Enfermedad de Castleman multicéntrica
Informe de Posicionamiento Terapéutico de siltuximab (Sylvant®) en la enfermedad de Castleman multicéntrica


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT-SILTUXIMAB/V1/21012016

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de siltuximab (Sylvant庐) en la enfermedad de Castleman multic茅ntrica

Fecha de publicaci贸n: 21 de enero de 2016

La enfermedad de Castleman (EC) tambi茅n conocida por hiperplasia de ganglios linf谩ticos, hiperplasia angiofolicular ganglionar, hematoma ganglionar e hiperplasia ganglionar de Castleman, es un trastorno linfoproliferativo descrito por primera vez por Castleman y Towne (1). Se trata de una enfermedad rara y parcialmente dilucidada, caracterizada por un crecimiento del tejido linfoide, en donde la sobreproducci贸n de Interleukina 6 (IL6) parece jugar un papel relevante (2,3).

Cl铆nicamente se distingue entre EC Unic茅ntrica (pacientes que presentan una 煤nica localizaci贸n a nivel ganglionar) y EC Multic茅ntrica (ECM) (pacientes con m煤ltiples localizaciones) (4,5).

La incidencia de la ECM no es del todo conocida, aunque se estima en menos de 1 por cada 100.000 habitantes (6).

Mientras que la variante unic茅ntrica suele ser asintom谩tica, la ECM exhibe una gran variedad de s铆ntomas. Los m谩s habitualmente descritos son fiebre, sudoraci贸n nocturna, fatiga, anorexia, p茅rdida de peso, hepato y esplenomegalia, linfoadenopat铆a palpable, neuropat铆a perif茅rica, edema, ascitis, anemia, leucocitosis, trombocitosis, hipergammaglobulinemia, aumento de la creatinina, IL6 y prote铆na c-reactiva (PCR) (5,7-8). La ECM puede estar asociada a infecciones del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y del virus del herpes humano 8 (HVH-8) si bien ha sido descrito que en la mayor parte de pacientes la enfermedad se desarrolla en ausencia de estas viriasis (5,7-8).

Dentro de la enfermedad de Castleman multic茅ntrica negativa a VIH y HVH-8, se pueden encontrar diferentes subtipos histol贸gicos: plasmac铆tico (el m谩s frecuente) (8), hialino vascular, o una mezcla de ambas histolog铆as (5,9). Aunque el debut de la enfermedad puede ocurrir a cualquier edad, parece ser que existe una mayor incidencia en la 4陋 y 5陋 d茅cada de la vida, siendo m谩s frecuente en hombres que en mujeres (10,11).

En relaci贸n a los tratamientos disponibles, la mayor铆a de estos se centran en el alivio de la sintomatolog铆a y en la reducci贸n de las masas ganglionares.

No existe un tratamiento de referencia para la ECM sin presencia de virus VIH o HVH-8. La mayor铆a de las ocasiones el tratamiento est谩 encaminado a la reducci贸n de la carga tumoral, pero sin demasiado 茅xito. El pron贸stico no es alentador, con una mortalidad general del 40-50% a los 10 a帽os (5,7,10). En aquellos pacientes en donde el abordaje quir煤rgico es insuficiente o inabordable, el uso de f谩rmacos citot贸xicos y/o dosis altas de corticoesteroides, son la 煤nica opci贸n para los pacientes sintom谩ticos, quienes pueden mejorar los s铆ntomas en las fases de exacerbaci贸n de la enfermedad, aunque la mayor铆a no consiguen una respuesta duradera. (5)

Entre los f谩rmacos utilizados en monoterapia se encuentran clorambucilo, doxorubicina liposomal (12,13) y ciclofosfamida (14). En combinaci贸n, se han descrito en la literatura el uso del r茅gimen CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona) oderivados del mismo como ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP), CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina, dexametasona) o combinaciones con immunomoduladores tales como bortezomib y talidomida (15-17).

Recientemente se ha publicado alguna experiencia con rituximab y tocilizumab en pacientes con ECM (18,19). En Jap贸n, tocilizumab ha sido autorizado para el tratamiento de los s铆ntomas asociados a la ECM en aquellos pacientes en donde la resecci贸n ganglionar no est谩 indicada (20).

SILTUXIMAB(SYLVANT®)

Sylvant se presenta como 100 mg de polvo para concentrado para soluci贸n para perfusi贸n (21). Siltuximab est谩 indicado para el tratamiento de la enfermedad de Castleman multic茅ntrica en pacientes adultos que son negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana y el herpesvirus humano-8 (21).

La dosis recomendada de siltuximab es de 11 mg/kg por hora, administrada en perfusi贸n intravenosa cada 3 semanas hasta el fracaso del tratamiento. Siltuximab se debe administrar en una perfusi贸n intravenosa.

Siltuximab fue designado medicamento hu茅rfano para el tratamiento de la enfermedad de Castleman.

Farmacolog铆a

Siltuximab es un anticuerpo monoclonal quim茅rico humano- murino que forma complejos estables, de gran afinidad con las formas solubles de la IL-6 humana. Siltuximab impide la uni贸n de la IL-6 humana tanto a los receptores solubles como a los receptores de membrana de la IL-6 (IL-6R). La IL-6 es una citocina pleiotr贸pica proinflamatoria producida por diversos tipos celulares y se cree que desempe帽a un papel esencial en la proliferaci贸n de c茅lulas plasm谩ticas y las manifestaciones sist茅micas de los pacientes con Enfermedad de Castleman (21, 22).

Eficacia

La eficacia de siltuximab en el tratamiento de la ECM est谩 basada fundamentalmente en tres estudios (Estudios CNTO328MCD2001, C0328T03 y CNTO328MCD2002) (21, 22).

El estudio C0328T03 fue un estudio fase I, abierto, no aleatorizado, de b煤squeda de dosis. La poblaci贸n de este estudio incluy贸 pacientes con linfoma no Hodking, mieloma m煤ltiple y enfermedad de Castleman. El total de pacientes del estudio fue de 67, de los cuales 37 pacientes fueron con enfermedad de Castleman. Los pacientes fueron asignados a 8 cohortes con diferentes dosis y pautas de administraci贸n. La dosis de siltuximab de 11 mg/kg cada 3 semanas fue seleccionada entre las dosis ensayadas para el estudio pivotal. La elecci贸n de esta dosis se bas贸 en la supresi贸n de los niveles de prote铆na C reactiva (PCR) por debajo del umbral de 1 mg (22,23).

Estudio CNTO328MCD2001

Este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fue el estudio principal de la solicitud de autorizaci贸n de comercializaci贸n (22, 24).

La poblaci贸n reclutada en el ensayo consisti贸 en pacientes con ECM confirmada mediante una revisi贸n patol贸gica central. Los pacientes deb铆an poseer un estado funcional seg煤n la escala ECOG no superior a 2 y una dosis m谩xima de esteroides equivalente a 1 mg/kg/d铆a de prednisona que no hubiese aumentado durante las 4 semanas previas a la aleatorizaci贸n. El estudio excluy贸 pacientes positivos a HIV o HHV-8, pacientes con lesiones cut谩neas como 煤nica manifestaci贸n medible de la ECM, y pacientes con linfomas previos y exposici贸n previa a f谩rmacos relacionados con la IL-6. No se permiti贸 el uso concomitante de terapias antitumorales con el fin de tratar la ECM, anti-TNF伪, inmunosupresores (a excepci贸n de loya comentado sobre los esteroides) ni agentes estimulantes de eritropoyetina. Los sujetos reclutados en este estudio pudieron haber recibido terapia previa para la ECM.

Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) a recibir siltuximab (11 mg/kg) o placebo cada tres semanas. La aleatorizaci贸n fue estratificada por el uso de esteroides a nivel basal. No se permitieron incrementos o reducciones de dosis de siltuximab.

La variable primaria del estudio fue la respuesta tumoral y sintom谩tica duradera, medida por un comit茅 independiente en la poblaci贸n por intenci贸n de tratar (ITT). Dicha variable se defini贸 como el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta parcial (RP) (diminuci贸n 鈮50% de la suma de los di谩metros de las lesiones junto con una estabilizaci贸n de la sintomatolog铆a asociada a la enfermedad) o respuesta completa (RC) (desaparici贸n completa de las lesiones y resoluci贸n de la sintomatolog铆a atribuida a la ECM) sostenida durante al menos 18 semanas en ambos casos.

Como variables secundarias se incluyeron la duraci贸n de la respuesta sintom谩tica y tumoral, tasa de respuesta tumoral, tiempo hasta el fallo del tratamiento, cambios en la hemoglobina, discontinuaci贸n del uso de esteroides, respuesta sintom谩tica, supervivencia global (SG), tiempo hasta la respuesta duradera tumoral y sintom谩tica y datos de calidad de vida.

Se calcularon un total de 78 pacientes con el fin de poder demostrar una diferencia del 25% entre siltuximab y placebo en la variable principal con un nivel de significancia bilateral del 5% y un poder del 80%.

Un total de 79 pacientes recibieron tratamiento (53 en la rama de siltuximab y 26 en placebo). Ning煤n paciente fue excluido del an谩lisis principal.

De acuerdo a las caracter铆sticas basales de los pacientes, la mediana de edad estuvo en los 48 a帽os, siendo el 95% de los pacientes menor de 65. El 40 % de los sujetos fueron de raza blanca. Aproximadamente la mitad de los pacientes present贸 un estado funcional seg煤n ECOG de 1. En cuanto al tipo histol贸gico, la mayor铆a presentaba una subtipo mixto (44%) seguido por el hialino (33%) y el plasmac铆tico (23%). Todos los pacientes tuvieron sintomatolog铆a asociada a la ECM a la entrada en el estudio. Un 39% de los pacientes experimentaban 6 贸 m谩s s铆ntomas asociados a la ECM.

Ning煤n paciente hab铆a recibido trasplante aut贸logo, mientras que el 58% de los sujetos hubo recibido terapia sist茅mica previa. Un25% de los pacientes hab铆a sido tratado con 2 o m谩s reg铆menes previos. Entre los agentes previamente utilizados y conocidos (n=46;58% de la poblaci贸n ITT) se incluyeron entre otros: corticosteroides(n=43; 93.5%) ciclofosfamida (n=23; 50%) y vincristina (n=12;26,1%). Ning煤n paciente obtuvo RC con los tratamientos previos. El porcentaje de RP para los pacientes aleatorizados a placebo y siltuximab con los tratamientos anteriores fue del 17,6% y 34,5%respectivamente.

En cuanto a los resultados del estudio, un 34% de los pacientes en el grupo tratado con siltuximab alcanzaron la variable principal del estudio (respuesta tumoral y sintom谩tica duradera medida por comit茅 independiente). Ning煤n paciente (0%) en el grupo tratado con placebo alcanz贸 la variable principal [p=0,0012; IC95% (11,1-54,8)]. El an谩lisis de sensibilidad realizado con los resultados de la variable principal medida por los propios investigadores se帽alaronuna diferencia a煤n mayor (45,3% vs. 0% siltuximab y placebo respectivamente).

Las variables secundarias mostraron los siguientes valores para siltuximab y placebo respectivamente:

  • Tasa de respuesta tumoral (RC+RP): 37,7% vs 3,8% (p=0,0022)
  • Tiempo hasta fallo de tratamiento: No alcanzado vs 134 d铆as(p=0,0084)
  • Incremento de hemoglobina 鈮15 g/L a la 13陋 semana: 19/31pacientes (61,3%) vs 0/11 pacientes (0%) (p=0,0002)
  • Discontinuaci贸n de corticosteriodes: 4 de 13 pacientes (30,8%)vs 1 de 9 (11,1%) (p=0,3602)
  • Duraci贸n de la respuesta tumoral: 356 vs 70 d铆as
  • Respuesta sintom谩tica duradera: 30 de 53 pacientes (56,6%) vs 5 de 26 (19,2%) (p=0,0018)
  • Respuesta sintom谩tica duradera y completa: 13 de 53 pacientes(24,5%) vs 0 de 26 (0%) (p=0,0037)

La supervivencia al a帽o fue del 100% para los pacientes tratados con siltuximab y del 92% para los tratados con placebo. Debido al momento en el que se realiz贸 el an谩lisis, los datos no se consideran maduros.

En los tres cuestionarios de calidad de vida utilizados, se encontraron diferencias significativas a favor de siltuximab en dos de ellos (FACIT-F y SF-36 MCS). En el cuestionario MCD-SS solo se hallaron diferencias num茅ricas a favor de siltuximab.

En relaci贸n a los an谩lisis de subgrupos seg煤n la definici贸n de la variable primaria, la mayor铆a mostraron un efecto consistente. Tan s贸lo el subgrupo de pacientes con ECM de tipo hialino, mostr贸 resultados discordantes, ya que no se observ贸 ninguna respuesta ni en el grupo tratado con siltuximab ni en el grupo tratado con placebo (en este mismo subgrupo, usando la definici贸n de la variable principal pero a criterio del investigador, se observaron unas tasas de respuesta del 16,7% en el brazo de siltuximab frente al 0% en el brazo de placebo). No obstante, el an谩lisis de las variables secundarias indicaron una tendencia favorable a siltuximab en el subgrupo hialino (respuesta tumoral 22,2% siltuximab vs 0% placebo; respuesta sintom谩tica duradera 33,3% vs 12,5%; incremento de hemoglobina hasta 15 g/L 42,9% vs 0%).

En un an谩lisis de sensibilidad para determinar el posible sesgo del tratamiento previo recibido por los pacientes, no se observ贸 diferencias entre grupos en cuanto a la variable principal medida por el investigador (48,3% vs 41,7%; porcentaje de pacientes que alcanzan respuesta tumoral y sintom谩tica duradera seg煤n el investigador en pretratados y no pretratados respectivamente). Ning煤n paciente en el grupo de placebo logr贸 respuesta. Resultados similares fueron obtenidos en funci贸n del uso de corticosteriodes a nivel basal.

Un grupo de 13 pacientes inicialmente aleatorizados al grupo placebo fueron tratados con siltuximab despu茅s de la rotura del ciego del estudio. Solo un paciente de estos 13 (7,7%) alcanz贸 la variable primaria medida por el comit茅 independiente. Seg煤n el an谩lisis de los investigadores de la variable principal, 3 pacientes (23,1%) lograron la respuesta tumoral y sintom谩tica duradera. En estos dos an谩lisis no se observ贸 ninguna respuesta completa.

Estudio CNTO328MCD2002

Se trata de un estudio fase II, abierto, multic茅ntrico, no aleatorizado, que a fecha de elaboraci贸n de este IPT se encuentra no finalizado. El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad del tratamiento con siltuximab de los pacientes previamente reclutados en el estudio C0328T03 y que no hubiesen progresado. El estudio tambi茅n incluye variables de eficacia (duraci贸n de la estabilizaci贸n de la enfermedad y SG). Los pacientes son tratados hasta que progresen, no toleren o est茅 disponible comercialmente el medicamento en su pa铆s. Hasta la fecha, 19 pacientes con RC, RP o enfermedad estable (EE) han sido reclutados en este estudio. Los 19 pacientes (100%) han sido tratados m谩s de 3 a帽os y un 73,7% m谩s de 4 a帽os. Del total de pacientes 1 ha sido tratado durante 7 a帽os . A fecha de elaboraci贸n del Informe de Evaluaci贸n P煤blico de la EMA, y con una mediana de seguimiento de 5,1 a帽os los 19 pacientes (100%) continuaban vivos (22).

Seguridad

La evaluaci贸n de la seguridad de siltuximab incluye 3 estudios en monoterapia en ECM (n=103), 7 estudios en monoterapia en diversas patolog铆as (n=365) y 4 estudios en combinaci贸n en mieloma m煤ltiple (n=285) (22).

De los 103 pacientes tratados con siltuximab en ECM, 82 fueron tratados con la dosis de 11 mg/kg cada 3 semanas.

En el estudio pivotal del dossier de registro, la mediana del n煤mero de perfusiones completadas de siltuximab fue de 19 (rango1-50). La mediana de duraci贸n del tratamiento fue de 375 d铆as(rango 1-1031). La mediana de la intensidad de la dosis fue de 11,06 mg/kg/perfusi贸n.

Los acontecimientos adversos (AAs) m谩s frecuentemente descritos en el estudio pivotal para siltuximab en relaci贸n con el grupo placebo fueron respectivamente: dolor abdominal (15,1% vs3,8%) estre帽imiento (11,3% vs 3,8%) v贸mitos (11,3% vs 7,7%) prurito (41,5% vs 11,5%) infecci贸n respiratoria del tracto superior (35,8% vs 15,4%) rash maculo-papular (34% vs 11,5%) rash (13,2%vs 3,8%) eccema (9,4% vs 0%) nasofaringitis (15,1% vs 3,8%) hiperpigmentaci贸n cut谩nea (9,4% vs 0%) sudoraci贸n nocturna (17% vs 11,5%) edema perif茅rico (32,11% vs 23,1%) malestar (28,3% vs19,2%) edema localizado (20,8% vs 3,8%) edema generalizado(13,2% vs 7,7%) edema facial (11,3% vs 0%) pirexia (11,3% vs7,7%) hiperuricemia (13,2% vs 0%) hipertrigliceridemia (11,3% vs0%) hipokalemia (11,3% vs 0%) trombocitopenia (15,1% vs 3,8%) neutropenia (13,2% vs 7,7%) incremento de peso (20,8% vs 0%) neuropat铆a perif茅rica sensorial (24,5% vs 19,2%) mareos (11,3% vs7,7%) dolor de cabeza (11,3% vs 3,8%) trastornos renales y urinarios (17% vs 7,7%) y trastornos vasculares (15,1% vs 3,8%).

Los AAs grado 3 o superiores en el estudio pivotal fueron menos frecuentes en el grupo tratado con siltuximab respecto el grupo placebo (47% vs 54%).

Los acontecimientos adversos graves (AAGs) en el estudio principal fueron m谩s frecuentes en el grupo de siltuximab (23% vs19%). Respecto a las muertes en el estudio pivotal, hubo 2 pacientes(4%) que fallecieron en el grupo de siltuximab debido a progresi贸n de la enfermedad y 4 pacientes (15%) en el grupo de placebo, de los cuales todos menos uno fue por progresi贸n tumoral.

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) m谩s frecuentes notificadas en los estudios cl铆nicos con ECM fueron las infecciones (incluyendo las infecciones de las v铆as respiratorias altas), el prurito y el exantema maculo-papular, que ocurrieron en > 20% de los pacientes tratados con siltuximab. La RAM m谩s grave asociada al uso de siltuximab fue la reacci贸n anafil谩ctica (5%).

Con respecto a las discontinuaciones en el estudio pivotal, un42% vs 77% en el grupo de siltuximab y placebo respectivamente, abandonaron prematuramente el tratamiento. Solo un paciente encada grupo del estudio abandon贸 a causa de la toxicidad. No se permitieron por protocolo, modificaciones de dosis. Las interrupciones fueron mayores en el grupo de siltuximab (28% vs19%).

DISCUSI脫N

Siltuximab es el primer tratamiento farmacol贸gico autorizado en Europa para el tratamiento de la ECM no asociada a infecci贸n por VIH o HVH-8. Los datos disponibles demuestran un efecto antitumoral y un efecto sintom谩tico duraderos en pacientes con ECM no asociada a VIH o HVH-8.

Analizando los resultados del estudio principal en profundidad, llama la atenci贸n la falta de respuestas tumorales y sintomatol贸gicas duraderas (seg煤n criterio del comit茅 independiente encargado de la evaluaci贸n de la variable primaria) en el subgrupo histol贸gicohialino. Se desconoce a priori la causa de ausencia de respuestas seg煤n la definici贸n de la variable principal en este subtipo de pacientes y no parece ser debido a un bajo tama帽o de muestra, ya que otros subgrupos con menor n煤mero de pacientes a煤n (p.ej. subtipo plasmac铆tico) si objetiv贸 respuesta en la variable principal. Lo que s铆 parece claro, es que pese a existir cierto grado de actividad antitumoral (Tasa de respuesta tumoral 22,2% vs 0% siltuximab y placebo respectivamente) sintomatol贸gica (respuesta sintom谩tica duradera 33,3% vs 12,5% siltuximab y placebo respectivamente) y de aumento de la hemoglobina (incremento de al menos 15 g/L 42,9% vs 0% siltuximab y placebo respectivamente) la actividad de siltuximab es sensiblemente menor que en el resto en los otros dos subtipos histol贸gicos, plasmac铆tico y mixto. Pese a ello y reconociendo este hecho, no es razonable restringir su uso en esta poblaci贸n, ya que s铆 que existe beneficio asociado a su uso. Beneficio tambi茅n sugerido en el estudio de b煤squeda de dosis C0328T03 (tasa de respuesta tumoral 31,3%).

Otra de las principales incertidumbres es la eficacia y seguridad a largo plazo del tratamiento con siltuximab. Si bien, el tratamiento es en general aceptablemente bien tolerado, en parte debido a la mejora en la sintomatolog铆a asociada a la enfermedad y al aumento en la hemoglobina, se desconoce su tolerabilidad a m谩s largo plazo y el impacto que en 煤ltima instancia tendr谩 sobre la expectativa de vida de los pacientes. A este respecto, seg煤n consta en el EPAR (22), la compa帽铆a deber谩 presentar los datos del estudio CNTO328MCD2002 junto con datos actualizados de supervivencia para el estudio pivotal el 31 de agosto de 2017. Igualmente, se deben remitir actualizaciones peri贸dicas de informes de seguridad. Por 煤ltimo pero no menos importante, la compa帽铆a llevar谩 a cabo un registro de pacientes con enfermedad de Castleman que sean candidatos a recibir siltuximab o est茅n recibiendo tratamiento con el mismo. Este registro incluir谩 hasta 100 pacientes o 5 a帽os, lo primero en lograrse.

En relaci贸n a la dosis utilizada y finalmente autorizada (11 mg/kg) no existe una clara correlaci贸n entre los niveles de interleukina 6 (IL6), prote铆na C reactiva (PCR) y la elecci贸n de la dosis seg煤n su mecanismo de acci贸n. En otras palabras, los datos disponibles no parecen se帽alar que los niveles de PCR o de IL6 puedan ser utilizados como biomarcadores a la hora de analizar o explorar un mayor beneficio en los pacientes. Se desconoce por tanto si dosis mayores de siltuximab lograr铆an un mayor beneficio, ya que la elecci贸n de la dosis de 11 mg/kg se bas贸 en la supresi贸n de los niveles de prote铆na C reactiva (PCR) por debajo del umbral de 1 mg.

Con respecto a las alternativas terap茅uticas disponibles, estas son limitadas y el beneficio no parece estar s贸lidamente demostrado. Tan solo la escisi贸n quir煤rgica parece ser curativa en aquellos pacientes con afectaci贸n unic茅ntrica, si bien el car谩cter diseminado de la variante multic茅ntrica suele imposibilitar esta opci贸n.

Desde un punto de vista farmacol贸gico, hasta la fecha se han venido utilizando diferentes tratamientos avalados por peque帽as series de casos tratados con distintos reg铆menes (solos o en combinaci贸n) de corticoides, quimioter谩picos, inmunomoduladores en general y, m谩s recientemente, anticuerpos monoclonales (6, 12-19).

El uso de corticoesteroides puede ser 煤til a corto plazo en el alivio de los s铆ntomas, aunque no parecen efectivos en el control de la enfermedad a m谩s largo plazo. La evidencia de su uso, pese a ser el tratamiento de primera elecci贸n en la pr谩ctica cl铆nica, parece estar basada, en aproximadamente unos 21 casos de ECM cuyo tratamiento consisti贸 en el uso de corticoesteroides 煤nicamente (25-28).

En relaci贸n a la quimioterapia, la literatura existente es relativamente escasa y poco concluyente. Etop贸sido o vinblastina en monoterapia pueden mejorar la sintomatolog铆a sist茅mica, aunque la mayor parte de la poca evidencia disponible proviene de casos asociados a VIH o HVH-8 (29). Otros estudios han analizado demanera retrospectiva series de casos de pacientes con ECM VIH negativa, siendo los reg铆menes de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (CHOP) y ciclofosfamida, vincristina y prednisona (COP) los m谩s frecuentemente descritos en la literatura (30). En cualquier caso, las respuestas a la quimioterapia suelen ser de corta duraci贸n y limitadas al uso de la misma, el cual no es prolongado debido a su toxicidad.

El uso de rituximab en la ECM supuso un punto de inflexi贸n en el tratamiento de esta patolog铆a, si bien su uso parece circunscribirse mayoritariamente a la variante asociada al herpersvirus del sarcoma de Kaposi en pacientes con VIH (31,32) o HVH-8 positivo (33). La experiencia publicada de rituximab en ECM no asociada a VIH o HVH-8 se limita a casos aislados, sin que exista un cuerpo de evidencia suficiente que lo soporte (34 35). Por tanto, y a pesar de ser una opci贸n atractiva, la escasez de datos en esta poblaci贸n imposibilita alcanzar conclusiones claras sobre su eficacia en pacientes candidatos a ser tratados con siltuximab.

Otro de los tratamientos que ha sido utilizado en la ECM es el tocilizumab. Este f谩rmaco es un anticuerpo monoclonal que se une espec铆ficamente a los receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membranas. En Europa la indicaci贸n aprobada por la Comisi贸n Europea se limita al tratamiento de la artritis reumatoide, si bien en Jap贸n tambi茅n est谩 autorizado para el tratamiento de la sintomatolog铆a asociada a la ECM (20). La autorizaci贸n en ECM se bas贸 en el estudio de Nishimoto et al. (19). Fue un estudio multic茅ntrico, prospectivo en el que 28 pacientes fueron tratados con8 mg/kg de tocilizumab cada dos semanas durante 16 semanas. La variable principal del estudio consisti贸 en la determinaci贸n de PCR,hemoglobina, alb煤mina y sintomatolog铆a asociada a la enfermedad.Todos los pacientes presentaron ECM con histolog铆a plasmac铆tica. 2 de los pacientes fueron positivos para HHV-8. Los niveles de PCRfueron normalizados en el 71,4% de los pacientes. La mayor铆a de los pacientes que presentaban anemia a nivel basal incrementaron su hemoglobina hasta 12 g/L. La fatiga medida mediante una escala visual anal贸gica fue tambi茅n estad铆sticamente mejorada. Otrospar谩metros como la hepatoesplenomegalia o trastornos cut谩neos fueron mejorados en el 36,4% de los pacientes. El 73,3% de los pacientes que al inicio del estudio requer铆an el uso de esteroides discontinuaron su uso o redujeron la dosis. En cuanto a tasa derespuesta tumoral, esta fue medida como el cambio en la longitud del eje corto de los ganglios con inflamaci贸n. Sobre una media a la basal de 13,5 mm, tras 1 a帽o de tratamiento se redujo hasta una media de 8,6 mm. La comparaci贸n de estos resultados con losobtenidos por siltuximab, puede introducir importantes sesgos en las conclusiones de este ejercicio, debido especialmente a las diferencias en el dise帽o de ambos estudios. En el caso de siltuximab, el estudio fue doble ciego, aleatorizado y controlado con un grupo placebo,mientras que en el estudio del tocilizumab, se trata de un solo brazo y con una evaluaci贸n de la respuesta efectuada por los propios investigadores. Pese a ello y la diferencia en tama帽o de muestra, si se centra la atenci贸n en aquellas variables menos propensas a sesgosde interpretaci贸n, como ser铆an los valores de laboratorio, encontramos que ambos f谩rmacos disminuyen la anemia asociada a la enfermedad, aumentan la concentraci贸n de alb煤mina s茅rica y normalizan los niveles de PCR. En cuanto a los s铆ntomas asociados ala ECM, el estudio de Nishimoto no ofrece datos a este respecto. Siltuximab logr贸 una respuesta duradera (> 18 semanas) de la sintomatolog铆a en el 57% de los pacientes. Por 煤ltimo, la tasa de respuesta antitumoral, a煤n medida de diferente manera, mostr贸 un30% de reducci贸n en el caso de tocilizumab frente a una tasa derespuesta del 38% para siltuximab (reducci贸n de al menos un 50%en la suma del producto de los di谩metros de las lesiones 铆ndice).

A la vista de las diferencias de los estudios y de los distintos dise帽os empleados, parece imposible asumir conclusiones respecto ala comparabilidad de ambos tratamientos, si bien, la mejor metodolog铆a utilizada en el estudio del siltuximab permite recomendar su uso en la poblaci贸n con ECM no asociada a VIH y HVH-8.

Por 煤ltimo, deber谩n determinarse criterios de interrupci贸n del tratamiento en caso de que no se produzca respuesta o haya progresi贸n tumoral y/o sintom谩tica tras una respuesta inicial.

CONCLUSI脫N

Siltuximab ha mostrado ser eficaz en t茅rminos de respuesta tumoral y mejor铆a sintom谩tica en pacientes adultos con ECM no asociada a infecci贸n por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el herpesvirus humano-8 (HVH-8).

Los resultados en pacientes con ECM del subtipo hialino- vascular sugieren que tanto la tasa de respuesta como su duraci贸n podr铆a ser sensiblemente menor, si bien no hay, de momento, razones de peso para restringir su utilizaci贸n en funci贸n del tipo histol贸gico.

No es posible establecer comparaciones con otros tratamientos utilizados en la pr谩ctica cl铆nica en ECM (rituximab, tocilizumab) si bien la calidad de los datos es mayor en el caso de siltuximab, por lo que podr铆a considerarse tratamiento de elecci贸n.

Deber谩n determinarse, seg煤n juicio cl铆nico, criterios de retirada en ausencia de respuesta tras el inicio del tratamiento o tras progresi贸n de la enfermedad (tumoral y/o sintom谩tica).

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Tras la decisi贸n de financiaci贸n y precio, no se han identificado aspectos que puedan modificar el posicionamiento de siltuximab.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Programa de Evaluaci贸n, Seguimiento y Financiaci贸n de

Tratamientos Farmacol贸gicos de Alta Complejidad del CatSalut

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria y la Federaci贸n Espa帽ola de Enfermedades Raras han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.