Entrectinib

lactancia: evitar


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Mecanismo de acción
Entrectinib

Entrectinib es un potente inhibidor de los receptores tirosina-cinasa TRKA, TRKB y TRKC (codificados por los genes del receptor tirosina-cinasa neurotrófico [NTRK] NTRK1, NTRK2 y NTRK3, respectivamente), la proteína tirosina-cinasa ROS (ROS1; codificada por el protooncogén ROS1) y la cinasa del linfoma anaplásico (en inglés: anaplastic lymphoma kinase [ALK]; codificada por el gen ALK). In vitro, la potencia y la actividad del principal metabolito activo del entrectinib, M5, fueron similares.

Indicaciones terapéuticas
Entrectinib

Tumores sólidos.
Tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con fusión de NTRK ( gen receptor de tirosina quinasa neurotrófico) que hayan presentado progresión tras recibir tratamientos previos, o como tratamiento inicial cuando no haya tratamientos convencionales aceptables.
Esta aprobación está basada en la tasa de respuesta tumoral y la durabilidad de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.
Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM):

Tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con reordenamiento de ROS1 (proteína tirosina quinasa)





Para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ROS1-positivo avanzado no tratados previamente con inhibidores de ROS1.

Posología
Entrectinib

Tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK: se requiere utilizar un método validado para la selección de pacientes con tumores con fusión positiva del gen NTRK. Se debe confirmar la positividad de la fusión del gen NTRK antes de iniciar el tratamiento.
Cáncer de pulmón no microcítico ROS1-positivo: sSe requiere utilizar un método validado para la selección de pacientes con CPNM ROS1-positivo. Se debe confirmar la positividad de ROS-1 antes de iniciar el tratamiento.
Oral.
Adultos: 600 mg una vez/día.
Pacientes pediátricos: 300 mg/m<exp>2<\exp> área de superficie corporal (ASC), 1 vez/día.
Para ASC 0,43-0,5 m<exp>2<\exp>: 100 mg una vez/día
Para ASC 0,51-0,8 m<exp>2<\exp>: 200 mg una vez/día
Para ASC 0,81-1,1 m<exp>2<\exp>: 300 mg una vez/día
Para ASC de 1,11 -1,5 m<exp>2<\exp>: 400 mg una vez/día.
Para ASC >=1,51 m <exp>2<\exp>: 600 mg una vez/día.
Duración del tratamiento hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Ajuste de dosis; en función de las reacciones adveras o en lo que determine el prescriptor basándose en la evaluación de la seguridad o tolerancia del paciente, puede requerirse la interrupción temporal, la reducción de la dosis, o la suspensión del tratamiento.
Reducción de la dosis.
Adultos: puede reducirse hasta en dos ocasiones en función de la tolerabilidad.
Primera reducción de dosis: 400 mg una vez/día.
Segunda reducción de dosis: 200 mg una vez/día.
En pacientes pediátricos la dosis se puede reducir hasta 2 veces en función de la tolerancia:

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Modificaciones de la dosis:

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El uso concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP3A y entrectinib en adultos se debe evitar o limitar a 14 días o menos. Si no se puede evitar, reducir la dosis de entrectinib hasta 100 mg una vez al día en el caso de los inhibidores potentes del CYP3A y hasta 200 mg una vez al día en el caso de los inhibidores moderados del CYP3A.
Después de retirar los inhibidores potentes o moderados del CYP3A administrados concomitantemente, se puede reanudar el tratamiento con entrectinib en la dosis que se tomaba antes de iniciar el tratamiento con el inhibidor potente o moderado del CYP3A. En el caso de los inhibidores del CYP3A4 con una semivida prolongada, puede ser necesario un periodo de reposo farmacológico.
Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP3A y de entrectinib en los pacientes pediátricos.
Se debe evitar la administración concomitante de inductores del CYP3A y de entrectinib en pacientes adultos y pediátricos.

Modo de administración
Entrectinib

Uso oral. Las cápsulas duras se deben tragar enteras, sin abrirlas ni disolverlas ya que el contenido de la cápsula es muy amargo. Se puede tomar con o sin alimentos pero no se debe tomar con pomelo o zumo de pomelo.

Contraindicaciones
Entrectinib

Hipersensibilidad a entrectinib.

Advertencias y precauciones
Entrectinib

El beneficio de entrectinib se ha establecido en un ensayo clínico de un solo grupo incluyendo una pequeña muestra de pacientes cuyos tumores tenían fusiones del gen NTRK. El efecto puede ser cuantitativamente diferente, dependiendo del tipo de tumor, así como de las alteraciones genómicas concomitantes. Por tanto solo debe usarse, si no existen otras opciones terapeúticas satisfactorias (es decir, para las que no se ha establecido el beneficio clínico, o donde dichas opciones terapeúticas se han agotado).
Insuficiencia cardíaca congestiva.Vigilancia estricta, y si aparecen signos y síntomas de ICC, como disnea o edema, evaluar y tratar según proceda desde el punto de vista clínico.
Prolongación del intervalo QT. Con síndrome del intervalo QT prolongado congénito y en que tomen medicamentos que se sepa que prolongan el intervalo QT, se debe evitar el uso de entrectinib. Se recomienda hacer una evaluación ECG al inicio y controlar periódicamente los ECG y los electrólitos.
Trastornos cognitivos. Los mayores de 65 años experimentaron una mayor incidencia de estos acontecimientos que los pacientes jóvenes. Controlar a los pacientes para detectar signos de trastornos cognitivos.
Síncope. Se debe evaluar a los pacientes que presenten un síncope, y el tratamiento debe modificarse segum Posología.
Toxicidad embriofetal.Se advertirá a las mujeres que estén recibiendo entrectinib de la posibilidad de daño para el feto. Las pacientes con capacidad de procrear deben usar métodos anticonceptivos sumamente eficaces durante el tratamiento y en los 14 días siguientes a la última dosis de entrectinib.
Fracturas. En pacientes pediátricos las fracturas de huesos se produjeron con un traumatismo mínimo o sin traumatismo. Pacientes con signos o síntomas de fracturas (por ej. dolor, alteración de la marcha, cambios en la movilidad, deformidad) deben evaluarse de inmediato.
Hiperuricemia. Evaluar los niveles séricos de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo. El tratamiento con medicamentos hipouricemiantes debe iniciarse según esté indicado clínicamente y entrectinib debe interrumpirse por signos y síntomas de hiperuricemia.
Insuficiencia cardíaca congestiva. Se ha observado en pacientes con o sin antecedentes de cardiopatías y se resolvieron con la administración de diuréticos y/o reducción de la dosis o interrupción del tratamiento con entrectinib. Antes de iniciar el tratamiento con entrectinib, se debe evaluar a los pacientes con síntomas o riesgos conocidos de ICC, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Durante el tratamiento si se presenten signos y síntomas clínicos de ICC, incluyendo disnea o edema, deben ser evaluados y tratados según esté indicado clínicamente.

Insuficiencia hepática
Entrectinib

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de entrectinib en pacientes con disfunción hepática.

Insuficiencia renal
Entrectinib

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Entrectinib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, dado que la eliminación del entrectinib por vía renal es insignificante, no es necesario ajustar la dosis en caso de disfunción renal grave.

Interacciones
Entrectinib

Expoxición sistémica reducida con: inductor potente del CYP3A.
Expoxición sistémica aumentada con: inhibidor potente del CYP3A4.

Embarazo
Entrectinib

Se debe advertir a las pacientes con capacidad de procrear que eviten el embarazo mientras sigan tratamiento con entrectinib. No hay datos disponibles sobre el uso de entrectinib en embarazadas. Dados los resultados de los estudios con entrectinib en animales y su mecanismo de acción, entrectinib puede causar daños fetales cuando se administra a embarazadas. Se advertirá a los pacientes que estén recibiendo entrectinib de la posibilidad de daño para el feto. Se debe indicar a las pacientes que se pongan en contacto con el médico si se quedan embarazadas.

Lactancia
Entrectinib

No se sabe si el entrectinib o sus metabolitos se excretan en la leche humana. No se ha realizado ningún estudio para evaluar los efectos de entrectinib en la producción de leche o su presencia en la leche materna. Puesto que no se conoce si existe posibilidad de daño para el lactante amamantado, se debe advertir a las madres que dejen de amamantar durante el tratamiento con entrectinib.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Entrectinib

Entrectinib puede influir en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. A los pacientes que presenten reacciones adversas cognitivas, síncope, visión borrosa o mareo durante el tratamiento con entrectinib, se les debe advertir que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que se resuelvan los síntomas.

Reacciones adversas
Entrectinib

Fatiga, edema, dolor, pirexia; estreñimiento, diarrea, náusea, vómitos, dolor abdominal, disfagia; disgeusia, mareo, disestesia, trastornos cognitivos, neuropatía sensitiva periférica, cefalea, ataxia, síncope, disnea, tos; anemia, neutropenia; peso aumentado, apetito disminuido, deshidratación; creatinina en sangre elevada; artralgia, mialgia, debilidad musculat; ASTelevada, ALT elevada; infección pulmonar,infección urinaria, visión borrosa; erupción; hipotensión; insuficiencia cardiaca congestiva, QT prolongado.

Monografías Principio Activo: 18/03/2021