Mensaje clave:

Evaluaron la eficacia y seguridad de ribociclib cuando se combina con terapia endocrina (TE) en individuos con cáncer de mama avanzado HR+/HER2−. El objetivo fue identificar mutaciones genéticas asociadas con la magnitud de los beneficios en la supervivencia libre de progresión vinculados a la adición de ribociclib a la TE.

El estudio reveló que las mutaciones que ocurren en ERBB2, FAT3, FRS2, MDM2, SFRP1 y ZNF217 estaban correlacionadas con beneficios más sustanciales en la supervivencia libre de progresión cuando se incorporaba ribociclib junto con TE. Por otro lado, los pacientes con una alta carga mutacional tumoral y mutaciones en ANO1, CDKN2A/2B/2C y RB1 mostraron una sensibilidad reducida a ribociclib en combinación con TE.

Estos hallazgos subrayan la necesidad de una investigación adicional sobre los posibles mecanismos de resistencia a ribociclib y la terapia con TE en pacientes con mutaciones en ANO1, CDKN2A/2B/2C y RB1, así como en aquellos con una alta carga mutacional tumoral. El objetivo final es desarrollar estrategias dirigidas que puedan sensibilizar a los pacientes con estas mutaciones a la inhibición de CDK4/6. Es importante destacar que también se identificaron mutaciones en genes como ESR1, PIK3CA, BRCA1/2 y FGFR1 en este análisis. Sin embargo, estas mutaciones no surgieron como factores predictivos ni de una respuesta positiva ni de resistencia al tratamiento con ribociclib.

RESUMEN

Antecedentes

Los ensayos clínicos de fase III de MONALEESA probaron la eficacia y seguridad del inhibidor de CDK4/6 ribociclib con diferentes socios de terapia endocrina como tratamiento de primera o segunda línea para el cáncer de mama avanzado HR+/HER2–. Utilizando el conjunto de datos de biomarcadores más grande de ribociclib en cáncer de mama avanzado hasta la fecha, identificamos posibles biomarcadores de respuesta a ribociclib.

Pacientes y métodos

Se evaluó el ADN tumoral circulante basal de pacientes en los ensayos clínicos de MONALEESA mediante secuenciación de próxima generación. Se realizó un análisis de correlación entre el estado de alteración génica y la supervivencia libre de progresión para identificar posibles biomarcadores de respuesta a ribociclib.

Resultados

Se identificaron múltiples genes frecuentemente alterados. Las alteraciones en ERBB2, FAT3, FRS2, MDM2, SFRP1 y ZNF217 se asociaron con un mayor beneficio en la supervivencia libre de progresión con ribociclib en comparación con placebo. Los pacientes con una alta carga mutacional tumoral y con alteraciones en ANO1, CDKN2A/2B/2C y RB1 mostraron una disminución de la sensibilidad a ribociclib en comparación con placebo.

Conclusiones

Aunque exploratorios, estos resultados proporcionan información sobre las alteraciones asociadas con una mejor respuesta al tratamiento con ribociclib y pueden orientar la secuencia de tratamiento en pacientes con alteraciones accionables después de la progresión en inhibidores de CDK4/6. Se justifica la validación de posibles biomarcadores identificados aquí y el desarrollo de ensayos prospectivos para probar su utilidad clínica.

Fuente

Biopress