que se comportan como enfermedad leve o moderada, se propone considerar la opci√≥n de cambiar a TRS con un control de la respuesta exhaustivo. En los pacientes individuales con una respuesta sub-√≥ptima, debe considerarse la reinstauraci√≥n de un tratamiento de sustituci√≥n enzim√°tica (5). Para pacientes con enfermedad leve-moderada el uso de la v√≠a oral puede modular la selecci√≥n del tratamiento.

En relaci√≥n a miglustat, TRS autorizado previamente, no existen comparaciones directas con eliglustat. Miglustat se ha estudiado en poblaci√≥n pedi√°trica entre 3 y 15 a√Īos, mientras que eliglustat solo dispone de informaci√≥n en mayores de 18 a√Īos. Los resultados observados con miglustat en estudios no comparativos muestran que √©ste consigui√≥ una reducci√≥n del volumen espl√©nico con respecto al basal de un 29,6% a los 36 meses y una reducci√≥n del volumen hep√°tico del 17,5% junto con un aumento del recuento plaquetario del 22,2 x109/l y de 0,95 g/ dl en la concentraci√≥n de hemoglobina (10). Los datos actualmente disponibles no permiten establecer comparaciones concluyentes en t√©rminos de eficacia entre ambos f√°rmacos.

En cuanto a la seguridad de miglustat, cabe destacar que aproximadamente el 37% de los pacientes que recibieron miglustat presentaron temblor, m√°s del 80% trastornos gastrointestinales (principalmente diarrea), con una incidencia del 55% de p√©rdida de peso, y se han comunicado casos de neuropat√≠a perif√©rica que requieren una evaluaci√≥n basal y peri√≥dica (11). Comparado con miglustat, el perfil de seguridad de eliglustat presenta una menor incidencia de diarrea (9%) y de p√©rdida de peso (<2%), si bien estos datos deben interpretarse con precauci√≥n atendiendo a la falta de comparaciones directas y a la falta de experiencia de uso a largo plazo con eliglustat. Por √ļltimo, mientras miglustat require ajuste de dosis en insuficiencia renal, eliglustat requiere genotipaje CYP2D6 previo al inicio del tratamiento y una especial atenci√≥n a las interacciones farmacol√≥gicas.

CONCLUSI√ďN

En el tratamiento de adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 leve a moderada, eliglustat puede considerarse una terapia de reducción de sustrato de primera línea.

Asimismo, en aquellos casos en los que la TES no sea una opción de tratamiento, eliglustat se considera una alternativa terapéutica como TRS válida, independientemente de la gravedad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Se recomienda monitorizar y valorar la respuesta de forma periódica.

Adicionalmente, eliglustat puede ser una alternativa terapéutica de mantenimiento a largo plazo en aquellos pacientes que hayan alcanzado una respuesta estable con TES.

Para la selecci√≥n del TRS, deber√°n valorarse el perfil farmacocin√©tico, la informaci√≥n de eficacia disponible seg√ļn la edad y el perfil de seguridad de eliglustat y miglustat en funci√≥n de las caracter√≠sticas individuales de cada paciente y de otros factores relevantes, recordando que eliglustat no est√° autorizado para el tratamiento en pacientes metabolizadores del CYP2D6 ultrar√°pidos o indeterminados y que tiene un perfil de interacciones complejo.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Después de la decisión de financiación y precio, y del análisis económico, así como el impacto presupuestario, no se considera necesario modificar el posicionamiento de eliglustat en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher. En los pacientes en tratamiento de mantenimiento a largo plazo con TES y que han obtenido una respuesta estable con la TES, la elección de la continuación del tratamiento con TES o con eliglustat en base a criterios de eficiencia puede variar en función de las dosis ajustadas por peso utilizadas en el tratamiento de mantenimiento de la TES, y del fenotipo metabolizador de los pacientes.

REFERENCIAS

1. Baldellou A, Andria G, Campbell PE, et al. Paediatric non- neuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr 2004; 163:67.
2. Beutler E, Grabowski GA. Gaucher disease. In: Metabolic and molecular bases of inherited disease, Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (Eds), McGraw-Hill, New York 2001. p.3635.
3. Giraldo P., et al. Guía de actuación en pacientes con Enfermedad de Gaucher. Versión actualizada abril 2011.
4. Fundaci√≥n Espa√Īola para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher y otras lisosomales. √öltimo acceso Febrero 2015.
    http://www.feeteg.org/G_registro.php.
5. Ficha t√©cnica Cerdelga¬ģ. Disponible en:
    Ficha t√©cnica Cerdelga.
6. EPAR Cerdelga
    EPAR Cerdelga.
7. Mistry PK., et al. Effect of oral eliglustat on splenomegaly in patients with Gaucher disease type 1: the ENGAGE randomized clinical trial. JAMA. 2015 Feb 17; 313(7):695-706.
8. Cox TM., et al. Eliglustat compared with imiglucerase in patients with Gaucher's disease type 1 stabilised on enzyme replacement therapy: a phase 3, randomised, open-label, non- inferiority trial. Lancet. 2015 Mar 25.√öltimo acceso Enero 2017.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25819691 [Epub ahead of print].
9. Pastores GM., et al. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease. Semin Hematol, 2004; 41:4-14.
10. Ficha t√©cnica Zavesca¬ģ 100 mg c√°psulas duras. Disponible en:
    http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar .
11. Ficha t√©cnica Vpriv¬ģ 400 unidades polvo para soluci√≥n para perfusi√≥n. Disponible en:
    http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Grupo Técnico de Utilidad de Medicamentos de la Comunidad de Madrid.

Programa de Evaluación, Seguimiento y Financiación de

Tratamientos Farmacológicos de Alta Complejidad del CatSalut.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa√Īola de Hematolog√≠a y Hemoterapia, la Sociedad Espa√Īola de Medicina Interna, la Federaci√≥n Espa√Īola de Enfermedades Raras, la Asociaci√≥n Espa√Īola de Enfermos y Familiares de la Enfermedad de Gaucher han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.