Neratinib

lactancia: evitar


Antineoplásicos e inmunomoduladores  >  Antineoplásicos  >  Inhibidores de la proteinquinasa  >  Inhibidores del receptor 2 de la tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2)


Mecanismo de acción
Neratinib

Neratinib es un inhibidor de la quinasa que se une de manera irreversible al Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés), al Receptor 2 del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano (HER2) y HER4. In vitro, neratinib reduce la autofosforilación del EGFR y HER2, las vías de señalización posteriores de las quinasas activadas por mitógenos (MAPK, por sus siglas en inglés) y la proteína quinasa B (AKT) y presentó actividad antitumoral en las líneas de células de carcinoma que expresaban EGFR
y/o HER2. Los metabolitos humanos M3, M6, M7 y M11 de neratinib inhibieron la actividad de EGFR, HER2 y HER4 in vitro. In vivo, la administración oral de neratinib inhibió el crecimiento tumoral en modelos de ratones con xenoinjertos de líneas de células tumorales que expresaban EGFR y HER2.

Indicaciones terapéuticas
Neratinib

Tratamiento adyuvante prolongado de pacientes adultos en estadios iniciales de cáncer de mama con receptor hormonal positivo y sobreexpresión o amplificación del receptor hormonal HER2, que hayan finalizado la terapia previa adyuvante basada en trastuzumab hace más de un año.

Posología
Neratinib

Se recomienda una profilaxis antidiarreica durante los primeros 2 ciclos (56 días) de tratamiento que debe iniciarse con la primera dosis.
Profilaxis antidiarreica con loperamida:
Semanas 1-2 (días 1 ? 14): dosis de loperamida 4 mg 3 veces/día
Semanas 3-8 (días 15 ? 56): dosis de loperamida 4 mg 2 veces/día
Semanas 9-52 (días 57 ? 365): dosis de loperamida 4 mg según sea necesario (no exceder 16 mg por día).
Se debe tomar hasta alcanzar 1 ? 2 deposiciones por día.
Pueden ser necesarios agentes antidiarreicos adicionales para controlar la diarrea en pacientes con diarrea refractaria a loperamida. Asimismo, puede ser necesario interrumpir o reducir las dosis de neratinib para manejar la diarrea.
Dosis recomendada: 240 mg una vez/día durante 1 año. Modificar la dosis en base a la seguridad y tolerabilidad individual. Para controlar algunas reacciones adversas puede ser necesario interrumpir y/o reducir la dosis. Descontinuar neratinib en pacientes que no logran recuperase a un Grado 0-1 de toxicidad relacionada con el tratamiento, en toxicidades que pueden retrasar el tratamiento >3 semanas, o en pacientes que no pueden tolerar 120 mg diarios. Otras situaciones clínicas pueden requerir ajustes de dosis según esté clínicamente indicado (por ejemplo, toxicidad intolerable, reacciones adversas persistentes Grado 2, etc.).
Modificaciones de dosis de neratinib por reacciones adversas:
Dosis inicial recomendada: 240 mg por día
Primera reducción de dosis: 200 mg por día
Segunda reducción de dosis: 160 mg por día
Tercera reducción de dosis: 120 mg por día
Modificaciones y control de dosis de neratinib:
- Toxicidades generales
Gravedad de toxicidad: Según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos
Grado 3: Interrumpir neratinib hasta recuperación a Grado <=1 o nivel basal dentro de las 3 semanas de interrumpido el tratamiento. Luego reanudar neratinib con el nivel de dosis inmediatamente inferior.
Grado 4: Descontinuar neratinib de manera permanente.
- Modificaciones de dosis por diarrea
El manejo de la diarrea requiere del uso correcto de medicación antidiarreica, cambios dietarios y modificaciones de dosis de neratinib adecuadas.

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- Modificaciones de la dosis por disfunción hepática:
Reducir la dosis inicial de neratinib a 80 mg en pacientes con disfunción hepática severa (Child-Pugh C). No se recomiendan cambios en la dosis en pacientes con disfunción hepática leve a moderada (Child-Pugh A o B).
- Modificaciones de dosis por hepatotoxicidad:
Los pacientes que experimenten diarrea >= Grado 3 que requieran tratamiento IV de reposición hídrica o signos o síntomas de hepatotoxicidad, como empeoramiento de fatiga, náuseas, vómitos, dolor o molestia en el cuadrante superior derecho, fiebre, erupción o eosinofilia, deberán someterse a estudios para evaluar la función hepática. Asimismo, se deberán recolectar datos de bilirrubina directa e indirecta y tiempo de protrombina durante la evaluación de hepatotoxicidad.

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Modo de administración
Neratinib

Vía oral. Los comprimidos deben tragarse enteras (no masticarlas, ni triturarlas o partirlas antes de tragarlas), con alimentos. Misma hora todos los días si es posible.

Contraindicaciones
Neratinib

Hipersensibilidad a neratinib.

Advertencias y precauciones
Neratinib

Se ha notificado diarrea durante el tratamiento. La diarrea puede ser intensa y asociarse a deshidratación. En general, suele aparecer al principio durante la primera o la segunda semana de tratamiento y puede ser recurrente. Se ha observado que la profilaxis antidiarreica con loperamida disminuye la incidencia y severidad de la diarrea . Se debe indicar a los pacientes que empiecen un tratamiento profiláctico con un antidiarreico junto con la primera dosis de neratinib y que sigan tomando el antidiarreico con regularidad durante los primeros 1-2 meses de tratamiento ajustando la dosis hasta lograr 1-2 deposiciones al día.
Los pacientes de edad avanzada (>= 65 años) tienen un mayor riesgo de I.R. y deshidratación, que puede ser una complicación de la diarrea, por lo que se deben controlar de forma minuciosa.
Se ha notificado hepatotoxicidad en pacientes tratados con neratinib. Realizar pruebas de función hepática que incluyan la determinación de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina total en la semana 1, después de manera mensual durante los 3 primeros meses y, a partir de entonces, cada 6 semanas durante el tratamiento o cuando esté clínicamente indicado. Se evaluará a los pacientes que presenten diarrea de grado >= 3 con necesidad de fluidoterapia IV o cualquier signo o síntoma de hepatotoxicidad, como aumento del cansancio, náuseas, vómitos, ictericia, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre, urticaria o eosinofilia, para detectar posibles cambios en las pruebas de función hepática. Durante la evaluación de la hepatotoxicidad, también se deben determinar la bilirrubina fraccionada y el tiempo de protrombina.
El neratinib puede provocar daños fetales si se administra a mujeres embarazadas.
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Insuficiencia hepática
Neratinib

No se recomiendan modificaciones en la dosis para pacientes con disfunción hepática leve a moderada (Child Pugh A o B). Los pacientes con disfunción hepática severa, preexistente
(Child Pugh Clase C) experimentaron una reducción en el clearance de neratinib y un aumento en la Cmax y AUC. Reducir la dosis de neratinib en pacientes con disfunción hepática severa.

Insuficiencia renal
Neratinib

No es necesario ajustar la dosis en I.R. de leve a moderada. No se ha estudiado en I.R. grave, incluidos los que reciben diálisis. No se recomienda el tratamiento en I.R. grave o en diálisis.

Interacciones
Neratinib

Concentracción y toxicidad aumentada con: inhibidores potentes de CYP3A4 como boceprevir, claritromicina, cobicistat, conivaptan, danoprevir y ritonavir, diltiazem, elvitegravir y ritonavir, jugo de pomelo (toronja), idelalisib, indinavir y ritonavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir y ritonavir, nefazodona, nelfinavir, paritaprevir y ritonavir y
(ombitasvir y/o dasabuvir), posaconazol, ritonavir, saquinavir y ritonavir, tipranavir y ritonavir, troleandomicina, voriconazol y con Inhibidores moderados de CYP3A4: aprepitant, cimetidina, ciprofloxacino, clotrimazol, crizotinib, ciclosporina, dronedarona, eritromicina, fluconazol, fluvoxamina, imatinib, tofisopam, verapamilo. Evitar concomitancia con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4.
Concentraciones plasmáticas reducidas con: inhibidores de la bomba de protones; evitar el uso concomitante. Antagonistas del receptor H2, tomar neratinib por lo menos 2 horas antes de la siguiente dosis del antagonista del receptor H2 o 10 horas después del antagonista del receptor H2.
Concentraciones plasmáticas disminuidas con: inductores potentes y moderados del CYP3A4. Inductoress potentes: carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan. Inductores moderados: bosentan, efavirenz, etravirina, modafinilo. Evitar concomitancia con inductores potentes o moderados de CYP3A4.
Aumenta las concentraciones plasmáticas de: digoxina, un sustrato de P-gp, pudiéndose incrementar el riesgo de reacciones adversas incluida la toxicidad cardíaca
Neratinib podría inhibir el transporte de otros sustratos de gp-P (por ej.: dabigatrán, fexofenadina).

Embarazo
Neratinib

No hay datos relativos al uso de neratinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado mortalidad embriofetal y anomalías morfológicas fetales. Se desconoce
el riesgo potencial para el ser humano. No debe utilizarse durante el embarazo a no ser que la
situación clínica de la mujer requiera tratamiento con neratinib. Si se utiliza neratinib durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras toma neratinib, se debe informar a la paciente del posible riesgo para el feto.

Lactancia
Neratinib

Se desconoce si el neratinib se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo para el
lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Neratinib

Tiene una influencia menor o moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han reportado fatiga, mareos, deshidratación y síncope como reacciones adversas con neratinib. El estado clínico del paciente se debe considerar al evaluar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieren juicio, habilidades motoras o cognitivas.

Reacciones adversas
Neratinib

Infección del tracto urinario; apetito disminuido, deshidratación; diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, dolor abdominal alto, estomatitis; distensión abdominal, boca seca, dispepsia; alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa elevadas; erupción, trastornos de las uñas, fisuras de la piel, piel seca; espasmos musculares; creatinina en sangre elevada; fatiga; peso disminuido.

Monografías Principio Activo: 21/01/2021