Mensaje clave:

Para pacientes con tumores del lado derecho o mutados en RAS/BRAFV600E, la combinación de FOLFOXIRI más bevacizumab mostró mejoras notables en la supervivencia libre de progresión y tasas de tratamiento local aumentadas en comparación con el tratamiento con FOLFOX o FOLFIRI más bevacizumab. La razón de riesgo indicó un resultado favorable para FOLFOXIRI más bevacizumab (HR, 0.76).

Sin embargo, en pacientes con tumores del lado izquierdo y/o salvajes en RAS/BRAF, la adición de panitumumab a FOLFOX o FOLFIRI no proporcionó ningún beneficio significativo en comparación con la adición de bevacizumab. En consecuencia, la acumulación para este subgrupo se suspendió debido a la falta de beneficios observados con panitumumab. Además, el uso de panitumumab se asoció con una mayor toxicidad.

En conclusión, para pacientes con tumores del lado derecho y/o mutados en RAS/BRAFV600E, se debe considerar el régimen de FOLFOXIRI más bevacizumab debido a las mejoras demostradas en la supervivencia libre de progresión y las tasas de tratamiento local. Sin embargo, en pacientes con tumores del lado izquierdo o salvajes en RAS/BRAFV600E, la adición de panitumumab a FOLFOX o FOLFIRI no ofrece ninguna ventaja, lo que sugiere que puede no ser beneficioso.

RESUMEN

Antecedentes:

Los pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal inicialmente no resecables podrían ser candidatos para un tratamiento local con intención curativa después de reducir el tamaño del tumor mediante tratamiento sistémico de inducción. Nuestro objetivo fue comparar los regímenes de inducción más activos actualmente.

Métodos:

En este estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado y de fase 3 (CAIRO5), se reclutaron pacientes mayores de 18 años con cáncer colorrectal confirmado histológicamente, estado mutacional conocido de RAS/BRAFV600E, estado de rendimiento de la OMS de 0-1 y metástasis hepáticas de cáncer colorrectal inicialmente no resecables en 46 centros secundarios y terciarios holandeses y un centro belga. La resecabilidad o no resecabilidad de las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal se evaluó centralmente por un panel de expertos en cirujanos y radiólogos hepáticos, al inicio y cada 2 meses después, mediante criterios predefinidos. La asignación aleatoria se realizó de forma centralizada con la técnica de minimización mediante un procedimiento de asignación enmascarado basado en web. A los pacientes con tumor primario en el lado derecho o tumores mutados en RAS o BRAFV600E se les asignó aleatoriamente (1:1) recibir FOLFOX o FOLFIRI más bevacizumab (grupo A) o FOLFOXIRI más bevacizumab (grupo B). A los pacientes con tumores en el lado izquierdo y tumores no mutados en RAS y BRAFV600E se les asignó aleatoriamente (1:1) recibir FOLFOX o FOLFIRI más bevacizumab (grupo C) o FOLFOX o FOLFIRI más panitumumab (grupo D), cada 14 días durante un máximo de 12 ciclos. Los pacientes se estratificaron según la resecabilidad de las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal, la concentración sérica de lactato deshidrogenasa, la elección de irinotecán versus oxaliplatino y el estado de mutación de BRAFV600E (para los grupos A y B). Bevacizumab se administró por vía intravenosa a 5 mg/kg. Panitumumab se administró por vía intravenosa a 6 mg/kg. FOLFIRI consistió en infusión intravenosa de irinotecán a 180 mg/m2 con ácido fólico a 400 mg/m2, seguido de fluorouracilo en bolo a 400 mg/m2 por vía intravenosa, seguido de infusión continua de fluorouracilo a 2400 mg/m2. FOLFOX consistió en oxaliplatino a 85 mg/m2 por vía intravenosa junto con el mismo esquema de ácido fólico y fluorouracilo que en FOLFIRI. FOLFOXIRI consistió en irinotecán a 165 mg/m2 por vía intravenosa, seguido de infusión intravenosa de oxaliplatino a 85 mg/m2 con ácido fólico a 400 mg/m2, seguido de infusión continua de fluorouracilo a 3200 mg/m2. Los pacientes y los investigadores no fueron enmascarados respecto a la asignación del tratamiento. El resultado primario fue la supervivencia libre de progresión, analizada sobre la base de una intención de tratar modificada, excluyendo a los pacientes que retiraron el consentimiento antes de iniciar el tratamiento del estudio o violaron los criterios de inclusión principales (sin cáncer colorrectal metastásico o cirugía hepática previa para metástasis hepáticas de cáncer colorrectal). El estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT02162563, y la acumulación está completa.

Hallazgos:

Entre el 13 de noviembre de 2014 y el 31 de enero de 2022, se asignaron aleatoriamente 530 pacientes (327 [62%] hombres y 203 [38%] mujeres; edad mediana 62 años [RIC 54-69]): 148 (28%) pacientes al grupo A, 146 (28%) pacientes al grupo B, 118 (22%) pacientes al grupo C y 118 (22%) pacientes al grupo D. Los grupos C y D se cerraron prematuramente por futilidad. Se incluyeron 521 pacientes en la población de intención de tratar modificada (147 en el grupo A, 144 en el grupo B, 114 en el grupo C y 116 en el grupo D). El seguimiento mediano en el momento de este análisis fue de 51.1 meses (IC del 95%: 47.7-53.1) en los grupos A y B, y 49.9 meses (44.5-52.5) en los grupos C y D. La supervivencia libre de progresión mediana fue de 9.0 meses (IC del 95%: 7.7-10.5) en el grupo A en comparación con 10.6 meses (9.9-12.1) en el grupo B (cociente de riesgo estratificado [HR] 0.76 [IC del 95%: 0.60-0.98]; p=0.032), y 10.8 meses (9.9-12.6) en el grupo C en comparación con 10.4 meses (9.8-13.0) en el grupo D (HR estratificado 1.11 [IC del 95%: 0.84-1.48]; p=0.46). Los eventos de grado 3-4 más frecuentes en los grupos A y B fueron neutropenia (19 [13%] pacientes en el grupo A frente a 57 [40%] en el grupo B; p<0.0001), hipertensión (21 [14%] frente a 20 [14%]; p=1.00) y diarrea (cinco [3%] frente a 28 [19%]; p<0.0001), y en los grupos C y D fueron neutropenia (29 [25%] frente a 24 [21%]; p=0.44), toxicidad cutánea (uno [1%] frente a 29 [25%]; p<0.0001), hipertensión (20 [18%] frente a ocho [7%]; p=0.016) y diarrea (cinco [4%] frente a 18 [16%]; p=0.0072). Se produjeron eventos adversos graves en 46 (31%) pacientes en el grupo A, 75 (52%) pacientes en el grupo B, 41 (36%) pacientes en el grupo C y 49 (42%) pacientes en el grupo D. Se informaron siete muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo B (dos debido a insuficiencia multiorgánica, y una cada una debido a sepsis, neumonía, trombosis de la vena porta, shock séptico y fallo hepático, y muerte súbita), una en el grupo C (insuficiencia multiorgánica), y tres en el grupo D (paro cardíaco, embolia pulmonar y sepsis abdominal).

Interpretación:

En pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal inicialmente no resecables, el tratamiento preferido en pacientes con tumor primario en el lado derecho o mutado en RAS o BRAFV600E fue FOLFOXIRI-bevacizumab. En pacientes con tumor primario en el lado izquierdo y tumores salvajes en RAS y BRAFV600E, la adición de panitumumab a FOLFOX o FOLFIRI no mostró beneficio clínico en comparación con bevacizumab, pero se asoció con mayor toxicidad.

Fuente

The lancet oncology

MJG Bond, K Bolhuis, OJL Loosveld, et al

DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00219-X

Link: https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(23)00219-X/fulltext