Venetoclax

lactancia: evitar

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Mecanismo de acción
Venetoclax

Inhibidor potente y selectivo de la proteína antiapoptótica BCL-2 (B-cell lymphoma). Se une directamente al sitio de unión del dominio BH3 de BCL-2 y, de este modo, desplaza a las proteínas proapoptóticas con dominios BH3, como BIM, para iniciar la permeabilización de la membrana mitocondrial externa (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), la activación de las caspasas y la muerte celular programada. En estudios preclínicos, se ha mostrado que venetoclax tiene actividad citotóxica en las células tumorales con sobreexpresión de BCL-2.

Indicaciones terapéuticas
Venetoclax

En monoterapia:
- Tto. de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en presencia de deleción 17p o mutación del gen TP53 en ads. que no son adecuados o han fallado al tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de antígenos del linfocito B.
- Tto. de la LLC en ausencia de deleción 17p o mutación del gen TP53 en ads. que han fallado al tto. con inmunoquimioterapia y a un inhibidor de la vía del receptor de antígenos del linfocito B.

Posología
Venetoclax

Vía oral.
Dosis de inicio: 20 mg/día durante 7 días. Aumentar de forma gradual durante un período de 5 sem, hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de 400 mg, tal y como se indica:
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El calendario de ajuste de la dosis de 5 sem está diseñado para reducir gradualmente la masa tumoral (citorreducción) y disminuir el riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT).
Pueden darse desequilibrios electrolíticos indicativos de SLT que requieren un tto. rápido entre las 6 y las 8 h posteriores a la primera dosis de venetoclax y en cada aumento de la dosis. El riesgo de SLT es un riesgo constante que depende de múltiples factores, incluyendo comorbilidades: pacientes con una gran masa tumoral (p. ej., algún ganglio linfático con un diámetro >=5 cm o un recuento absoluto de linfocitos alto [RAL >=25 x 10<exp>9<\exp> /l]) tienen un mayor riesgo de SLT cuando se inicia el tto. La I.R. (Clcr <80 ml/min) incrementa aún más el riesgo. Antes de iniciar la administración de venetoclax, evaluar la masa tumoral incluyendo una valoración radiológica (p. ej., Tomografía computerizada,TC). Realizar un análisis bioquímico de la sangre (potasio, ácido úrico, fósforo, calcio y creatinina) y corregir las anomalías preexistentes.
Medidas profilácticas a seguir: hidratación, administración de agentes antihiperuricémicos, entre 2 y 3 días antes de iniciar el tto. Antes de la dosis: análisis bioquímicos de la sangre para evaluar el funcionamiento renal y corregir las anomalías preexistentes. Así como antes de cada aumento de la dosis siguiente durante la fase de ajuste de dosis. Después de la dosis: en el caso de los pacientes que presenten un riesgo de SLT, análisis bioquímico de la sangre entre las 6 y 8 h después de la primera dosis de venetoclax y a las 24 h, así como los incrementos siguientes de dosis.
- Modificaciones de la dosis en caso de síndrome de lisis tumoral:
Si hay alteraciones en el análisis que sean indicativas de SLT, suspender la dosis de venetoclax del día siguiente. Si se resuelve en un plazo de 24 a 48 h desde la última dosis, reanudar el tto. a la misma dosis. En caso que tarden más de 48 h en resolverse, reanudar el tto. con una dosis menor (ver Modificación de la dosis en caso de SLT y otras toxicidades).
- Modificaciones de la dosis en caso de otros efectos tóxicos:
Si aparecen efectos tóxicos no hematológicos de grado 3 o 4, neutropenia de grado 3 o 4 con infección o fiebre, o efectos tóxicos hematológicos de grado 4, excepto linfocitopenia, suspender tto. Resulto el efecto tóxico hasta el grado 1 o hasta el valor inicial (recuperación), reiniciar el tto. con venetoclax a la misma dosis. Si vuelve a aparecer, y en caso de cualquier aparición posterior:
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- Modificaciones de la dosis para el uso con inhibidores del CYP3A: si es necesario utilizar un inhibidor moderado del CYP3A, reducir las dosis de inicio y de la fase de ajuste de venetoclax como mínimo en un 50%. Si se ha completado la fase de ajuste de la dosis y estén recibiendo una dosis diaria constante de venetoclax, ésta se debe reducir en un 50% durante el uso concomitante con inhibidores moderados del CYP3A y en un 75% durante el uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A. El uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis está contraindicado.

Modo de administración
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Vía oral. Ingerir enteros con agua, aproximadamente, a la misma hora cada día. Se deben tomar junto con una comida para evitar un riesgo de pérdida de eficacia. No se deben masticar, triturar ni partir antes de tragarlos. Durante la fase de ajuste de la dosis, se debe tomar por la mañana para facilitar la vigilancia mediante analíticas del laboratorio.

Contraindicaciones
Venetoclax

Hipersensibilidad a venetoclax. Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis. Uso concomitante con preparados que contengan hierba de San Juan.

Advertencias y precauciones
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I.R. grave ( evaluar riesgo/ beneficio); I.H. moderada y grave;niños, no se dispone de datos. Riesgo de síndrome de lisis tumoral en pacientes con LLC previamente tratados con una gran masa tumoral durante el tto. El uso concomitante con inhibidores moderados o potentes del CYP3A podría aumentar el riesgo de SLT al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis. Neutropenia, supervisar hemogramas durante el tto. Estudiar la posibilidad de dar un tto. sintomático, por ejemplo antimicrobianos en presencia de signos de infección. No administrar vacunas vivas durante el tto. ni después de este, hasta la recuperación de los linfocitos B. Las mujeres en edad fértil deben emplear un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tto.

Insuficiencia hepática
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Precaución en I.H. moderada, pueden aumentar de los acontecimientos adversos, control para detectar signos de efectos tóxicos al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis. No se ha establecido la seguridad en I.H. grave. No se recomienda administrar con I.H. grave.

Insuficiencia renal
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Precaución. I.R. (Clcr <80 ml/min) necesiten profilaxis y seguimiento más intensivos, a fin de reducir el riesgo de SLT al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis. No se ha establecido la seguridad en I.R. grave (Clcr <30 ml/min) o que reciben diálisis, y no se ha determinado una dosis recomendada para estos pacientes. Se
debe administrar en I.R. grave solo si el beneficio es mayor que el riesgo; debido al mayor riesgo de SLT, se debe controlar estrechamente a los pacientes a fin de detectar signos de efectos tóxicos.

Interacciones
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Eficacia disminuida con: inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenitoína o rifampicina) o moderados (p. ej., bosentán, efavirenz, etravirina,
modafinilo, nafcilina). Hierba de San Juan (contraindicado).
Absorción disminuida por: secuestradores de ácidos biliares.
Concentraciones plasmáticas aumentadas con: inhibidores potentes de la CYP3A (p. ej., ketoconazol, ritonavir, claritromicina, itraconazol, voriconazol o posaconazol) al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis está contraindicada debido al mayor riesgo de SLT. Evitar con inhibidores moderados de la CYP3A (p. ej., eritromicina, ciprofloxacino, diltiazem, fluconazol o verapamilo). Con inhibidores de la gp-P y la BCRP, evitar el uso concomitante de venetoclax
con inhibidores de la gp-P y la BCRP al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis.
Disminuye las concentraciones plasmáticas de: sustratos de la gp-P, la BCRP con un índice terapéutico estrecho (p. ej., digoxina, dabigatrán, everolimus, sirolimus).
Monitorizar la toxicidad asociada con estatinas cuando se utilice una estatina de forma concomitante con venetoclax.

Embarazo
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No se recomienda utilizar venetoclax durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos altamente efectivos.

Lactancia
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Se desconoce si venetoclax o sus metabolitos se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tto.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Venetoclax

La influencia de venetoclax sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Algunos pacientes que recibían venetoclax han notificado fatiga, lo cual debe tenerse en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas
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Infección de las vías respiratorias altas, neumonía, infección urinaria; neutropenia, anemia; neutropenia febril, linfocitopenia; hiperfosfatemia; síndrome de lisis tumoral, hiperpotasemia, hiperuricemia, hipocalcemia; diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento; fatiga; aumento de la creatinina sérica.

Monografías Principio Activo: 19/03/2018