Trametinib

Puede causar daño fetal administrado a mujeres embarazadas. La paciente debe ser advertida del daño potencial para el feto.
lactancia: evitar
Afecta a la capacidad de conducir
Produce reacciones de fotosensibilidad. El paciente evitará exponerse a la luz solar.

Antineoplásicos e inmunomoduladores  >  Antineoplásicos  >  Otros agentes antineoplásicos  >  Inhibidores directos de la proteinquinasa


Mecanismo de acción
Trametinib

Inhibidor alostérico, reversible, altamente selectivo, de la señal extracelular activada por mitógenos que regula la activación y la actividad quinasa, de las quinasas MEK1 y MEK2. La proteína MEK, presente en la vía que regula el crecimiento y la muerte de las células y juega un papel importante en el desarrollo del melanoma metastásico.

Indicaciones terapéuticas
Trametinib

- Melanoma: en monoterapia o en combinación con dabrafenib está indicado para el tto. de ads. con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600. Trametinib en monoterapia no ha demostrado actividad clínica en pacientes que han progresado a un tto. previo con un inhibidor BRAF.
- Cáncer de pulmón no microcítico: en combinación con dabrafenib está indicado para el tto. de ads. con cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación BRAF V600.

Posología
Trametinib

Oral. Ads.
Antes de iniciar el tto., debe existir un diagnóstico de mutación BRAF V600 + en el tumor, confirmado por un test validado.
Dosis recomendada: 2 mg/día (en monoterapia o en combinación con dabrafenib). Continuar con el tto. hasta que no obtengan un beneficio clínico o cuando se desarrolle una toxicidad intolerable.
Ajuste de dosis: si aparece toxicidad puede ser necesario reducir la dosis, interrumpir tto. o suspenderlo. No recomendable reajustar la dosis en el caso de aparición de carcinoma de células escamosas cutáneo (CCE) o de nuevos melanomas primarios.
Reducciones de dosis recomendadas para trametinib (monoterapia o en combinación con dabrafenib):
1ª reducción: 1,5 mg/día; 2ª reducción: 1 mg/día; 3ª reducción (únicamente en combinación): 1 mg/día. No se recomienda realizar modificaciones de dosis por debajo de 1 mg/ día.
Modificaciones de dosis recomendadas para trametinib (monoterapia o en combinación con dabrafenib) según grado de intensidad de acontecimientos adversos:
Grado 1 o Grado 2 (tolerable): continuar el tto. y monitorizar en función de la clínica.
Grado 2 (intolerable) o Grado 3: interrumpir el tto. hasta que la toxicidad sea de Grado 0-1, y reducir la dosis un nivel cuando se reinicie el tto.
Grado 4: suspender permanentemente o interrumpir el tto. hasta que la toxicidad sea de Grado 0-1, y reducir la dosis un nivel cuando se reinicie el tto.
Cuando se utiliza en combinación con dabrafenib y fuera necesario un reajuste posológico, si apareciera toxicidad, se debe suspender o interrumpir o reducir la dosis de los 2 tto. simultáneamente. Solo en los casos de pirexia, uveítis, cáncer no cutáneo con mutación RAS + (principalmente relacionado con dabrafenib), reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), oclusión de las venas retinianas (OCV), desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (DEPR) y enf. pulmonar intersticial (EPI) / Pneumonitis (principalmente relacionado con trametinib), podría ser necesario que solo se modificara la dosis de uno de los 2. Situaciones en las que solo se necesita modificar la dosis de trametinib:
- Interrumpir si de manera asintomática hay una reducción absoluta > 10 % de la FEVI en comparación con la situación basal. Si se recuperan los valores de la FEVI, reiniciar el tto. pero la dosis empleada se debe reducir un nivel y monitorización. Si la disfunción del ventrículo izdo. es de Grado 3 o 4, o si la FEVI no recupera los valores normales, suspender permanentemente.
- Desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (DEPR):
DEPR de Grado 1: continuar con trametinib con una revisión de retina mensual hasta que se resuelva. Si empeora, seguir las instrucciones que aparecen a continuación y retirar el tto. durante 3 sem.
DEPR de Grado 2-3: retirar tto. durante 3 sem.
DEPR de Grado 2-3 que mejora a Grado 0-1 en el plazo de 3 sem.: reiniciar con una dosis inferior (reducida en 0,5 mg), o suspender en aquellos que estén tomando 1 mg de trametinib una vez/día.
DEPR Grado 2-3 que no mejora como mínimo a Grado 1 en el plazo de 3 sem.: suspender permanentemente.
- Enf. pulmonar intersticial (EPI)/Pneumonitis
Suspender tto. con sospechas de EPI/Pneumonitis hasta confirmación clínica. Si se confirma suspender permanentemente.
Para instrucciones de dosis de dabrafenib, consultar la sección Posología y forma de administración de su Ficha Técnica.

Modo de administración
Trametinib

Los comprimidos se deben tomar por vía oral con un vaso lleno de agua. No se deben masticar ni machacar. Se deben de tomar sin alimentos, al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida. Se recomienda que la dosis de trametinib se tome a la misma hora del día, todos los días.

Contraindicaciones
Trametinib

Hipersensibilidad a trametinib.

Advertencias y precauciones
Trametinib

Antes de iniciar el tto., debe existir un diagnóstico de mutación BRAF V600 + en el tumor. En combinación con dabrafenib, consultar la Ficha Técnica de dabrafenib para información adicional sobre las advertencias y precauciones asociados al tto. con dabrafenib.
I.R. grave, I.H. moderada o grave, pacientes no caucásicos (no hay datos), niños y adolescentes < 18 años (no establecida eficacia seguridad). No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la combinación de trametinib y dabrafenib en melanoma BRAF v600 + con metástasis en el cerebro. Riesgo de: carcinoma cutáneo de células escamosas, nuevos casos de melanoma primario, cánceres no cutáneos cuando la mutación RAS está presente, hemorragias, erupción, rabdomiólisis. Reducción de la fracción de eyección del ventrículo izdo.(FEVI)/disfunción del ventrículo izdo.: con disfunción del ventrículo izdo., fallo cardiaco de Clase II, III o IV , s. coronario agudo durante los últimos 6 meses, arritmias clínicamente significativas no controladas e HTA no controlada, no hay estudios. Se debe evaluar la FEVI antes de iniciar el tto. con trametinib, un mes después de iniciarlo, y posteriormente en intervalos de 3 meses durante el mismo. Riesgo de miocarditis, si se desarrollan nuevos signos o síntomas cardiacos o si éstos empeoran. Pirexia. HTA, control de la presión arterial al inicio del tto., monitorización durante y, controlar la HTA con un tto. estándar apropiado. Enf. pulmonar intersticial (EPI)/Pneumonitis: si se sospecha de EPI o pneumonitis, retirar tto. hasta confirmación clínica, si se confirma suspender permanentemente. Alteraciones visuales, como oclusión de las venas retinianas y desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano. No se recomienda con historial de oclusión de las vena retinianas, ni con factores que predispongan a padecer oclusión de las venas retinianas, incluyendo glaucoma no controlado o hipertensión ocular, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, o un historial de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad. Trombosis venosa profunda/embolismo pulmonar, si se desarrollan síntomas de embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda, atención médica urgente y suspender tto. permanentemente. No se ha evaluado la eficacia y seguridad de trametinib en pacientes con resultado - en el test diagnóstico de la mutación BRAF V600. En monoterapia o en combinación con dabrafenib se han notificado casos de colitis y perforación gastrointestinal con desenlace fatal, utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo de perforación gastrointestinal.

Insuficiencia hepática
Trametinib

Precaución. No existen datos clínicos en pacientes con I.H. moderada o grave, y por lo tanto, no se ha podido determinar la posible necesidad de ajuste inicial de dosis. Trametinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave cuando se administre como monoterapia o en combinación con dabrafenib.

Insuficiencia renal
Trametinib

Precaución. No se dispone de datos del uso de trametinib en pacientes con I.R.grave, y por lo tanto, no se puede determinar la posible necesidad de ajuste inicial de dosis. Trametinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave cuando se administre como monoterapia o en combinación con dabrafenib.

Interacciones
Trametinib

En combinación con dabrafenib consular con la Ficha Técnica de dabrafenib.
Se recominda precaución cuando se administre con inhibidores potentes de P-gp (p.ej. verapamilo, ciclosporina, ritonavir, quinidina, itraconazol), ya que trametinib, in vitro, es un sustrato del flujo de transportadores P-gp y no se puede excluir que una fuerte inhibición hepática de P-gp pudiera elevar los niveles de trametinib.
Trametinib puede producir una inhibición transitoria de los sustratos de BCRP en el intestino (p. ej., pitavastatina), que puede minimizarse con una escalada de dosis (diferencia de 2 h) de estas sustancias y trametinib.

Embarazo
Trametinib

No hay estudios adecuados y bien controlados de trametinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción. No se debe administrar a mujeres embarazadas.

Lactancia
Trametinib

Se desconoce si trametinib se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, no se puede descartar la existencia de riesgo para los lactantes. Se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o suspender el tratamiento con trametinib, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Trametinib

La influencia de trametinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. A la hora de considerar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran juicio, habilidades motoras o cognitivas, se deben tener en cuenta tanto el estado clínico del paciente como el perfil de reacciones adversas de trametinib. Los pacientes deben ser conscientes de la posibilidad de padecer fatiga, mareos o problemas oculares que pueden afectar a estas actividades.

Reacciones adversas
Trametinib

En monoterapia: anemia; hipersensibilidad; deshidratación; visión borrosa, edema periorbital, alteración visual; disfunción del ventriculo izdo.; HTA, hemorragia, linfoedema; tos, disnea, pneumonitis; diarrea, náusea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, boca seca, estomatitis; erupción, dermatitis acneiforme, piel seca, prurito, alopecia, eritema, s. de eritrodisestesia palmoplantar, fisuras de la piel ;piel agrietada; fatiga, edema periférico, pirexia, edema facial, inflamación de la mucosa, astenia; foliculitis, paroniquia, celulitis, erupción postular; AST elevada, ALT elevada, CPK elevada; perforación gastrointestinal, colitis. En combinación con dabrafenib también: infecciones del tracto urinario, nasofaringitis; carcinoma de células escamosas, papiloma, queratitis seborreica, acrocordón; neutropenia, trombocitopenia, leucopenia; disminución del apetito, deshidratación hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglucemia; cefalea, mareo; hipotensión; reacciones de fotosensibilidad; fosfatasa alcalina en sangre elevada, gammaglutamiltransferasa elevada; queratosis actinica, sudores nocturnos, hiperqueratosis; hiperhidrosis, paniculitis; artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares; síntomas gripales; colitis; perforación gastrointestinal.

Monografías Principio Activo: 13/10/2017