Subgrupo N07 ? Otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso
Informe de Posicionamiento Terapéutico de pitolisant (Wakix®) en el tratamiento de la narcolepsia


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de pitolisant (Wakix®) en el tratamiento de la narcolepsia

IPT, 29/2017. V1

Fecha de publicación: 31 de julio de 2017†

La narcolepsia es una enfermedad poco prevalente e incapacitante que afecta a la regulaci√≥n vigilia-sue√Īo. Aunque no est√° del todo claro su origen, en la actualidad se reconoce un tipo 1 causado por la p√©rdida de neuronas hipotal√°micas que producen la orexina A y B (hipocretina 1 y 2), neurop√©ptidos estimuladores de la vigilia, y un tipo 2 de origen desconocido (1, 2,3).

La edad de comienzo m√°s habitual es entre los 10 y 20 a√Īos. Las dos caracter√≠sticas cl√≠nicas m√°s relevantes de la narcolepsia son la somnolencia diurna excesiva (EDS por sus siglas en ingl√©s) y la cataplejia (episodios repentinos de par√°lisis parcial o completa de los m√ļsculos voluntarios, a menudo desencadenados por emociones intensas). En los pacientes con narcolepsia, existe una alteraci√≥n en la regulaci√≥n del sue√Īo REM (movimientos r√°pidos oculares), pudiendo estar presente este sue√Īo REM en cualquier momento del d√≠a e incluso interfiriendo con las fases de vigilia, originando estados intermedios entre el sue√Īo y la vigilia particulares, cuya expresi√≥n m√°xima es la cataplejia (1). La cataplejia ser√≠a exclusiva de la narcolepsia tipo 1, al menos al comienzo de la enfermedad (2). Tambi√©n son frecuentes en los pacientes narcol√©pticos, las alucinaciones hipnag√≥gicas (en la transici√≥n de la vigilia al sue√Īo) y las hipnop√≥mpicas (en la transici√≥n del sue√Īo a la vigilia) (2).

Es una enfermedad crónica y con frecuencia bastante incapacitante con un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes, interfiriendo en todos los aspectos de la vida, tanto en el entorno profesional como social. Es muy importante el diagnóstico temprano para instaurar un tratamiento adecuado para controlar los síntomas y lograr un mejor manejo y seguimiento de los pacientes (3).

La prevalencia de la narcolepsia tanto a nivel global como en Europa y en Espa√Īa est√° en torno a 50/100.000, aunque probablemente sea m√°s alta debido al infradiagn√≥stico (3). El tiempo medio desde el comienzo de los s√≠ntomas hasta el diagn√≥stico es de 5-15 a√Īos (1). Est√° reconocida como enfermedad rara por parte de la OMS.

Muchos pacientes narcol√©pticos, especialmente los afectados por el tipo 1, requerir√°n un tratamiento a lo largo de toda su vida (2,3). La estrategia terap√©utica actual se basa en el control de s√≠ntomas (1,2). Las medidas no farmacol√≥gicas, especialmente la realizaci√≥n de siestas programadas, pueden resultar √ļtiles como complemento al tratamiento farmacol√≥gico que se detallar√° a continuaci√≥n. Muchas de las terapias van encaminadas al control de la EDS, el s√≠ntoma m√°s prevalente y problem√°tico para los pacientes. Durante mucho tiempo, la base del tratamiento han sido las medicaciones estimulantes del sistema nervioso central (anfetaminas, metilfenidato), que act√ļan sobre los receptores dopamin√©rgicos y noradren√©rgicos, lo que condiciona su perfil de seguridad. Particularmente metilfenidato, si bien en Espa√Īa carece de la indicaci√≥n autorizada en narcolepsia, es considerada una de las opciones v√°lidas de tratamiento en los algoritmos terap√©uticos disponibles. Actualmente, se considera que el tratamiento de primera l√≠nea para la EDS es modafinilo, aprobado para el tratamiento de la somnolencia excesiva relacionada con la narcolepsia, pero hay discrepancias en cuanto a su efecto sobre la cataplejia. El modafinilo es un f√°rmaco no anfetam√≠nico, tan efectivo como los estimulantes del sistema nervioso central en la reducci√≥n del sue√Īo diurno pero con menos efectos adversos y con bajo potencial de abuso (1, 2,3).

En cuanto al tratamiento de la cataplejia, se han utilizado generalmente dos clases de f√°rmacos antidepresivos, los tric√≠clicos (imipramina, clomipramina) y los inhibidores selectivos de la recaptaci√≥n de serotonina (paroxetina, fluoxetina), y en los √ļltimos a√Īos tambi√©n est√° disponible el oxibato s√≥dico, que ha demostrado reducir de forma sustancial el n√ļmero de ataques catapl√©jicos, y tambi√©n tiene efectos positivos sobre la somnolencia (1, 2,4).

Los pacientes con narcolepsia a menudo presentan comorbilidades, como enfermedades metab√≥licas y cardiovasculares, trastornos psiqui√°tricos, dolor cr√≥nico m√ļsculo-esquel√©tico y otras alteraciones del sue√Īo, que pueden requerir tratamiento. Estas comorbilidades y sus tratamientos deben ser tenidos en cuenta al hacer el enfoque terap√©utico del paciente (2).

En la actualidad se considera que es necesario disponer de nuevas opciones terapéuticas para la narcolepsia por las limitaciones de los tratamientos actuales.

Existen varias pruebas subjetivas y objetivas para valorar la evoluci√≥n cl√≠nica y los resultados de las intervenciones en la narcolepsia, pero no hay instrumentos sistem√°ticos y estandarizados espec√≠ficos (3). La valoraci√≥n de la eficacia de los tratamientos para la narcolepsia se basa fundamentalmente en el impacto sobre la EDS, que se mide de manera subjetiva habitualmente con escalas de somnolencia como la de Epworth (ESS por sus siglas en ingl√©s) y de manera objetiva con pruebas como el Test de Latencia de Sue√Īo M√ļltiple (MSLT por sus siglas en ingl√©s), la prueba de Mantenimiento de la Vigilia (MWT por su siglas en ingl√©s) y Prueba de Atenci√≥n Sostenida a la Respuesta (SART por sus siglas en ingl√©s). Otras variables utilizadas van enfocadas a la cataplejia, como por ejemplo la tasa de cataplejia diaria o semanal (1, 5,6,7,8).

En los estudios cl√≠nicos se considera que una diferencia igual o mayor de 3 puntos en la ESS es cl√≠nicamente relevante (8, 9,10,11,13). Para la no-inferioridad al comparar tratamientos el margen utilizado en la ESS es de 2 puntos incluyendo el intervalo de confianza al 95% (12,13). El MSLT se considera positivo cuando el tiempo hasta dormirse es corto (no definido con precisi√≥n porque depender√° de los resultados de otros par√°metros, pero se indican valores orientativos entre <5 y <8 minutos) y hay al menos dos per√≠odos con sue√Īo REM (7).

PITOLISANT (WAKIX®)

El pitolisant es un medicamento huérfano autorizado en marzo de 2016 para el tratamiento de la narcolepsia en adultos con o sin cataplejia (13,14).

Se encuentra disponible en comprimidos de 4,5 mg (5 mg de hidrocloruro de pitolisant que equivale a 4,45 mg de pitolisant) y 18 mg (20 mg de hidrocloruro de pitolisant que equivale a 17,8 mg de pitolisant). Se debe administrar la dosis efectiva m√°s baja en funci√≥n de la respuesta y tolerancia de cada paciente, con un ajuste ascendente de la dosis (semanal), empezando por 9 mg/d√≠a y sin superar 36 mg/d√≠a. La dosis diaria total se debe administar como una dosis √ļnica por la ma√Īana durante el desayuno (13,14).

El tratamiento con pitolisant debe ser iniciado por un m√©dico experimentado en el tratamiento de pacientes con trastornos del sue√Īo (13,14).

Farmacología

El pitolisant es un antagonista/agonista inverso de los receptores H3 de la histamina, que mediante el bloqueo de dichos autorreceptores, aumenta la actividad de las neuronas histaminérgicas cerebrales, situadas principalmente en el hipotálamo posterior y que juegan un importante papel en los mecanismos relacionados con la activación y la vigilia. Pitolisant también modula varios sistemas neurotransmisores, aumentando la liberación de acetilcolina, norepinefrina y dopamina en el cerebro (14).

Eficacia (13)

El programa de desarrollo clínico de pitolisant para narcolepsia incluyó 8 ensayos clínicos fases II/III con un total de 578 pacientes, de los cuales dos estudios son los considerados pivotales para la indicación autorizada del producto (narcolepsia en adultos con o sin cataplejia), Harmony I y Harmony Ibis. Otros estudios relevantes son el Harmony III y el Harmony CTP.

P07-03/BF2.649 (Harmony I) (8,13,15)

Es un ensayo fase III, doble ciego, controlado con placebo y modafinilo, en grupos paralelos y multicéntrico, para evaluar el efecto de pitolisant en pacientes adultos con narcolepsia con y sin cataplejia, con una puntuación de >14/24 en la somnolencia diurna basal (ESS). En la fase de tratamiento de 8 semanas se incluye una primera fase de titulación (3 semanas) para pitolisant y modafinilo para determinar la mejor dosis individual de acuerdo a criterios de eficacia y seguridad. El pitolisant se administra una vez al día y modafinilo dos veces al día.

El objetivo primario de eficacia es demostrar la superioridad de pitolisant comparado con placebo en la puntuaci√≥n de la ESS. Los objetivos secundarios son: explorar la no-inferioridad de pitolisant comparado con modafinilo sobre la puntuaci√≥n ESS, evaluar la tasa de respondedores mediante la escala ESS, evaluar los efectos de los f√°rmacos en la somnolencia diurna mediante el MWT, los diarios de sue√Īo de los pacientes y la prueba SART.

La población por intención de tratar (IT) fue de 94 pacientes, 30 en el grupo placebo, 31 en el de pitolisant y 33 en el de modafinilo, y completaron el estudio 25, 26 y 28 respectivamente, con una población por protocolo (PP) de 79.

Las caracter√≠sticas basales de los 3 grupos no presentaban diferencias ni estad√≠stica ni cl√≠nicamente relevantes. La edad media de los pacientes incluidos estaba entre 33 y 40 a√Īos y aproximadamente la mitad eran mujeres. La duraci√≥n media desde el diagn√≥stico de narcolepsia estaba entre 10,6 y 14,9 a√Īos seg√ļn el grupo de tratamiento. La puntuaci√≥n ESS basal estaba en torno a 18. El 80% de los pacientes presentaban una historia de cataplejia. Treinta y tres pacientes estaban tomando medicaci√≥n para la cataplejia, de acuerdo a lo establecido en el protocolo.

Al finalizar la fase de titulación, en el grupo de pitolisant, más del 60% de los pacientes habían alcanzado la dosis estable en 40mg/día y en torno al 26% la de 20mg/día. En el grupo de modafinilo la dosis estable en 400 mg/día la alcanzaron el 73% de los pacientes y en 200 mg/día el 12%.

En el grupo tratado con pitolisant se registraron 3 abandonos por falta de eficacia, mientras que en el grupo placebo se dieron 2 casos y ninguno en el grupo con modafinilo.

En cuanto a la variable principal de eficacia, el valor de la ESS final, los resultados con pitolisant fueron significativamente superiores a los del grupo con placebo (diferencia media: -3,33; IC 95% [-5,83 a -0,83]; p < 0,05) (tabla 1).

Tabla 1: Resultados de eficacia del estudio Harmony I



En cuanto a las variables secundarias de eficacia, no se confirmó la no-inferioridad de pitolisant frente a modafinilo, ya que el intervalo de confianza al 95% [-2,5; 2,7] de la diferencia media entre ambos tratamientos (0,12 puntos) incluía el valor definido como margen de no-inferioridad (2 puntos). En cuanto a la tasa de respondedores en la puntuación de la ESS (ESS < 10 puntos en la visita 7), el pitolisant demostró ser significativamente superior a placebo y sin diferencias estadísticamente significativas respecto a modafinilo (tabla 2).

Tabla 2: Resultados de la tasa de respondedores ESS (estudio Harmony I)



En otras variables secundarias como la MWT, el pitolisant tambi√©n demostr√≥ superioridad frente a placebo (1,47 [1,01; 2,14] p=0,044), as√≠ como en la tasa de cataplejia diaria (0,38 [0,16; 0,93] p=0,034). No hubo diferencias estad√≠sticas entre pitolisant y modafinilo en este √ļltimo par√°metro.

No existieron diferencias significativas en otras variables secundarias como la SART, la medida de la calidad de vida (EQ5D) y la valoración por parte del investigador de la impresión de cambios clínicos en cuanto a la cataplejia.

P09-15/BF2.649 (Harmony Ibis) (13,15)

Es un ensayo fase III, doble ciego, controlado con placebo y modafinilo, en grupos paralelos y multic√©ntrico, para evaluar el efecto de pitolisant en pacientes adultos con narcolepsia con y sin cataplejia, con una puntuaci√≥n de >14/24 en la somnolencia diurna basal (ESS). El dise√Īo y los objetivos son similares a los del Harmony I con la diferencia de la dosis de iniciaci√≥n y m√°xima en la titulaci√≥n de pitolisant, que en el caso del Harmony I era de 10 y 40 mg/d√≠a, y en el caso del Harmony Ibis de 5 y 20 mg/d√≠a, respectivamente. Adem√°s la aleatorizaron de los pacientes fue 1:2:2 (placebo:modafinil:pitolisant). Otra diferencia con el Harmony I es que se incluyeron algunas pruebas adicionales como polisomnograf√≠a en la visita basal y la √ļltima en algunos de los pacientes.

La población IT fue de 163 pacientes, 32 al grupo placebo, 66 a pitolisant y 65 a modafinilo, y completaron el estudio 30, 60 y 62 respectivamente, con una población PP de 152 (excluyendo uno de los pacientes del grupo placebo que se tuvo en cuenta para el análisis de seguridad pero no en el de eficacia por no estar confirmado el diagnóstico de narcolepsia).

Las características basales de los 3 grupos no presentaban diferencias ni estadística ni clínicamente relevantes. Entre el 75% y el 81% de los pacientes tenían historia de cataplejia.

Al finalizar la fase de titulación, en el grupo de pitolisant, más del 60% de los pacientes habían alcanzado la dosis estable en 20mg/día y en torno al 24% la de 10mg/día.

Los abandonos seg√ļn grupos fueron: placebo (2), pitolisant (7) y modafinilo (3). De ellos, la falta de eficacia fue el motivo de retirada en un caso en el grupo placebo y otro en el grupo pitolisant.

En cuanto a los resultados, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la variable principal de eficacia (valor de la ESS final) entre pitolisant y placebo (diferencia media: - 1,94; IC 95% [-4,05 a 0,07]; p=0,065) (tabla 3).

Tabla 3: Resultados de eficacia del estudio Harmony Ibis



Por otra parte, no se confirmó la no inferioridad de pitolisant frente a modafinilo, ya que la diferencia media entre ambos tratamientos (-2,75 puntos) con un intervalo de confianza al 95% [-4,48; -1,02] incluía el valor definido como margen de no- inferioridad (2 puntos). Al hacer el análisis de superioridad entre ambos fármacos, los resultados fueron significativamente mejores para modafinilo en la ESS final (-2,75 puntos; p<0,002).

En algunas de las variables secundarias, pitolisant fue significativamente superior a placebo. Una de ellas, la tasa de respondedores en la puntuaci√≥n de la ESS (ESS final < 10 puntos o ESS basal ‚Äď ESS final > 3 puntos) con una p de 0,008 (0,60 [0,41; 0,88]). Tambi√©n en los resultados de MWT (1,57 [1,12; 2,20] p=0,009)y en la puntuaci√≥n de SART (0,83 [0,69; 0,99] p=0,043) (tabla 4).

Tabla 4: Resultados de eficacia del estudio Harmony Ibis


No hubo diferencias estadísticas entre pitolisant y placebo para la tasa de cataplejia diaria. Tampoco hubo diferencias estadísticas entre los tres grupos de tratamiento para la variable calidad de vida (EQ5D). En cuanto a la valoración del investigador sobre la impresión de cambios clínicos fue significativamente mejor para ESS con pitolisant y modafinilo frente a placebo pero no hubo diferencias cuando la variable era la cataplejia.
Los resultados de la polisomnograf√≠a sugieren que ni pitolisant ni modafinilo alteran el sue√Īo nocturno.

An√°lisis conjuntos Harmony I y Harmony Ibis (13)

Se hicieron an√°lisis conjuntos de los dos estudios pivotales, en los que el test de variables m√ļltiples que combinaba ESS, MWT y SART demostr√≥ superioridad de pitolisant frente a placebo para las dosis de 20 y 40 mg/d√≠a. Cuando se hizo el an√°lisis de las variables por separado, los resultados mostraron la misma tendencia para la dosis de 40 mg/d√≠a en ESS y MWT pero sin significaci√≥n estad√≠stica.

También se demostró en un análisis conjunto de subgrupos que no había diferencias en la ESS entre los pacientes con cataplejia (en torno al 80% de los incluidos en ambos estudios) y los que no tenían cataplejia.

P11-05/BF2.649 (Harmony CTP) (13,15)

Fase III, doble ciego, en grupos paralelos y multicéntrico, en el que se compara pitolisant con placebo.

Se incluyeron 105 pacientes con un valor basal medio de ESS de 17 y con una alta frecuencia de cataplejia (tasa media semanal en torno a 8). La variable primaria era el cambio en la tasa media semanal de cataplejia (WRC por sus siglas en inglés) entre el valor basal y el valor en la fase del período de tratamiento estable (4 semanas).

Los resultados de la variable primaria en la población IT del estudio muestran una significación estadística a favor de pitolisant. La WRC disminuyó de 7,31 y 9,15 para placebo y pitolisant respectivamente en el período basal a 6,79 y 3,28 para placebo y pitolisant respectivamente al final del tratamiento (p<0,0001). Esta diferencia a favor de pitolisant se veía tanto en el grupo de pacientes con dosis estable de 20 mg/día (9 pacientes) como con la de 40 mg/día (35 pacientes).

Al final del período de tratamiento, el porcentaje de pacientes con una WRC alta (>15) fue significativamente mayor en el grupo placebo (23,5%) que el de pitolisant (5,6%) con una p < 0,0001.

En cuanto a los resultados sobre la EDS, pitolisant demostró ser significativamente superior en algunas de las variables analizadas como la ESS (p<0,001) y la MWT (p=0,005).

P09-10/BF2.649 (Harmony III) (13)

Se trata de un estudio Fase III, abierto, sin comparador en el que las conclusiones relativas a eficacia deben manejarse con precauci√≥n por su dise√Īo abierto, sin comparador, inclusi√≥n de pacientes previamente tratados y no tratados, medicaci√≥n psicoestimulante concomitante permitida, etc.

La duración del estudio era de 12 meses y se incluyeron 102 pacientes narcolépticos con y sin cataplejia con una puntuación ESS basal de >12.

El 88% de los pacientes recibieron la dosis estable de 40 mg/día. El cambio de ESS entre el valor basal y el valor final fue de -4,3 puntos (-5,8 puntos para Harmony I y -4,6 puntos para Harmony Ibis). La tasa de respondedores con la misma definición del Harmony Ibis presentó resultados en la misma magnitud a los de este estudio.

Seguridad (8, 13,15)

La valoraci√≥n de la seguridad se basa en los datos agregados de los estudios de narcolepsia, incluyendo 2 estudios fase III que comparan pitolisant con placebo y modafinilo. Tambi√©n se han incluido datos de ensayos cl√≠nicos con el f√°rmaco en otras indicaciones (EDS asociada a Parkinson, EDS secundario a apnea obstructiva del sue√Īo, epilepsia, esquizofrenia, demencia y trastorno por d√©ficit de atenci√≥n con hiperactividad).

Un total de 1.385 sujetos recibieron pitolisant, 291 eran voluntarios sanos y 1.094 pacientes de los cuales 342 eran narcolépticos y 752 tenían otros diagnósticos.

De los 1.094 pacientes incluidos en la base de datos, 781 ten√≠an entre 18 y 65 a√Īos y 313 estaban por encima de 65 a√Īos. La duraci√≥n media de d√≠as de tratamiento con pitolisant fue de 84,5 en la poblaci√≥n total y de 64 d√≠as en los estudios de narcolepsia. Con un a√Īo o m√°s de tratamiento, hay datos de 219 pacientes, y con menos de 6 meses 725 sujetos. La dosis m√°xima m√°s frecuente es de 20 mg/d√≠a en general, pero para los estudios de narcolepsia la dosis m√°xima m√°s frecuente fue la de 40 mg/d√≠a.

En los estudios en narcolepsia, el porcentaje de pacientes tratados con pitolisant que reportó al menos un acontecimiento adverso (52,3%) fue ligeramente superior al de placebo (41,1%) y similar al de modafinilo (55,1%).

En el an√°lisis conjunto de todos los estudios con pitolisant, la cefalea (11,4%) y el insomnio (9,0%) fueron los acontecimientos m√°s frecuentes. Algo menos frecuentes fueron los acontecimientos adversos gastrointestinales, en particular na√ļseas.

Hubo algunos acontecimientos adversos ligeramente más frecuentes en los estudios con narcolepsia que en el resto de indicaciones, como aumento de peso (2,9%), ansiedad (3,5%), vómitos (2,3%), diarrea (2%) e irritabilidad (3,2%). Los trastornos psiquiátricos fueron más frecuentes en el grupo de pitolisant que en el de placebo y modafinilo. Las alteraciones gastrointestinales también fueron más frecuentes con pitolisant que con placebo. En este análisis comparativo hay que tener en cuenta que la duración de la exposición fue mucho mayor para pitolisant (6047 paciente-mes) que para modafinilo (180 paciente-mes) y placebo (895 paciente- mes) (13).

Los acontecimientos adversos que originaron m√°s retiradas de tratamiento fueron insomnio, cefalea, na√ļseas, ansiedad, v√©rtigo y depresi√≥n.

En el an√°lisis conjunto de los estudios en narcolepsia, el n√ļmero de acontecimientos adversos fue mayor con la dosis m√°xima de 40 mg/d√≠a.

No hay datos en población pediátrica, mujeres embarazadas, mujeres en período de lactancia, y datos limitados en población con insuficiencia renal o hepática. Se hará un seguimiento estrecho de estas poblaciones en la farmacovigilancia post-autorización. No se recomienda el uso de pitolisant en el embarazo y está contraindicado durante la lactancia y en insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). En insuficiencia renal y en insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), tiene una limitación de dosis máxima diaria (18mg).

Debido a la naturaleza de la enfermedad, el n√ļmero de pacientes incluidos en los estudios es peque√Īo, y ello reduce las posibilidades de detectar reacciones adversas poco frecuentes. Existen ciertas dudas acerca de los efectos de pitolisant sobre la depresi√≥n, el apetito y el peso, la formaci√≥n de √ļlceras g√°stricas y sobre aquellos efectos que aparecer√≠an tras una exposici√≥n al f√°rmaco a largo plazo. Por todo esto se ha solicitado un estudio de seguridad post- autorizaci√≥n para investigar la seguridad a largo plazo de pitolisant en el tratamiento de la narcolepsia en pacientes adultos.

Otro tema relacionado con la seguridad de pitolisant a tener en cuenta es el aumento de exposición al fármaco en casos de insuficiencia renal (dosis máxima de 18 mg/día) y hepática (dosis máxima de 18 mg/día en la moderada y contraindicado en la grave) y en la administración concomitante con inhibidores de CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina, bupropion, quinidina, terbinafina, cinacalcet).

Debido a un potencial efecto convulsivante detectado en los estudios preclínicos con animales, se recomienda precaución con el uso en pacientes epilépticos. Basado en datos preclínicos y clínicos, existe potencial para una prolongación del intervalo QT y se recomienda precaución en aquellos pacientes con medicaciones concomitantes que puedan prolongar dicho intervalo o alteraciones del corazón que puedan ocasionarla.

También debe evitarse la administración de pitolisant con fármacos sustratos de CYP3A4 y con un margen terapéutico estrecho (inmunosupresores, docetaxel, inhibidores de quinasa, cisaprida, pimozida, halofantrina). También debe evitarse la combinación con anticonceptivos orales.

DISCUSI√ďN

En el tratamiento de la narcolepsia, hay que tener en cuenta si está presente o no la cataplejia y otros síntomas/signos además de la somnolencia diurna, el régimen de dosificación, la tolerancia, las interacciones con otros medicamentos, y el estilo de vida del paciente (3).

El modafinilo es el fármaco de primera línea para tratar la EDS en los pacientes con narcolepsia (2,4). En el programa de desarrollo clínico para registro ha demostrado su eficacia en cuatro ensayos clínicos y tiene un perfil de seguridad aceptable con la mayoría de reacciones adversas leves y poco frecuentes. Las precauciones especiales de empleo y reacciones adversas más frecuentes están relacionadas con trastornos del sistema nervioso (mareos, parestesias) y psiquiátricos (insomnio, nerviosismo, ansiedad, depresión) siendo la reacción adversa más frecuente la cefalea; también son frecuentes los trastornos cardiovasculares y gastrointestinales. En algun caso se han descrito erupciones cutáneas graves asociadas al uso de modafinilo. También se recomienda la realización de un electrocardiograma antes del inicio del tratamiento con modafinilo por el potencial riesgo cardiovascular. Uno de los inconvenientes de modafinilo es la interacción con anticonceptivos y con otros medicamentos. Su administración es por vía oral en comprimidos. Fue autorizado para esta indicación en 1997 (2, 4,16).

El oxibato s√≥dico es eficaz reduciendo la cataplejia y la EDS en la narcolepsia. Es el tratamiento de primera l√≠nea para la cataplejia y tambi√©n se puede considerar como primera l√≠nea para EDS, de acuerdo a las gu√≠as terap√©uticas. En el programa de desarrollo cl√≠nico para registro su eficacia ha sido demostrada en 4 ensayos cl√≠nicos y un metan√°lisis. En el estudio pivotal de oxibato s√≥dico, cuyo objetivo era valorar el efecto sobre la cataplejia de moderada a grave, los resultados para la dosis m√°xima de 9 g/d√≠a fueron una reducci√≥n media de 16 ataques por semana en relaci√≥n a un valor basal de 23,5 frente a una reducci√≥n de 4 ataques por semana en relaci√≥n a un valor basal de 20,5 para placebo (p=0,0008). Su perfil de seguridad tambi√©n se considera aceptable, aunque debido a su potencial de abuso y posibles reacciones adversas graves como depresi√≥n respiratoria y sedaci√≥n profunda, se dispensa con unas medidas educativas espec√≠ficas para el paciente. Es el √ļnico f√°rmaco aprobado por la EMA en la indicaci√≥n de cataplejia en pacientes adultos con narcolepsia. Puede empeorar algunas comorbilidades como las alteraciones del √°nimo, el s√≠ndrome de apnea obstructiva del sue√Īo, el s√≠ndrome de piernas inquietas, la enuresis, el sonambulismo y los terrores nocturnos. Y puede mejorar algunas como la obesidad (y la diabetes asociada) y los trastornos del comportamiento asociados a la fase REM. Oxibato se administra por v√≠a oral (soluci√≥n) en dos tomas por la noche (una antes de acostarse y la segunda entre 2,5 y 4 horas despu√©s), con titulaci√≥n de la dosis, y requiere un adiestramiento espec√≠fico del paciente antes de su administraci√≥n (2, 3, 4,17).

En el desarrollo cl√≠nico de oxibato s√≥dico, los cuatro ensayos ten√≠an un dise√Īo apropiado y la duraci√≥n del tratamiento fue entre 4 y 8 semanas. En 3 de ellos, se requiri√≥ la presencia de cataplejia para la inclusi√≥n en el estudio. En el otro estudio en el que la cataplejia no fue un requisito imprescindible, oxibato se compar√≥ con placebo y modafinilo. Con la informaci√≥n disponible, la poblaci√≥n incluida en este ensayo ser√≠a similar en t√©rminos generales a la incluida en los estudios pivotales de pitolisant, y los resultados fueron superiores para oxibato frente a placebo y no existieron diferencias entre oxibato y modafinilo en la variable primaria (MWT). En cuanto a la variable secundaria ESS, el oxibato demostr√≥ una mejor√≠a estadisticamente significativa frente a placebo, mientras que modafinilo no mostr√≥ diferencias significativas con placebo (9,17). Existe un ensayo cl√≠nico en fase III que eval√ļa la eficacia de pitolisant como terapia a√Īadida a oxibato s√≥dico cuyos datos todav√≠a no se han publicado (Harmony IV).

Para el pitolisant, el dise√Īo y n√ļmero de estudios pivotales se considera apropiado para una indicaci√≥n de enfermedad rara. La poblaci√≥n incluida en dichos estudios se considera representativa de la poblaci√≥n narcol√©ptica primaria con o sin cataplejia de acuerdo a la clasificaci√≥n de Trastornos del Sue√Īo (ICSD-3; 2014) (19), con grados de la enfermedad de moderado a grave y con una presencia de cataplejia en torno al 80% de los pacientes (13).

La duración de 8 semanas de tratamiento en los estudios pivotales también se considera adecuada para demostrar la eficacia en la indicación estudiada (9, 11,13).

El pitolisant ha demostrado su eficacia √ļnicamente en uno de los estudios frente a placebo (Harmony I) en los dos par√°metros sobre los que se centra fundamentalmente el tratamiento de la narcolepsia, la somnolencia diurna excesiva y la cataplejia. El uso de la puntuaci√≥n ESS (subjetivo) como variable primaria se considera aceptable para la valoraci√≥n de la somnolencia diurna excesiva en narcolepsia y se ha utilizado con frecuencia en ocasiones anteriores para otros medicamentos en esta indicaci√≥n. En el estudio Harmony I, la diferencia media frente a placebo obtenida en esta escala fue de -3,3 puntos, mientras que fue de -1,9 puntos en el estudio Harmony Ibis. La diferencia m√≠nima cl√≠nicamente relevante se estableci√≥ en 3 puntos, bas√°ndose en resultados previos observados con los comparadores (modafinilo y oxibato s√≥dico). Adem√°s, se utiliz√≥ como variable secundaria un criterio objetivo para valorar la somnolencia diurna, la MWT (9,10).

La inconsistencia de resultados para la variable primaria en los dos estudios pivotales podr√≠a deberse a factores relacionados con estimaciones incorrectas de la desviaci√≥n est√°ndar y del coeficiente de correlaci√≥n relativos a los valores de ESS, a un n√ļmero menor de pacientes incluidos en el estudio respecto a los previstos y a la dosis m√°xima de 20 mg/d√≠a utilizada en el estudio Ibis. Esta dosis puede ser adecuada para el control de los s√≠ntomas pero se calcula que s√≥lo en un tercio de los pacientes (2, 3, 4, 8, 13,15).

Se hicieron an√°lisis conjuntos de los dos estudios pivotales, en los que el test de variables m√ļltiples que combinaba ESS, MWT y SART. Estos an√°lisis se realizaron post-hoc y, por tanto, debe tenerse en cuenta las limitaciones inherentes a los mismos. En ellos, se observ√≥ superioridad de pitolisant frente a placebo para las dosis de 20 y 40 mg/d√≠a, si bien, en el an√°lisis de las variables por separado y considerando s√≥lo la dosis de 40 mg/d√≠a, los resultados mostraron la misma tendencia en ESS y MWT pero sin significaci√≥n estad√≠stica.

En los estudios Harmony no se pudo demostrar la no- inferioridad de pitolisant frente a modafinilo. Este hecho puede deberse al bajo n√ļmero de pacientes incluidos en los ensayos cl√≠nicos. El an√°lisis de la comparaci√≥n hist√≥rica de 6 estudios de modafinilo a√Īadiendo los datos de Harmony I y Ibis relativos a ESS y MWT parece indicar que el efecto sobre EDS de modafinilo y pitolisant podr√≠a ser de la misma magnitud (8, 13,15). Sin embargo, teniendo en cuenta los datos de las comparaciones directas entre pitolisant y modafinilo (en particular el Harmony Ibis), el pitolisant fue significativamente inferior a modafinilo en la puntuaci√≥n final de ESS en el an√°lisis de sensibilidad post-hoc). Los resultados de los estudios pivotales parecen mostrar una menor eficacia de pitolisant frente a modafinilo en relaci√≥n a la EDS.

El estudio Harmony III ten√≠a un dise√Īo adecuado para la valoraci√≥n de la seguridad a largo plazo (1 a√Īo), pero los datos respecto a eficacia solamente pueden ser considerados como de soporte, y por tanto, hasta la fecha, se dispone de una cantidad limitada de datos procedentes de ensayos abiertos sobre la eficacia a largo plazo de pitolisant para esta indicaci√≥n (13,15).

No se dispone de comparaciones directas frente a oxibato sódico. No obstante, en sus ensayos clínicos, oxibato ha demostrado ser al menos igual de eficaz que modafinilo para la EDS. Por otra parte, pitolisant y oxibato han demostrado su efecto sobre la cataplejia, a diferencia de modafinilo.

Los datos de seguridad de pitolisant de los que se dispone no corresponden a un n√ļmero elevado de pacientes, pero se considera aceptable teniendo en cuenta la prevalencia de la enfermedad. No obstante, ser√° importante tener en cuenta los resultados de la monitorizaci√≥n continua de seguridad tras la comercializaci√≥n del producto y del estudio post-autorizaci√≥n de seguridad acordado con las autoridades sanitarias (13).

El riesgo de depresión y ansiedad con el uso de pitolisant debe tenerse en cuenta, así como la administración conjunta con algunos antidepresivos (inhibición CYP2D6). También se recomienda precaución en pacientes con alteraciones gástricas o que toman medicación que afecta a la secreción gástrica, en los pacientes con epilepsia grave por su potencial convulsivante y en los pacientes con enfermedad cardíaca, con medicación que pueda prolongar el intervalo QT o en riesgo de alteraciones de la repolarización cardíaca. Se debe evitar el uso con anticonceptivos orales. No se recomienda la administración de pitolisant durante el embarazo y está contraindicado durante la lactancia (13,14).

El pitolisant presenta un perfil de seguridad diferente respecto a modafinilo (menor gravedad, menor incidencia de algunas reacciones adversas y un aparente menor potencial de dependencia) y respecto a oxibato (oxibato presenta potencial de abuso y posibles reacciones adversas graves).

El pitolistant, respecto a oxibato, ofrecer√≠a una posolog√≠a m√°s c√≥moda, ya que no se interrumpe el sue√Īo para su administraci√≥n (9, 14,17).

Por todo lo expuesto anteriormente, en el tratamiento de pacientes adultos con narcolepsia con o sin cataplejía se debería valorar inicialmente el uso de modafinilo u oxibato. El pitolisant podría considerarse como una alternativa terapéutica a ambos fármacos, teniendo en cuenta las características individuales del paciente, fundamentalmente en lo relativo a su perfil de seguridad o a su posología.

CONCLUSI√ďN

El pitolisant es un f√°rmaco que se ha estudiado para el tratamiento en adultos de la narcolepsia con o sin cataplejia.

Al igual que el resto de tratamientos disponibles es una terapia sintom√°tica. Act√ļa sobre la somnolencia diurna excesiva y la cataplejia. Los resultados de los ensayos que evaluaron la eficacia de pitolisant frente a placebo fueron inconsistentes. A su vez, modafinilo demostr√≥ mejores resultados en la variable principal de somnolencia diurna que pitolisant. No se dispone de comparaciones directas respecto a oxibato s√≥dico.

El pitolisant presenta un perfil de seguridad diferente a modafinilo y oxibato sódico, y una posología más cómoda que el oxibato (su administración es oral, una vez al día).

Por todo ello, en el tratamiento de pacientes adultos con narcolepsia con o sin cataplejia se debería valorar inicialmente el uso de modafinilo u oxibato sódico.

Su tratamiento debe ser iniciado por un m√©dico con experiencia en el manejo de trastornos del sue√Īo, al igual que en el caso de modafinilo y oxibato s√≥dico.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

El Laboratorio Titular ha desestimado la solicitud de financiaci√≥n a cargo del SNS de Wakix®(pitolisant).

REFERENCIAS

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  3.   Thorpy MJ, Dauvilliers Y. Clinical and practical considerations in the pharmacologic management of narcolepsy. Sleep Med. 2015; 16: 9-18.
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GRUPO DE EXPERTOS
(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)

Milagros Merino
Unidad de Trastornos Neurol√≥gicos del Sue√Īo. Hospital Universitario La Paz.

Sección de Evaluación, Asesoría del Medicamento e Investigación Servicio de Gestión de la Prestación Farmacéutica Subdirección de Farmacia Servicio Navarro de Salud

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.


El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Neurolog√≠a, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de farmacia Hospitalaria y la Asociaci√≥n Espa√Īola de Narcolepsia e Hipersomnias han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

† Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 19 de enero de 2017

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.