Cáncer de mama
Informe de Posicionamiento Terapéutico de pertuzumab (Perjeta®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT/V1/17062014.1

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de Pertuzumab (Perjeta®)

Fecha de publicación: 17 de junio de 2014

Fecha de corrección: 8 de julio de 2014 (ver al final)

El c√°ncer de mama es la neoplasia m√°s frecuente en mujeres a nivel mundial. En nuestro pa√≠s, datos recientemente publicados por SEOM indican una incidencia para 2012 de 25.215 nuevos casos diagnosticados de c√°ncer de mama; si adem√°s consideramos un aumento de incidencia anual de entorno al 2-3%, los casos incidentes de c√°ncer de mama en Espa√Īa para 2014 (asumiendo un crecimiento anual del 2,5%) se estimar√≠an en 26.492 pacientes. La tasa de incidencia ajustada por edad se estima en 67,3 por 100.000 habitantes para el a√Īo 2012, siendo de 11,9/100.000 habitantes en el caso de la tasa ajustada de mortalidad (1-4).

En los pa√≠ses desarrollados la mayor√≠a de los casos de c√°ncer de mama son diagnosticados en estadios localizados. Sin embargo, aproximadamente el 5% de los casos presenta met√°stasis al diagn√≥stico, y en torno al 20% de las pacientes con enfermedad localizada sufrir√° una reca√≠da. En Espa√Īa la supervivencia a los 5 a√Īos en la enfermedad diseminada es del 20% (5,6).

Actualmente, sabemos que el c√°ncer de mama invasivo (o carcinoma infiltrante) no es una √ļnica enfermedad, sino un conjunto de neoplasias molecularmente diferentes que se originan en la gl√°ndula mamaria. La expresi√≥n de los receptores hormonales (estr√≥genos y progesterona) y del receptor HER2 son los principales par√°metros que se utilizan desde un punto de vista cl√≠nico para la clasificaci√≥n molecular. As√≠, existen por un lado los tumores HER2 negativo, que pueden tener los receptores hormonales positivos o negativos (denomin√°ndose en este √ļltimo caso tumores triple negativo); y, por otro, los tumores HER2 positivo (con receptores hormonales positivos o negativos).

Entre el 15-20% de los cánceres de mama invasivos son HER2 positivo (7). Este subtipo tumoral se caracteriza por una amplificación del oncogén HER2 y/o por una sobreexpresión de la proteína HER2. La sobreexpresión/amplificación del HER2 se ha relacionado con una mayor agresividad clínica e histológica, un mayor riesgo de diseminación linfática y hematógena, una menor hormonodependencia, y un mayor riesgo de recurrencia (sobre todo en forma de metástasis viscerales) y de muerte asociada al cáncer de mama (7).

El receptor HER2 pertenece a la familia de las glicoprote√≠nas HER, que controlan numerosos procesos celulares como la angiog√©nesis, la proliferaci√≥n, la diferenciaci√≥n, la supervivencia/apoptosis, la migraci√≥n, la invasi√≥n y las met√°stasis (8-9). El dominio extracelular del receptor contiene el lugar de uni√≥n al ligando, y el dominio intracelular consta de actividad tirosin- quinasa (TK). HER2 no tiene ligando conocido, y HER3 carece de actividad TK intracelular. Para que la se√Īal de transducci√≥n intracelular tenga lugar es necesario que se produzca la dimerizaci√≥n de estos receptores en la superficie de la c√©lula, ya sea entre dos miembros diferentes de la familia (heterodimerizaci√≥n) o entre dos receptores HER iguales (homodimerizaci√≥n). El heterod√≠mero HER2-HER3 es el que da lugar a la se√Īalizaci√≥n mitog√©nica intracelular m√°s intensa (10).

En los √ļltimos a√Īos el receptor HER2 se ha convertido en una de las dianas terap√©uticas m√°s importantes en el c√°ncer de mama. Con el desarrollo de las terapias dirigidas anti-HER2, el pron√≥stico de c√°ncer de mama HER2-positivo ha mejorado ostensiblemente. Actualmente disponemos de cuatro agentes anti-HER2 autorizados: trastuzumab, lapatinib y, m√°s recientemente, pertuzumab y trastuzumab emtansina.

Trastuzumab, es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado Ig G1 dirigido al subdominio IV de la porci√≥n extracelular del receptor HER2, capaz de inhibir la v√≠a de se√Īalizaci√≥n del receptor HER2 por varios mecanismos de acci√≥n. La combinaci√≥n de terapias sist√©micas con trastuzumab ha modificado notablemente la historia natural del c√°ncer de mama HER2-positivo. Trastuzumab es actualmente el tratamiento anti- HER2 de elecci√≥n en la primera l√≠nea de tratamiento del c√°ncer de mama metast√°sico (CMM) HER2-positivo, as√≠ como en el tratamiento neo/adyuvante del c√°ncer de mama localizado o localmente avanzado HER2-positivo (11,12).

Dado que el CMM es una enfermedad incurable, los objetivos del tratamiento van a ser: conseguir un control del crecimiento tumoral, mejorar la calidad de vida, y, siempre que se pueda, incrementar la supervivencia. Antes de la llegada de trastuzumab, en el CMM HER2-positivo la quimioterapia de primera l√≠nea consegu√≠a una tasa de respuestas (TR) del 30-35%, una mediana de supervivencia libre de progresi√≥n (SLP) de unos 5-6 meses, y una mediana de supervivencia global (SG) de 20-23 meses, con una probabilidad de SG a los 5 a√Īos inferior al 14%. Varios ensayos cl√≠nicos demostraron hace a√Īos el importante beneficio cl√≠nico que se consegu√≠a con la adici√≥n de trastuzumab, mostrando una TR del50-72%, una mediana de SLP de 11-12 meses, y una mediana de SGde 25-36 meses (11,13,14). Actualmente, los taxanos (docetaxel y paclitaxel) y la vinorelbina son los f√°rmacos m√°s utilizados en la primera l√≠nea del CMM HER2 positivo en combinaci√≥n con trastuzumab.

En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama HER2 positivo y con receptor de estrógenos positivo, la combinación de un agente anti-HER2 (trastuzumab o lapatinib) con un inhibidor de aromatasa podría ser una alternativa terapéutica en aquellas pacientes no candidatas a la quimioterapia o con tumores con bajo perfil de agresividad (enfermedad no visceral y pauci-sintomáticas), aunque su eficacia es inferior a la combinación quimioterapia- trastuzumab, con una TR del 20-28% y una mediana de SLP de 5-8 meses (15,16).

PERTUZUMAB(PERJETA®)

Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido específicamente contra el dominio de dimerización extracelular (subdominio II) de la proteína receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), por lo que bloquea la heterodimerización dependiente de ligando de HER2 con otros miembros de la familia HER, como EGFR, HER3 y HER4. Aunque pertuzumab administrado en monoterapia, inhibe la proliferación de células tumorales humanas, la combinación de pertuzumab y trastuzumab potencia notablemente la actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto que sobreexpresaban HER2.

Pertuzumab se presenta como un concentrado para solución para perfusión a una concentración de 30 mg/ml. Un vial de 14 ml contiene 420 mg de pertuzumab. (17).

Pertuzumab está indicado, en combinación con trastuzumab y docetaxel, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente recidivante irresecable o metastásico HER2positivo, que no han recibido tratamiento previo anti-HER2 o quimioterapia para la enfermedad metastásica (17).

La dosis de carga inicial recomendada de pertuzumab es de 840 mg, seguido posteriormente cada 3 semanas de una dosis de mantenimiento de 420 mg. Las pacientes deben ser tratadas hasta progresión de la enfermedad o toxicidad incontrolable (17).

Pertuzumab, trastuzumab y docetaxel deben administrarse secuencialmente. Pertuzumab y trastuzumab se pueden infundir en cualquier orden, pero docetaxel se administrará después de ambos.

Si se interrumpe el tratamiento con trastuzumab, se debe interrumpir el tratamiento con pertuzumab.

Farmacología

Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido en células de mamífero (ovario de hámster chino) por tecnología recombinante de ADN, que se une de forma específica al dominio de dimerización (subdominio II) de la región extracelular del receptor HER2, a diferencia de trastuzumab que se une al subdominio IV.

Se trata del primer agente inhibidor de la heterodimerización del HER2 dependiente de ligando, un mecanismo de acción complementario al de trastuzumab.

Eficacia

La eficacia y seguridad de pertuzumab, en combinación con trastuzumab+/- quimioterapia ha sido demostrada en cuatro ensayos clínicos fase II, dos en CMM (BO17929 y TOC3487s) y dos en el tratamiento neoadyuvante de los estadios iniciales, y un ensayo fase III en el CMM. Centraremos la revisión de eficacia en los ensayos realizados en CMM, que es la indicación que existe en Europa hasta la fecha.

Los ensayos fase II BO17929 y TOC3487s se realizaron en dos cohortes de pacientes (n= 66) con CMM HER2+ que hab√≠an recibido al menos tres l√≠neas de quimioterapia previa y hab√≠an experimentado progresi√≥n con trastuzumab, con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de la combinaci√≥n pertuzumab- trastuzumab sin quimioterapia. El ensayo BO17929 ten√≠a adem√°s otra cohorte de pacientes (n=29) que eran tratadas inicialmente con pertuzumab en monoterapia, y a las que se a√Īad√≠a trastuzumab en el momento de la progresi√≥n tumoral.

En el ensayo BO17929 el doble bloqueo anti-HER2 mostró una actividad antitumoral significativa en 66 enfermas, con una TR del24,2% y una mediana de SLP de 5,5 meses (18). Los resultados de la cohorte de 29 pacientes tratada con pertuzumab en monoterapiafueron pobres (TR 3,4%), pero con la reintroducción de trastuzumab(manteniendo pertuzumab) se consiguió una TR del 17,6% (19). El estudio TOC3487s se planificó para incluir 37 pacientes, pero sedetuvo precozmente por un posible incremento de la cardiotoxicidadcon el doble bloqueo anti-HER2. La TR fue del 18% en los 11 pacientes evaluados (20).

Los principales datos de eficacia y seguridad de pertuzumab en primera línea de tratamiento del CMM HER2 positivo se obtuvieron del estudio pivotal Cleopatra (21,22). Se trata de un ensayo clínico fase III, multicéntrico e internacional, aleatorizado (1:1), doble ciego y controlado con placebo en el que compararon los siguientes brazos de tratamiento:

  1. Pertuzumab (dosis de carga de 840 mg IV, en el primer ciclo, seguido de 420 mg IV c/21 días) + trastuzumab(dosis de carga de 8 mg/Kg IV, en el primer ciclo, seguido de 6 mg/Kg IV c/ 21 días) + docetaxel (75 mg/m2IV c/21 días)
  2. Placebo (c/21 días) + trastuzumab (dosis de carga de 8 mg/Kg IV, en el primer ciclo, seguido de 6 mg/Kg IV c/ 21 días) + docetaxel (75 mg/m2 IV c/21 días).

En ambos brazos existía la posibilidad de incrementar la dosis de docetaxel a 100 mg/m2 IV si había buena tolerabilidad (a criterio del investigador).

En caso de suspensión/ discontinuación de la quimioterapia por toxicidad, se mantenían las terapias anti-HER2 hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Los principales criterios de inclusión en el estudio fueron: diagnóstico de CMM HER2 positivo (confirmado por laboratorio central mediante inmunohistoquímica (IHC3+) o fluorescencia (FISH >2), pacientes que no hubieran recibido quimioterapia ni terapia biológica previa para la enfermedad metastásica (permitiéndose tan sólo una línea de hormonoterapia), buen estado general (ECOG 0-1), y buena función hepato-renal, hematológica y cardiaca (Fracción de Eyección Ventricular Izquierda (FEVI) >50%). Los pacientes podían haber recibido tratamiento neo/adyuvante (con quimioterapia +/- trastuzumab), siempre que el tiempo transcurrido desde la finalización de éste hasta el diagnóstico de CMM fuese > 12 meses. Se excluyeron pacientes con metástasis cerebrales y con una exposición previa a doxorubicina superior a una dosis máxima acumulada de 360 mg/m² o equivalente de epirubicina.

Las pacientes fueron estratificadas seg√ļn regi√≥n geogr√°fica y seg√ļn estatus de tratamiento previo (de novo vs neo/adyuvante). El objetivo primario del estudio fue la SLP, evaluada por un Comit√© de Revisi√≥n Independiente. Los objetivos secundarios fueron: SG, SLP determinada por los propios investigadores, TR, duraci√≥n de la respuesta, seguridad, evaluaci√≥n de biomarcadores y su correlaci√≥n con respuesta, y tiempo a la progresi√≥n sintom√°tica. El an√°lisis de eficacia se realiz√≥ en la poblaci√≥n por intenci√≥n de tratar.

Se planificó la inclusión de 800 pacientes, y el análisis primario de la SLP se realizaría tras 381 eventos de progresión o muerte. Se estableció un análisis intermedio pre-especificado de la SG en el momento del análisis primario de la SLP.

Finalmente se incluyó un total de 808 pacientes desde Febrero de2008 a Julio de 2010, de las cuales 406 pacientes fueron asignadas aleatoriamente a recibir placebo más trastuzumab y docetaxel (ramacontrol), y 402 a recibir pertuzumab más trastuzumab y docetaxel(rama experimental).

Las caracter√≠sticas basales de los pacientes fueron similares entre las dos ramas del estudio. La mediana de edad en ambas fue de 54 a√Īos, y m√°s del 80% ten√≠an menos de 65 a√Īos. En el estudio se incluyeron dos pacientes varones, ambos asignados a la rama de control. La mayor√≠a de las pacientes del estudio era de raza blanca.

Aproximadamente el 78% tenía metástasis viscerales, y más del45% tenía los receptores hormonales positivos. El 47,3% de las pacientes de la rama control, y el 45,8% de la rama experimentalhabían recibido quimioterapia neo/adyuvante, pero sólo el 10,1%(n=41) y el 11,7% (n=47), respectivamente, habían recibido trastuzumab neo/adyuvante.

El ensayo alcanzó su objetivo primario al demostrar un incremento estadísticamente significativo de la SLP a favor de la rama experimental (ver tabla 1 al final del documento). La combinación de pertuzumab más trastuzumab y docetaxel se asoció a una reducción significativa del riesgo relativo de progresión o muerte del 38% (HR= 0,62; IC95%: 0,51-0,75; P<0,001). La adición de pertuzumab consiguió un incremento significativo y clínicamente relevante de 6,1 meses en la mediana de SLP, pasando de 12,4 meses a 18,5 meses. El análisis de la SLP realizado por los propios investigadores fue concordante con el análisis independiente

Además, este beneficio en la SLP fue constante en casi todos los subgrupos predefinidos. La combinación de pertuzumab, trastuzumab y docetaxel se asoció a una reducción del riesgo de progresión o muerte del 39% [HR 0,61 (0,46-0,81)] y del 37% [HR0,63 (0,49-0,82)], en las pacientes que habían recibido quimioterapia neo/adyuvante previa o no, respectivamente. En las 88 pacientes quehabían recibido trastuzumab más quimioterapia neo/adyuvante, lamediana de la SLP determinada por los revisores independientes fue de 10,4 meses en la rama control, frente a 16,9 meses en la rama de pertuzumab (HR=0,62; IC95%: 0,35-1,07). En las 288 pacientes que habían sido tratadas con quimioterapia neo/adyuvante previa sin trastuzumab, la mediana de la SLP fue de 12,6 meses en la rama control, en comparación con 21,6 meses en la rama de pertuzumab (HR= 0,60; IC95%:0,43-0,83).

En el análisis de subgrupos tanto para SLP como para SG llevado a cabo en función del tratamiento previo, región, estatus hormonal y determinación de HER2 (IHC y FISH) mostró en líneas generales la misma tendencia que el resultado para el total de la población, resaltando la robustez de los resultados. En el subgrupo de enfermedad no visceral no se observaron resultados significativos en términos de SLP [HR=0,96, (0,61-1,52)].

El 80,2% (n=343) de las pacientes con enfermedad medible en la rama de pertuzumab experimentó una respuesta objetiva al tratamiento (5,5% de respuestas completas y 74,6% de respuestas parciales), en comparación con el 69,3% (n=336) de la rama control (4,2% de respuestas completas y 65,2% de respuestas parciales). De esta forma, hubo una diferencia absoluta de 10,8% (IC95%: 4,2-17,5; P=0,001) en la TR a favor de la rama experimental.

Seg√ļn el dise√Īo del estudio, en el momento del an√°lisis primario de la SLP, se llev√≥ a cabo tambi√©n un an√°lisis interino de la SG. En el momento de este an√°lisis, se hab√≠an producido 165 muertes, lo que representaba el 43% de los eventos requeridos para el an√°lisis final. Se registr√≥ un mayor n√ļmero de muertes en la rama control en comparaci√≥n con la rama de pertuzumab (96 muertes [23,6%] vs 69 muertes [17,2%]). Este an√°lisis demostr√≥ una fuerte tendencia a una mayor SG en la rama experimental (HR=0,64; IC95%:0,47-0,88; P=0,005), que sin embargo no cruzaba el l√≠mite de parada de O'Brien‚ÄďFleming pre-especificado en el estudio para el an√°lisis interino de la SG, y por tanto no se pod√≠a considerar estad√≠sticamente significativo. El cruce de pacientes no fue permitido por protocolo.

En el momento del segundo an√°lisis interino de la SG (mayo2012), se hab√≠an producido 267 muertes (69% de los previstos para el an√°lisis final), con un mayor n√ļmero de eventos en la rama control (154 muertes; 37,9%) que en la rama de pertuzumab (113 muertes;28,1%). Con una mediana de seguimiento de 30 meses para ambas ramas del estudio. La mediana de SG en grupo placebo fue de 37,6meses (IC 95%: 34,3 meses- no estimable). En el grupo tratado conpertuzumab, la mediana no se hab√≠a alcanzado en el momento de corte (IC 95%: 42,4 meses- no estimable). Los resultados de la SG en el segundo an√°lisis interino (HR=0,66; IC95%:0,52-0,84; P=0,0008) s√≠ cruzaba el l√≠mite de parada de O‚ÄôBrien-Fleming pre- definido (HR<0,739 y p<0,0138). Esto supon√≠a una reducci√≥n estad√≠sticamente significativa y cl√≠nicamente relevante del riesgo relativo de muerte del 34% a favor de la rama experimental (22,23).

Las curvas de Kaplan-Meier de la SG demostraron una separación precoz entre ambas ramas del estudio que se mantuvo a lo largo del tiempo. La probabilidad de SG a los 12, 24 y 36 meses fue mayor en la rama de pertuzumab (94%, 81% y 66%, respectivamente) que en la rama control (89%, 69% y 50%, respectivamente).

La calidad de vida fue evaluada midiendo el tiempo hasta la progresi√≥n de los s√≠ntomas de forma prospectiva mediante el cuestionario de Evaluaci√≥n Funcional de la Calidad de Vida de laspacientes en Terapia de C√°ncer de Mama (FACT-B). La mediana del tiempo hasta la progresi√≥n de los s√≠ntomas fue de 18,3 semanas en la rama control, frente a 18,4 semanas en la rama de pertuzumab (HR=0,97; IC95%: 0,81‚Äď1,16; P=0,71). No se observaron diferencias estad√≠sticamente significativas en calidad de vida.

Seguridad

Los datos iniciales de seguridad de pertuzumab se obtuvieron de los ensayos fase II BO17929 y TOC3487s, que combinaron pertuzumab más trastuzumab. En el primero de ellos el tratamiento fue bien tolerado. La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados, siendo los más frecuentes la diarrea (64%), la astenia (33%), y las náuseas (27%) (22). El segundo estudio se detuvo tras la inclusión de 11 pacientes, tras registrarse 6 casos de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI <55%): grado 1 en tres pacientes, grado 2 en dos, y grado 3 en una enferma (21,22).

Los principales datos de seguridad de pertuzumab fueron evaluados descriptivamente en todos los pacientes que hab√≠an recibido al menos una dosis del f√°rmaco en el estudio CLEOPATRA (21,22). La seguridad fue valorada por un Comit√© de Monitorizaci√≥n de Seguridad y por un Comit√© Independiente de Revisi√≥n Cardiaca. En el momento del an√°lisis primario del mismo, la adici√≥n de pertuzumab a la combinaci√≥n trastuzumab-docetaxel fue en general bien tolerada y no increment√≥ de manera relevante la mayor√≠a de eventos adversos asociados a la rama control. Los eventos adversos de cualquier grado que aumentaron con la adici√≥n de pertuzumab (compar√°ndolos con la incidencia en la rama control) fueron: diarrea (66,8% vs 46,3%, respectivamente), rash (33,7% vs 24,2%), mucositis (27,8% vs 19,9%), prurito (14% vs 10,1%), cefalea (20,9% vs 16,9%), sequedad cut√°nea (10,6% vs 4,6%) y neutropenia febril (13,8% vs 7,6%). Por el contrario, la incidencia de estre√Īimiento (15% vs 24,9%) y de edema perif√©rico (23,1% vs30%) fue menor en la rama experimental.

La incidencia de eventos adversos grado 3-4 fue ligeramente superior en la rama experimental frente a la rama control, siendo los m√°s destacados: neutropenia (48,9% vs 45,8%, respectivamente), neutropenia febril (13,8% vs 7,6%), y diarrea (7,9% vs 5%).

Despu√©s de 1 a√Īo de seguimiento adicional, la disfunci√≥n ventricular izquierda ocurri√≥ con una frecuencia <10 %, en el ensayo cl√≠nico pivotal CLEOPATRA (5,4 % en el grupo tratado con pertuzumab y 8,6 % en el grupo tratado con placebo, que incluye disfunci√≥n sist√≥lica ventricular izquierda sintom√°tica en 1,2 % en el grupo tratado con pertuzumab y 3,3 % de las pacientes del grupo tratado con placebo).

En el ensayo pivotal CLEOPATRA, pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel no se asoció con una mayor incidencia de disfunción sistólica ventricular izquierda (DSVI) sintomática ni con descensos de la FEVI en comparación con placebo y trastuzumab y docetaxel. Pertuzumab no se ha estudiado en pacientes con: un valor de FEVI antes del inicio del tratamiento < 50%; antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC);descensos de la FEVI a <50 % durante el tratamiento adyuvante previo con trastuzumab; o procesos que puedan alterar la función del ventrículo izquierdo como hipertensión no controlada, infarto de miocardio reciente, arritmia cardíaca grave que precise tratamiento o una exposición previa a antraciclinas acumulada > 360 mg/m2de doxorubicina o su equivalente.

La mayoría de los eventos adversos ocurrieron durante la administración concomitante de los anticuerpos y docetaxel, con una disminución de los mismos (de todos los grados y los de > grado 3) en la fase de tratamiento post-docetaxel.

DISCUSI√ďN

La incorporación de trastuzumab en el arsenal terapéutico del CMM HER2-positivo mejoró considerablemente el pronóstico de estas pacientes. Sin embargo, muchas de ellas no responden al tratamiento inicial, y casi todas las que responden a una primera línea de tratamiento, terminarán progresando, y fallecerán a causa del cáncer de mama.

La adición de pertuzumab a una de las combinaciones consideradas estándar en la primera línea de tratamiento del CMM HER2 positivo (docetaxel-trastuzumab) ha demostrado incrementar de manera estadísticamente significativa y clínicamente relevante la TR, la SLP y la SG. Por otra parte, este tratamiento fue en general bien tolerado. La cardiotoxicidad asociada a trastuzumab no se vio incrementada.

Los an√°lisis de subgrupos muestran un claro beneficio con pertuzumab en casi todos ellos, quedando tan solo la duda en las pacientes con enfermedad no visceral. En este subgrupo los amplios intervalos de confianza [HR=0,96, (0,61-1,52)] indican una estimaci√≥n imprecisa, que podr√≠a estar ocasionada por el peque√Īo tama√Īo muestral del mismo y el diferente comportamiento biol√≥gico de esta subpoblaci√≥n, que se asocia a un menor n√ļmero de eventos. Por ello, a√ļn exisitiendo cierta incertidumbre, con los datos disponibles no ser√≠a aconsejable una restricci√≥n de la indicaci√≥n de pertuzumab al subgrupo de pacientes con enfermedad visceral, ya que una posible explicaci√≥n radicar√≠a en la definici√≥n de enfermedad visceral. De hecho, en el estudio EMILIA (24) (estudio que evalu√≥ la eficacia y seguridad de trastuzumab emtansina), la redefinici√≥n de enfermedad visceral elimin√≥ una incertidumbre similar.

La mayor√≠a de las pacientes incluidas en el ensayo pivotal eran na√Įve a trastuzumab (el 50% de las pacientes hab√≠an recibido tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo, aunque s√≥lo el 10% de las pacientes hab√≠an recibido trastuzumab en estadios iniciales). En la pr√°ctica cl√≠nica habitual, la mayor√≠a de las pacientes han recibido terapia con trastuzumab en estadios tempranos del c√°ncer de mama. No obstante, el reducido n√ļmero de pacientes que recibieron este f√°rmaco en adyuvancia o neoadyuvancia (n=88) en el ECA se debe a que trastuzumab no estuvo disponible para esa indicaci√≥n hasta el a√Īo 2006 (el ECA se inici√≥ a principios de 2008) y al requerimiento de un intervalo libre de enfermedad de al menos 12 meses desde la finalizaci√≥n del tratamiento hasta el diagn√≥stico de enfermedad metast√°sica. Sin embargo, el an√°lisis exploratorio del subgrupo de pacientes que hab√≠an recibido previamente trastuzumab indica que los resultados de eficacia son similares a los de la poblaci√≥n global, aunque debido al reducido n√ļmero de pacientes evaluadas, las estimaciones son imprecisas con amplios intervalos de confianza. Por tanto y considerando adem√°s los resultados del estudio EMILIA (24) en el subgrupo de pacientes que hab√≠an reca√≠do en los 6 meses siguientes a la terminaci√≥n del tratamiento adyuvante y no hab√≠an recibido previamente terapia anticancerosa sist√©mica en el entorno metast√°sico [SLP HR 0,51 (IC 95 %: 0,30, 0,85) y SG HR0,61 (IC 95%: 0,32, 1,16)], parece razonable asumir un cierto grado de eficacia de pertuzumab tambi√©n en pacientes con un intervalo libre de enfermedad de entre 6 y 12 meses tras la finalizaci√≥n del tratamiento adyuvante con trastuzumab.

Aunque la aprobaci√≥n de pertuzumab de momento se ha limitado a la combinaci√≥n estudiada en el ensayo Cleopatra (trastuzumab m√°s docetaxel), el beneficio obtenido con la adici√≥n de pertuzumab en primera l√≠nea de tratamiento de CMM HER2-positivo ser√≠a razonable extrapolarlo al uso en trastuzumab combinaci√≥n con paclitaxel, que al igual que docetaxel es tambi√©n ampliamente utilizado en esta indicaci√≥n si bien la combinaci√≥n con paclitaxel no estar√≠a recogida como tal en la indicaci√≥n. Recientemente se hanempleaba la combinaci√≥n pertuzumab-trastuzumab-paclitaxel semanal, que han confirmado la eficacia y seguridad de la misma, con una SLP a los 6 meses del 76% (25), una ausencia de cardiotoxicidad y ning√ļn evento grado 3-4 con una incidencia superior al 5% (26). Adem√°s, el ensayo cl√≠nico PERUSE que recientemente ha finalizado su reclutamiento, aportar√° tambi√©n en breve datos sobre la eficacia y seguridad de pertuzumab en combinaci√≥n con trastuzumab y otros taxanos en la primera l√≠nea del CMM HER2 positivo (27).

De la misma manera, a√ļn no estando recogido como tal en la indicaci√≥n, podr√≠a cuestionarse si los pacientes con tratamiento hormonal + trastuzumab para enfermedad metast√°sica que hayan progresado en los 6 primeros meses ser√≠an candidatos a recibir pertuzumab. No obstante, el desarrollo del medicamento no ha permitido obtener datos sobre la utilidad de pertuzumab en estas pacientes y ser√≠an necesarios estudios cl√≠nicos que confirmen su uso en estas circunstancias.

Los estudios de neoadyuvancia NeoSphere y Tryphaena aportan evidencia sobre la seguridad y la eficacia de la combinación de pertuzumab más trastuzumab en distintos escenarios y con distintos esquemas de quimioterapia, tales como FEC, docetaxel o carboplatino-docetaxel (28,29).

CONCLUSI√ďN

En base de la evidencia disponible, los pacientes (en su mayoría mujeres, pero no exclusivamente) candidatos a tratamiento con pertuzumab, en combinación con trastuzumab y docetaxel, serán aquellos:

  • diagnosticados de c√°ncer de mama con una reca√≠da local, irresecable o metast√°sico, HER2 positivo, que no hayan recibido tratamiento previo anti-HER2 o quimioterapia para la enfermedad metast√°sica, y con buen estado general (ECOG 0 o 1),
  • y con funci√≥n cardiaca normal (FEVI ‚Č•50%),

Los pacientes podrían haber recibido hormonoterapia para la enfermedad metastásica, o cualquier tratamiento sistémico (incluido trastuzumab) como neoadyuvancia o adyuvancia durante la fase terapéutica de la enfermedad precoz, siempre que la recaída se produzca a partir de los 12 meses de finalización de la adyuvancia.

Sin embargo, parece razonable que pacientes que recaigan a tratamiento previo en (neo)adyuvancia (incluido el tratamiento con trastuzumab) entre el mes 6 y 12 también puedan beneficiarse de pertuzumab.

En caso de contraindicación para la utilización de docetaxel, sería razonable la utilización de pertuzumab con trastuzumab y paclitaxel semanal.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Daniel Almenar Cubells
Jefe Unidad Oncología MédicaHospital Universitario Dr. Peset. Valencia

Comunidad Autónoma de Andalucía

Comunidad Autónoma de Castilla-La Mancha

Antonio González Martín
Jefe de la Unidad de Oncolog√≠a. MD Anderson International Espa√Īa.

Juan R. de la Haba Rodríguez
Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Reina Sofía.Córdoba.

Antonio Llombart Cussac
Jefe Servicio Oncología MédicaHospital Arnau Vilanova. Valencia

Ana Lluch Hern√°ndez
Jefe de Servicio de Oncología y HematologíaHospital Clínico Universitario Valencia

Eduardo Mart√≠nez de Due√Īas
Coordinador de Investigación y Docencia Servicio de Oncología MédicaHospital Provincial de Castellón

Programa de Armonización Farmacoterapéutica del Servicio Catalán de la Salud
Los miembros del Consejo asesor y de la Comisión farmacoterapéutica en el ámbito hospitalario pueden consultarse enla página webhttp://www.gencat.cat/catsalut

Andrés Redondo Sánchez
Facultativo Especialista de √Ārea de Oncolog√≠a M√©dica del HospitalUniversitario La Paz. Madrid.

√Ālvaro Rodr√≠guez-Lescure
Jefe de Servicio de Oncología MédicaHospital General Universitario de ElcheHospital Vega Baja de Orihuela

Subdirección General de Posicionamiento Terapéutico yFarmacoeconomía.
Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Conselleria de Sanitat. Valencia.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Este protocolo fármaco-clínico ha sido elaborado a petición de la Comisión Interministerial de Precios.

Tabla 1: resultados estudio CLEOPATRA

Variables de eficacia CLEOPATRA
[corte 2011] (NEJM 2012)
Grupo experimental
[P+T+D]
n= 407
Grupo control
[T+D]
n= 397
HR (IC95%)
SG (meses, mediana)NA37,60,66 (0,52-0,84)
SLP (meses, mediana, comité independiente)18,512,40,62 (0,51-0,75)
TR (%)80,269,3RAR: 10,8% (4,2-17,5)
 
SUBGRUPOS
SLP trastuzumab en neo/adyuvancia (meses, mediana) n=8816,910,40,62 (0,35-1,07)
SLP sin trastuzumab en neo/adyuvancia (meses, mediana) n=28821,612,60,60 (0,43-0,83)
SLP enfermedad visceral n=630NDND0,55 (0,45‚Äď0,68)
SLP sin enfermedad visceral n= 178NDND0,96 (0,61‚Äď1,52)

NA= no alcanzada; ND = no datos

Fe de erratas

Con fecha 8 de julio de 2014, se han corregido las siguientes erratas:
- En la tabla 1,

Variables de eficacia CLEOPATRA
[corte 2011] (NEJM 2012)
Grupo experimental
[P+T+D]
n= 407
Grupo control
[T+D]
n= 397
HR (IC95%)
donde decía:
SLP sin trastuzumab en neo/adyuvancia (meses, mediana) n=28812,621,60,60 (0,43-0,83)
debe decir:
SLP sin trastuzumab en neo/adyuvancia (meses, mediana) n=28821,612,60,60 (0,43-0,83)
Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.