Diabetes mellitus
Informe de Posicionamiento Terapéutico de saxagliptina/dapagliflozina (Qtern®) en DMT2


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de saxagliptina/dapagliflozina (Qtern¬ģ) en DMT2

IPT, 11/2017. V1

Fecha de publicación: 21 de marzo de 2018†

La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es una enfermedad cr√≥nica que a largo plazo se asocia a complicaciones micro y macrovasculares, las cuales afectan a m√ļltiples √≥rganos, y cuya prevalencia viene aumentando en las √ļltimas d√©cadas. En la actualidad, se estima que en Espa√Īa la prevalencia global de diabetes mellitus (tipo 1 y tipo 2) en mayores de 18 a√Īos es de un 13,8 % (1), siendo m√°s frecuente la DMT2 (2) (hasta el 90% de los casos). El mal control metab√≥lico se asocia a un aumento de las complicaciones y a mortalidad prematura, siendo adem√°s la primera causa de ceguera, tratamiento sustitutivo renal (di√°lisis/trasplante) y amputaci√≥n no traum√°tica en los pa√≠ses occidentales. El tratamiento precoz y multifactorial, retrasa la aparici√≥n de complicaciones y mejora la calidad y esperanza de vida (3).

El abordaje terap√©utico de la enfermedad es multidisciplinar, incluye estrategias farmacol√≥gicas y no farmacol√≥gicas, como medidas para la prevenci√≥n de las co-morbilidades y complicaciones a largo plazo (4-7). Generalmente, el primer escal√≥n de tratamiento farmacol√≥gico consiste en iniciar tratamiento con metformina (MET), a√Īadida a dieta y ejercicio. Habitualmente, cuando MET, junto con dieta y ejercicio, no son suficientes para lograr un controladecuado‚Ä°, el siguiente escal√≥n consiste en a√Īadir una sulfonilurea(SU). Para aquellos pacientes que no logran alcanzar los objetivos de glucemia a pesar del tratamiento con doble terapia, el tercer escal√≥nconsiste en iniciar insulinoterapia, o, en caso de problemas para la insulinizaci√≥n, a√Īadir un tercer f√°rmaco. El tratamiento farmacol√≥gico se establece de forma escalonada e individualizada, teniendo en cuenta factores dependientes del paciente, como su edad,la presencia de co-morbilidades asociadas, el grado de control previo y la presencia o no de otros tratamientos concomitantes (4-7).

SAXAGLIPTINA/DAPAGLIFLOZINA(QTERN¬ģ)

Saxagliptina/dapagliflozina (SAXA/DAPA) est√° autorizado para el tratamiento de adultos ‚Č•18 a√Īos con DMT2, para mejorar el control gluc√©mico en las siguientes situaciones (10):

  • Cuando MET y/o SU y uno de los monocomponentes (SAXA oDAPA) no consiguen un control gluc√©mico adecuado.
  • En pacientes ya tratados con la combinaci√≥n de ambos f√°rmacos en comprimidos por separado.

Qtern¬ģ est√° disponible en forma de comprimidos recubiertos con pel√≠cula que contienen 5 mg de SAXA y 10 mg DAPA.
La dosis recomendada es de un comprimido una vez al día.

Farmacología

Saxagliptina (SAXA) (10, 11)

Es un inhibidor selectivo, reversible y competitivo de la dipeptidil peptidasa-4 (IDPP4) que provoca un aumento de niveles circulantes de hormonas incretinas activas, incluido el péptido similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), lo cual produce un descenso de las concentraciones de glucagón, un aumento de la capacidad de respuesta de las células beta glucosa dependientes y un aumento de concentraciones de insulina y péptido C. Todo ello produce disminución de las concentraciones de glucosa plasmática.

Dapagliflozina (DAPA) (10, 12)

Es un inhibidor selectivo, reversible y competitivo del co- transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), lo cual reduce la reabsorción de glucosa a nivel renal, aumentando su eliminación en orina y reduciendo de esta forma la glucemia. La eliminación aumentada de glucosa renal produce una diuresis osmótica actuando de forma independiente a la secreción y acción de la insulina.

Poblaciones especiales (10)

Aunque no existe una restricci√≥n basada en la edad, se debe tener en cuenta la funci√≥n renal y el mayor riesgo de depleci√≥n de volumen en pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad ‚Č•75 a√Īos los datos son limitados y no se recomienda su uso. Debido a que el efecto de DAPA es dependiente de la funci√≥n renal, no se debe iniciar tratamiento en pacientes con insuficiencia renal moderada-grave (aclaramiento de creatinina, ClCr <60 ml/min o tasa de filtraci√≥n glomerular estimada, TFGe<60 ml(min/1,73 m2) ni en pacientes con enfermedad renal terminal. Puede utilizarse en pacientes con insuficiencia hep√°tica leve a moderada, aunque en la moderada se recomienda evaluaci√≥n previa y durante el tratamiento. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hep√°tica grave.

Eficacia

La eficacia de SAXA/DAPA se basa en tres ensayos clínicos fase III: CV181169, CV181168 y MB102129 (10,13).

En estos estudios se incluyeron 1.169 pacientes, siendo la mayor√≠a (69,7-92,8%) de raza blanca. En todos los estudios alrededor del 50% eran varones. La edad media global fue aproximadamente de 54 a√Īos, con 12,7-15,9% de pacientes ‚Č• 65 a√Īos y 0,3-1,6% ‚Č• 75 a√Īos. La HbA1c basal media estuvo entre 7,91-8,94%, con un peso medio basal de unos 87 kg, una media del √≠ndice de masa corporal (IMC) de aproximadamente 31 kg/m2 y una evoluci√≥n media de la diabetes deunos 7,6 a√Īos.

Dise√Īo de los estudios pivotales

Los estudios CV181168 y MB102129 fueron multic√©ntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de 24 semanas de duraci√≥n dise√Īados para evaluar la eficacia y seguridad de la adici√≥n de forma secuencial de SAXA a pacientes en tratamiento con DAPA+MET (CV181168) o de DAPA a pacientes en tratamiento con SAXA+MET (MB102129) sin control gluc√©mico adecuado. En ambos estudios los pacientes recibieron durante 14 semanas DAPA (CV181168) o SAXA (MB102129) combinado con MET y si tras este per√≠odo no consegu√≠an un control gluc√©mico adecuado, se aleatorizaban a recibir DAPA, SAXA o placebo durante 24 semanas de tratamiento. Ambos estudios han completado una fase de extensi√≥n de 28 semanas hasta un total de 52 semanas.

El estudio CV181169 fue un estudio multic√©ntrico, aleatorizado, doble ciego, con control activo de 24 semanas de duraci√≥n dise√Īado para evaluar la eficacia y seguridad de SAXA/DAPA a√Īadidos de manera no secuencial a MET comparado con DAPA a√Īadido a MET o SAXA a√Īadido a MET en aquellos pacientes sin control gluc√©mico adecuado con MET en monoterapia.

La variable principal de eficacia en los estudios fue el cambio en hemoglobina glicosilada (HbA1c) con respecto al valor basal medida a las 24 semanas.

Estudios de adición secuencial controlados con placebo

El estudio CV181168 fue dise√Īado para demostrar la superioridad de SAXA vs. placebo a√Īadidos de forma secuencial a DAPA + MET. Los resultados a 24 semanas se muestran en la tabla1 (13,14).

Tabla 1. Resultados a 24 semanas del estudio CV181168

Estudio CV181168
SAXA + DAPA+ MET (N=153)PLACEBO + DAPA + MET (N=162)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)*7,95 (¬Ī0,83)7,85 (¬Ī0,92)
Variación respecto al valor basal(media ajustada) (IC95%)-0,51 (-0,63; -0,39)-0,16 (-0,28; -0,04)
Diferencia SAXA + DAPA + MET vs. PLACEBO + DAPA + MET (media ajustada) (IC95%)
‚Äď0,35 (‚Äď0,52; ‚Äď0,18) p<0,0001
% pacientes HbA1c<7%34%24,4%
Diferencia SAXA + DAPA + MET vs. PLACEBO + DAPA + MET (IC95%)
12,2 (3,4; 21)

* valor basal tras 14 semanas de tratamiento abierto con DAPA+MET.

El efecto observado en la HbA1c en la semana 24 se mantuvo en la semana 52.

El estudio MB102129 fue dise√Īado para demostrar la superioridad de DAPA vs. placebo a√Īadidos de forma secuencial a SAXA + MET. Los resultados a 24 semanas se muestran en la tabla 2 (13,15).

Tabla 2. Resultados a 24 semanas del estudio MB102129

Estudio MB102129
DAPA + SAXA+ MET (N=160)PLACEBO + SAXA + MET (N=160)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)*8,24 (¬Ī0,97)8,16 (¬Ī0,99)
Variación respecto al valor basal(media ajustada) (IC95%)-0,82 (-0,93;-0,69)-0,10 (-0,24; 0,04)
Diferencia DAPA + SAXA + MET vs. PLACEBO + SAXA + MET(media ajustada) (IC95%)
‚Äď0,72 (‚Äď0,91; ‚Äď0,53) p<0,0001
% pacientes HbA1c<7%36,7%13,3%
Diferencia SAXA + DAPA + MET vs. PLACEBO + SAXA + MET(IC95%)
25,5 (16,7; 34,4)
*valor basal tras 14 semanas de tratamiento abierto con SAXA+MET.

El efecto observado en la HbA1c en la semana 24 se mantuvo en la semana 52.

Estudio de adición no secuencial con comparador activo

El estudio CV181169 fue dise√Īado para demostrar la superioridad de la adici√≥n de la combinaci√≥n SAXA/DAPA a MET vs. SAXA o DAPA a MET. Los resultados comparados entre los distintos brazos de tratamiento se muestran en la tabla 3 (13,16).

Tabla 3. Resultados de los distintos brazos de tratamiento del estudio CV181169

Estudio CV181169
SAXA/DAPA + MET(N=179)SAXA + MET(N=176)DAPA + MET(N=179)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)*8,24 (¬Ī0,97)8,16 (¬Ī0,99)
Variación respecto al valor basal(media ajustada) (IC95%)-1,47 (-1,62;-1,31)-0,88 (-1,03;-0,72) -1,20 (-1,35;-1,04)
Diferencia SAXA/DAPA + MET vs. SAXA + MET (media ajustada)(IC95%)
‚Äď0,59 (‚Äď0,81; ‚Äď0,37) p<0,0001
Diferencia SAXA/DAPA + MET vs. DAPA + MET (media ajustada)(IC95%)
-0,27 (-0,48; -0,05) p=0,0166
% pacientes HbA1c<7%41,8%16,6%23,1%
Diferencia SAXA+DAPA+MET vs. SAXA+MET (IC95%)
23,1% (14,7; 31,5)
Diferencia SAXA+DAPA+MET vs. DAPA+MET (IC95%)
19,1 (10,1; 28,1)

Los resultados de an√°lisis de subgrupos seg√ļn la HbA1c basal se muestran en la tabla 4 (13).

Tabla 3. Resultados de an√°lisis de subgrupos seg√ļn la HbA1c basal del estudio CV181169

Estudio CV181169
Tratamientos<8%≥8% <9%≥9%
SAXA/DAPA + MET
(N=179)
-0,80
(N=37)
-1,17
(N=56)
-2,03
(N=65)
SAXA + MET
(N=176)
-0,69
(N=29)
-0,51
(N=51)
-1,32
(N=63)
DAPA + MET
(N=179)
-0,45
(N=37)
-0,84
(N=52)
-1,87
(N=62)
Comparación de tratamientosDiferencia (media ajustada) (IC95%)
SAXA/DAPA + MET vs. SAXA + MET‚Äď0,10 (‚Äď0,60; 0,39)0,66 (-1,03; -0,28)-0,71 (-1,04; -0,38)
SAXA/DAPA + METvs. DAPA + MET-0,35 (-0,81; 0,11)-0,33 (-0,71; 0,05)-0,16 (-0,50; 0,17)

Efectos sobre el peso

Los resultados combinados de los tres estudios pivotales mostraron que en los grupos en tratamiento con DAPA se observó a la semana 24 una reducción del peso respecto al valor basal (0,51 a 2,39 kg).

En los grupos que recibieron SAXA/DAPA la reducción observada sugiere que la reducción en el peso producida por DAPA se mantiene en presencia de SAXA.

Estudios en poblaciones especiales (13)

No se han llevado a cabo estudios específicos en estas poblaciones con la combinación a dosis fija SAXA/DAPA.

Seguridad

Para la evaluación de la seguridad se incluyeron los datos agrupados de los tres estudios pivotales (10,13). Se evaluaron un total de 1.169 pacientes con una media de exposición de 169 días.

De los 1.169 pacientes incluidos en la evaluación de la seguridad, 594 experimentaron al menos 1 evento adverso (EA):50,8% en grupo SAXA+DAPA+MET, 55,7% en SAXA+MET y46% en DAPA+MET. No se encontraron diferencias en cuanto a episodios de hipoglucemia, EA graves, EA graves relacionados conla medicación y no hubo muertes.

Los EA que afectaron a ‚Č•2% de los pacientes fueron conocidos y consistentes con los comunicados previamente con DAPA o SAXA. Los 3 EA m√°s frecuentes por grupo fueron nasofaringitis (3,7%), cefalea (3,5%) e ITU (3,5%) para SAXA+DAPA+MET; ITU (5,4%), gripe (4,5%) y cefalea (4,2%) para SAXA+MET y ITU (3,8%), gripe (3,2%) y nasofaringitis y cefalea (2,9%) para DAPA+MET.

Además, con la asociación SAXA/DAPA se han observado los siguientes efectos adversos con una incidencia 2-3%: dolor de espalda, artralgia, diarrea, dislipemias e hipertrigliceridemias.

Eventos adversos de especial interés

Hipoglucemia
La incidencia de hipoglucemia fue baja (‚ȧ1,8% en cualquiera de los grupos de tratamiento). Un total de 13 pacientes sufrieron episodios de hipoglucemia: 6 pacientes (1,2%) en grupo SAXA+DAPA+MET; 1 paciente (0,3%) en el grupo SAXA+MET y 6 pacientes (1,8%) en el grupo DAPA+MET. Ninguno de ellos discontinu√≥ el tratamiento por motivos relacionados con la hipoglucemia.Dos pacientes presentaron hipoglucemia confirmada (‚ȧ50 mg/dl asociada a s√≠ntomas), en los grupos SAXA+DAPA+MET y DAPA+MET. Ambos episodios fueron considerados leves.

Insuficiencia renal/fallo renal
La incidencia de EA de origen renal fue similar entre los tres grupos de tratamiento present√°ndose en un total de 15 pacientes, 7 (1,4%) en el grupo SAXA+DAPA+MET, 6 (1,8%) en el grupo SAXA+MET y 2 pacientes (0,6%) en grupo DAPA+MET. √Čstos incluyeron EA relacionados con fallo renal, fallo renal cr√≥nico y descenso en el filtrado glomerular. Ninguno de ellos fue grave, pero un paciente en SAXA+DAPA+MET y otro en DAPA+MET interrumpieron el tratamiento por disminuci√≥n en el filtrado glomerular.Tambi√©n se han notificado como sospechas de reacciones adversas casos de da√Īo renal agudo asociado al uso de dapagliflozina. Por todo ello, se recomienda tener precauci√≥n en pacientes con factores de riesgo como insuficiencia renal cr√≥nica, medicaci√≥n concomitante que pueda influir en la volemia e insuficiencia card√≠aca.

Infecciones
La incidencia de infecciones fue similar entre los tres grupos de tratamiento: 20,7%, 23,8% y 23,2% para SAXA+DAPA+MET, SAXA+MET y DAPA+MET respectivamente.Veinticuatro pacientes presentaron infecciones genitales, siendo la incidencia m√°s elevada en los grupos de tratamiento con DAPA: 8 pacientes (1,6%) en SAXA+DAPA+MET y 14 (4,1%) en DAPA+MET vs 2 pacientes (0,6%) en SAXA+MET. La incidencia de infecciones del tracto urinario (ITU) fue similar entre los tres grupos de tratamiento: 17pacientes (3,5%) en SAXA+DAPA+MET y 19 (5,7%) en SAXA+METy 13 pacientes (3,8%) en DAPA+MET.

Tumores
Seis pacientes presentaron neoplasias benignas, malignas o inespec√≠ficas (incluyendo quistes y p√≥lipos): 4 pacientes (0,8%) en SAXA+DAPA+MET, 1 (0,3%) en SAXA+MET y 1 paciente (0,3%) en DAPA+MET. De √©stos, 3 pacientes en SAXA+DAPA+MET presentaron EA graves: tumor g√°strico, c√°ncer hep√°tico (metast√°tico de un tumor primario pancre√°tico) y carcinoma ductal invasivo de mama, siendo poco probable la relaci√≥n causal.Las neoplasias consideradas de especial inter√©s en el desarrollo cl√≠nico de SAXA/DAPA son carcinoma de vejiga, carcinoma de mama y pancre√°tico. No se comunic√≥ ning√ļn caso de carcinoma de vejiga. Aunque es improbable una relaci√≥n causal entre dapagliflozina y el c√°ncer de vejiga, no se recomienda como medida de precauci√≥n, el uso de SAXA/DAPA en pacientes que est√©n siendo tratados de forma concomitante con pioglitazona (10).

Riesgo de amputación
En base a los datos procedentes de los estudios CANVAS y CANVAS-R se confirma que el tratamiento con canagliflozina podría incrementar el riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores (fundamentalmente los dedos de los pies) en pacientes diabéticos. Hasta el momento no se ha podido dilucidar el mecanismo causal que explique esta circunstancia.Actualmente no puede descartarse que dapagliflozina también pueda asociarse a un incremento de este riesgo.

Fracturas
Siete pacientes presentaron fracturas: 1 paciente (0,2%) en SAXA+DAPA+MET, 4 (1,2%) en SAXA+MET y 2 paciente (0,6%) en DAPA+MET.

Eventos cardiovasculares e insuficiencia cardíaca
Se comunicaron EA cardiovasculares en 8 pacientes: 4 (0,8%) en SAXA+DAPA+MET, 2 (0,6%) en SAXA+MET y 2 (0,6%) en DAPA+MET.10 pacientes presentaron síntomas de fallo cardíaco: 5 (1,0%) en SAXA+DAPA+MET (edema periférico, insuficiencia cardíaca que obligó a suspender el tratamiento, edema y ortopnea), 3 (0,9%) en SAXA+MET (edema periférico) y 2 (0,6%) en DAPA+MET (edema periférico y fallo cardíaco congestivo).

Otros EA de especial interés
No se encontraron EA inesperados relacionados con alteraciones en el recuento de linfocitos/plaquetas, pancreatitis, EA cutáneos graves, hipersensibilidad, EA hepáticos y depleción de volumen.

Eventos adversos graves
No hubo muertes debido a EA durante los tres estudios.La incidencia de EA graves fue baja y similar entre los tres grupos de tratamiento. Un total de 28 pacientes sufrieron al menos 1EA grave: 12 pacientes (2,4%) en SAXA+DAPA+MET, 9 (2,7%) en SAXA+MET y 7 pacientes (2,1%) en DAPA+MET. Cinco pacientes discontinuaron el tratamiento por EA graves (todos en el estudio MB102129), 3 en el grupo SAXA+DAPA+MET por insuficienciacardíaca, trombocitopenia y carcinoma ductal invasivo de mama y 2 en el grupo SAXA+MET por rotura de tobillo y gangrena.

Seguridad en poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

De los 1.169 pacientes incluidos para la evaluaci√≥n de la seguridad, 86,1% eran de edad <65 a√Īos (1.107 pacientes), 13,9% de edad ‚Č•65 a√Īos (162 pacientes) y 0,8% de edad ‚Č•75 a√Īos (9 pacientes), por lo que no pueden extraerse conclusiones de seguridad en este √ļltimo grupo de pacientes.

DISCUSI√ďN

SAXA/DAPA (Qtern¬ģ ) est√° autorizado para el tratamiento de adultos ‚Č•18 a√Īos con DMT2, cuando MET y/o SU y uno de los monocomponentes de Qtern¬ģ (SAXA o DAPA) no consiguen un control gluc√©mico adecuado o en pacientes ya tratados con la combinaci√≥n de ambos f√°rmacos en comprimidos por separado (10). Para poder posicionar a SAXA/DAPA en el tratamiento actual de la DMT2, es necesario considerar su perfil de eficacia y de seguridad, sus resultados sobre la morbi-mortalidad asociada a la diabetes y seguridad a largo plazo, adem√°s de factores dependientes del paciente, como edad, presencia de co-morbilidades asociadas, el grado de control previo y la presencia o no de otros tratamientos concomitantes. Actualmente la metformina sigue siendo el primer escal√≥n en el tratamiento farmacol√≥gico cuando las medidas diet√©ticas acompa√Īadas de ejercicio no logran un control gluc√©mico (4-7).

Los ensayos cl√≠nicos realizados hasta el momento frente a comparadores activos eval√ļan la eficacia de SAXA/DAPA mediante la disminuci√≥n de la HbA1c en relaci√≥n al valor basal (variable subrogada). Para SAXA/DAPA, como tambi√©n sucede con otros f√°rmacos actualmente utilizados en diabetes, no se dispone de ensayos cl√≠nicos a largo plazo que demuestren una reducci√≥n de la morbi-mortalidad.

El efecto en la reducción de la HbA1c de la combinación SAXA/DAPA parece deberse principalmente a DAPA, siendo la contribución de SAXA mucho menor. En el estudio CV181169 se observó una diferencia en la reducción de HbA1c para la combinación SAXA + DAPA + MET frente a DAPA + MET de -0,27%, que está por debajo del límite de no inferioridad establecido para los estudios de DMT2 (-0,30%). En el grupo que recibió SAXA+ MET se objetivó una diferencia en la reducción de la HbA1c respecto a la triple terapia de -0,59%. Igualmente esta mayor contribución de DAPA en la reducción de la HbA1c se puso demanifiesto en los dos estudios de adición de forma secuencial, (MB102129 y CV128168), donde se alcanzaron unas diferencias en la reducción de la HbA1c de -0,72% al adicionar DAPA a SAXA+MET y -0,35% al adicionar SAXA a DAPA+MET (10,13).

En este sentido la utilizaci√≥n de la combinaci√≥n a dosis fijas SAXA/DAPA podr√≠a considerarse en pacientes en tratamiento con MET+SU+DAPA, para los que SU ha dejado de ser una alternativa por motivos de seguridad, no son candidatos a insulinizaci√≥n y adem√°s no tienen un control gluc√©mico adecuado si bien la HbA1c no es demasiado alta (HbA1c<8%). En estos casos cabe esperar que la reducci√≥n de la HbA1c al a√Īadir SAXA a DAPA sea discreta. Por lo tanto ser√≠a importante reconsiderar el tratamiento en caso de no alcanzar el objetivo gluc√©mico buscado.

Cuando se realiz√≥ un an√°lisis del efecto de la asociaci√≥n SAXA/ DAPA en funci√≥n de los valores basales de HbA1c, se observ√≥ que en los pacientes con peor control gluc√©mico (HbA1c‚Č•9%), que ser√≠a en los que se podr√≠a plantear la adici√≥n simult√°nea de dos antidiab√©ticos, DAPA demostr√≥ contribuir mayoritariamente al efecto de la asociaci√≥n, con escaso valor aditivo de SAXA al ya conseguido por DAPA (descenso en la HbA1c en SAXA/DAPA + MET de -2,03% vs. DAPA+MET -1,87%). Por el contrario, en los pacientes con valores basales de HbA1c m√°s bajos (< 8%), el tratamiento concomitante produce una tasa de respuesta no muy diferente de la obtenida con las monoterapias (13).

No disponemos de datos que permitan una comparación con otras combinaciones que incluyan un IDPP4 distinto de SAXA, o un SGLT2 distinto de DAPA por lo tanto no se podría asumir una eficacia similar que permitiese la intercambiabilidad entre estos.

El perfil de seguridad observado con SAXA/DAPA es similar al de los monocomponentes por separado. No se observaron nuevos EA. En el tratamiento con SAXA/DAPA la frecuencia observada de hipoglucemia fue baja (<2%) en cualquier grupo de tratamiento.

Al igual que en otros inhibidores de SGLT2, la depleción del volumen secundario a la diuresis osmótica asociada al mecanismo de acción de DAPA, puede inducir deshidratación con la consecuente aparición de sintomatología asociada (hipotensión y síncope) y alteraciones electrolíticas, sobre todo en pacientes con enfermedades intercurrentes o edad avanzada que puedan conducir a una depleción de volumen (10,12,13).

Otro de los efectos asociado al mecanismo de acción de DAPA es la tendencia a presentar infecciones genitales y urinarias debido a la glucosuria. En el caso de las infecciones genitales la incidencia fue superior en los grupos tratados con DAPA. Este es un efecto observado con otros inhibidores de SGLT2 y en el caso de DAPA, no se observó un aumento de las infecciones graves ni ascendentes (10,12,13).

Se han notificado casos graves de cetoacidosis diabética asociada al tratamiento con inhibidores SGLT-2, sin llegar a establecerse el mecanismo subyacente y aunque los niveles de glucemia no sugieran este diagnóstico (17).

En el ensayo CANVAS (CANagliflozin cardioVAScular Assessment Study/ Estudio de evaluación cardiovascular con Canagliflozina) se observó un aumento de la incidencia de amputación no traumática de MMII en los grupos con canagliflozina100 mg y 300 mg (3,3% y 2,4%) frente al grupo placebo (1,3%). Actualmente está en revisión con el fin de evaluar si es un efecto adverso de clase (SGLT2) (18,19).

En el estudio SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolisis in Miocardial Infarction 53) se evalu√≥ la seguridad y los efectos cardiovasculares de SAXA en pacientes de edad avanzada (‚Č•65 a√Īos) y muy avanzada (‚Č•75 a√Īos) y con antecedentes de enfermedad cardiovascular establecida o m√ļltiples factores de riesgo. Se demostr√≥ que para ambos grupos de edad el uso de SAXA no se relacion√≥ con un aumento ni una reducci√≥n del riesgo de eventos isqu√©micos, pero s√≠ con un peque√Īo aumento de la tasa de hospitalizaci√≥n por insuficiencia card√≠aca en pacientes tratados con saxagliptina en comparaci√≥n con placebo (HR= 1,27;(IC 95% 1,07,1,51); P=0,007), aunque no se ha establecido una relaci√≥n causal(10,20).

Las neoplasias consideradas de especial interés en el desarrollo clínico de SAXA/DAPA fueron carcinoma de vejiga, carcinoma de mama y pancreático siendo poco probable la relación causal (13).

CONCLUSI√ďN

SAXA/DAPA puede considerarse una opci√≥n de tratamiento en pacientes con un FG ‚Č•60 ml/min, con especial precauci√≥n en pacientes de edad avanzada, en tratamiento con:

  • SAXA y DAPA como monocomponentes en los que se pretende simplificar el tratamiento.
  • MET √≥ SU +SAXA cuando no se consiga un control gluc√©mico adecuado. En tal caso, la adici√≥n de SAXA/DAPA puede considerarse una alternativa m√°s de tratamiento.
  • MET + SU + SAXA en pacientes para los que SU ha dejado de ser una alternativa por motivos de seguridad. En estos casos la adici√≥n de SAXA/DAPA a MET y la suspensi√≥n de SU puede considerarse una alternativa m√°s de tratamiento. Adem√°s en aquellos pacientes que presenten un mal control gluc√©mico deber√≠a sopesarse la insulinizaci√≥n frente esta opci√≥n.

SAXA/DAPA, al igual que la mayoría de los antidiabéticos actualmente utilizados, carece de ensayos clínicos a largo plazo que demuestren una reducción de la morbi-mortalidad.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

La Direcci√≥n General de Cartera B√°sica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resoluci√≥n de no financiaci√≥n para Qtern¬ģ (SAXA/DAPA).

REFERENCIAS

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  8. G√≥mez Huelgas R, D√≠ez-Espino J, Formiga F, Lafita Tejedor J, Rodr√≠guez Ma√Īas L, Gonz√°lez-Sarmiento E, Men√©ndez E, Sangr√≥s J; en nombre del Grupo de Trabajo para el Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el anciano. Med Clin (Barc). 2013 Feb 2;140(3):134.e1-134.e12.
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  12. Ficha T√©cnica de Forxiga¬ģ . Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002322/WC500136026.pdf .
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  13. EPAR de Qtern¬ģ. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/004057/WC500211096.pdf.
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  14. Matthaei S, Catrinoiu D, CeliŇĄski A, Ekholm E, Cook W, Hirshberg B, Chen H, Iqbal N, Hansen Randomized, Double- Blind Trial of Triple Therapy With Saxagliptin Add-on to Dapagliflozin Plus Metformin in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(11):2018-24.
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  16. Rosenstock J, Hansen L, Zee P, Li Y, Cook W, Hirshberg B, Iqbal N. Dual add-on therapy in type 2 diabetes poorly controlled with metformin monotherapy: a randomized double- blind trial of saxagliptin plus dapagliflozin addition versus single addition of saxagliptin or dapagliflozin to metformin. Diabetes Care. 2015;38(3):376-83.
  17. Recomendaciones sobre el riesgo de cetoacidosis diabética asociada al uso de canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina. Recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos. Fecha de publicación: 12 de Febrero de 2016. Disponible en:http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2016/NI-MUH_FV_02-glifozinas.htm.
  18. Canagliflozina: posible incremento del riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores. Fecha de publicación: 3 de Mayo de 2016. Disponible en:http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2016/NI-MUH_FV_10-canaglifozina.htm.
  19. EMA reviews diabetes medicine canagliflozin. Review follows data on toe amputations in ongoing study. Disponible en:
  20. Leiter LA et al. Efficacy and saffety of Saxagliptin in OlderParticipants in the SAVOR-TIMI 53 Trial. Diabetes Care2015;38:1145-1153.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Atención

Primaria de Euskadi

Grupo Técnico de Utilidad de Medicamentos de la Comunidad de Madrid

Programa de Armonización Farmacoterapéutica del Servicio

Catal√°n de la Salud

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa√Īola de Diabetes y la Federaci√≥n de Diab√©ticos Espa√Īoles han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

[email protected]

† Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 8 de noviembre de 2016.

‡ Objetivos de HbA1c.: Pacientes jóvenes y recién diagnosticados sin comorbilidad:<

6,5%. Pacientes < 70 a√Īos, sin complicaciones ni comorbilidades y con menos de 10 a√Īos de evoluci√≥n: <6,5-7,5%; > 70 a√Īos, con complicaciones o comorbilidades avanzadas, con m√°s de 10 a√Īos de evoluci√≥n: <7,5-8,5% (5,8,9).

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.