Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha hecho públicos datos a largo plazo del estudio pivotal fase 1/2 MajesTEC-1 que muestran el perfil de seguridad y eficacia mantenido de ▼ TECVAYLI^® (teclistamab) en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario (MMRR) triplemente expuestos o triple expuestos (que han recibido IP, iMID y anti-CD38) y han pasado por tres o más líneas de tratamiento. 1 Estos resultados muestran que casi la mitad de los pacientes alcanzaron una respuesta completa (RC) o mejor, en las que destacan las respuestas duraderas continuadas observadas en esta población de pacientes.¹ Estos datos se han presentado en la Reunión Anual de 2023 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), que ha tenido lugar en Chicago (Estados Unidos) del 2 al 6 de junio, junto con presentaciones  en póster del estudio MajesTEC-1 que incluyen datos sobre la durabilidad de las respuestas con la administración quincenal de teclistamab así como una evaluación del uso profiláctico de tocilizumab,  para examinar la posible reducción del síndrome de liberación de citoquinas (SLC) en el manejo de los pacientes con MMRR tratados con teclistamab.^2,3

Un mayor seguimiento del estudio pivotal fase 1/2 MajesTEC-1 con teclistamab demostró una tasa de respuesta global (TRG) del 63%, con respuestas que siguieron haciéndose más profundas a lo largo del tiempo. ¹ Más del 45% de los pacientes alcanzaron una RC o mejor, y la mediana del tiempo hasta la RC o mejor fue de 4,6 meses (intervalo 1,6-18,5).¹ La tasa de enfermedad mínima residual negativa (EMR-) en el día 100 desde la primera dosis de teclistamab en pacientes evaluables fue del 81%.¹

La mediana de duración de la respuesta fue de 22 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%, 16-no estimable [NE]) en todos los pacientes respondedores, y de 27 meses (IC del 95%, 22-NE) en aquellos que alcanzaron una RC o mejor. ¹ La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLPm) fue de 11 meses (IC del 95%, 9-16) para todos los pacientes, y de 27 meses (IC del 95%, 23-NE) para los que alcanzaron una RC o mejor. ¹ La mediana de la supervivencia global (SG) fue de 22 meses (IC del 95%, 15-NE) para todos los pacientes y no se había alcanzado aún para los pacientes que presentaron una RC o mejor. ¹

“Después de una mediana de seguimiento de dos años, es alentador observar respuestas mantenidas y duraderas, especialmente en una población tan difícil de tratar y con una necesidad médica no cubierta”, ha señalado el Dr. Niels van de Donk, catedrático de Hematología en los Centros Médicos de la Universidad de Ámsterdam, e investigador principal del estudio.^† “Se trata de la serie de datos más robusta hasta la fecha para teclistamab, y nuestros resultados respaldan aún más el papel que puede desempeñar este fármaco en el tratamiento de los pacientes con enfermedad en recaída o refractaria”.

Los eventos adversos (EEAA) más frecuentes de grado 3/4 fueron neutropenia (65,5%), anemia (37,6%), linfopenia (34,5%) y trombocitopenia (22,4%). ¹ Se produjeron infecciones en el 80% de los pacientes (el 55,2% de grado 3/4). ¹ La incidencia y gravedad del SLC y del síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (ICANS por sus siglas en inglés) no cambió durante el periodo de seguimiento a largo plazo. ^{1 , 4} Desde el momento del corte de los datos, los EEAA que condujeron a reducción de la dosis o suspensión del tratamiento con teclistamab fueron poco frecuentes; se observaron siete fallecimientos relacionados con el tratamiento en el estudio. ¹

Los resultados sugieren respuestas duraderas con la administración quincenal de teclistamab (Abstract #8034)

También se presentaron resultados de un análisis del uso experimental de la administración quincenal (c2s) o mensual (c4s) de teclistamab en el estudio MajesTEC- 1, que demuestran respuestas profundas mantenidas con una administración menos frecuente en pacientes respondedores. ² Los pacientes con enfermedad en recaída o refractaria que habían recibido al menos tres líneas previas de tratamiento, incluido un inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador y un anticuerpo anti-CD38, fueron tratados inicialmente con la dosis recomendada para la fase 2 (RP2D) de 1,5 mg/kg de teclistamab a la semana (c1s) por vía subcutánea y pudieron cambiar a la administración c2s si alcanzaban un respuesta parcial (RP) confirmada o mejor después de cuatro o más ciclos de tratamiento (fase 1), o una RC confirmada o mejor durante seis meses o más (fase 2). ² Los pacientes pudieron posteriormente cambiar a la administración c4s si presentaban una respuesta continuada con el régimen c2s. ² Las respuestas se evaluaron según los criterios del Grupo Internacional de Trabajo del Melanoma (IMWG, por sus siglas en inglés) de 2016.⁵

En enero de 2023, 165 pacientes habían recibido teclistamab a la RP2D. ² De 104 respondedores, 63 pacientes cambiaron a la administración c2s y 9 pacientes posteriormente cambiaron a la dosis c4s. 2 Los resultados del análisis mostraron que en el momento del cambio, el 85,7% de los pacientes presentaba una RC o mejor, el 12,7% presentaba una muy buena respuesta parcial (MBRP) y el 1,6% había alcanzado una RP. ² La mediana del tiempo hasta el cambio desde la administración c1s a c2s fue de 11,3 meses (intervalo 3-30). ² Con una mediana de seguimiento de 12,6 meses (intervalo 1-25) desde el cambio, la mediana de duración de la respuesta no se había alcanzado aún, y el 68,7% (IC del 95%, 53,6–79,7) de los pacientes que cambiaron seguían en respuesta durante dos años o más desde el inicio de la primera respuesta. ² Al corte de los datos, 42 de 63 respondedores mantenían la respuesta después de cambiar a una administración menos frecuente. ² La nueva aparición de infecciones de grado 3 o superior fue menor en los respondedores que cambiaron a la administración c2s o c4s en comparación con aquellos que permanecieron con la administración c1s (15,6% frente al 33,3%).²

Estos datos se han presentado globalmente a las autoridades sanitarias dentro de las solicitudes de aprobación que, si se conceden, harían posible que los pacientes adecuados recibieran teclistamab cada dos semanas.

“Estos datos sugieren que puede considerarse una administración menos frecuente de teclistamab después de lograr una respuesta”, ha explicado Rachel Kobos, vicepresidenta de Oncología de Janssen Research & Development, LLC. “Mantenemos nuestro compromiso de encontrar no sólo tratamientos innovadores para los pacientes que necesitan nuevas opciones, sino también nuevas estrategias para optimizar los regímenes y reducir los efectos secundarios durante el tratamiento”.

Evaluación del uso profiláctico de tocilizumab para la reducción del síndrome de liberación de citoquinas (Abstract #8033)

En el congreso también se han presentado nuevos datos relevantes sobre el uso profiláctico experimental de tocilizumab, un inhibidor del receptor de interleucina-6, para la reducción del SLC en pacientes tratados con teclistamab. 3 En esta cohorte exploratoria prospectiva del estudio MajesTEC-1, los pacientes adultos candidatos con MMRR recibieron teclistamab por vía subcutánea. ³ A los pacientes se les administró tocilizumab de manera profiláctica (una sola dosis de 8 mg/kg por vía intravenosa [IV]) en las cuatro horas previas a la primera dosis escalonada de teclistamab, y se calificó el SLC según los Criterios Lee y se trató según las guías institucionales. ^{3 , 5 ,6}  

Los resultados del estudio (n=23) mostraron que una sola dosis de tocilizumab antes del tratamiento con teclistamab redujo la incidencia general de SLC relacionado con el estudio MajesTEC-1, sin evidencias de que la respuesta se viera afectada. ³ Con una mediana de seguimiento de 2,6 meses (intervalo 0,1-7), el SLC fue del 26% (todos de grado 1 o 2), lo que representa una reducción de 2,5 veces respecto a la incidencia observada en MajesTEC-1, en el que no se empleó la administración profiláctica de tocilizumab . ³ La mediana del tiempo hasta la aparición del SLC fue de dos días, con una mediana de duración de dos días. ³ Todos los casos de SLC se controlaron con tocilizumab (en un caso se añadió dexametasona); todos los casos de SLC se resolvieron y ningún paciente suspendió el tratamiento con teclistamab debido al SLC. ³

“Los últimos datos de MajesTEC-1 respaldan el papel fundamental de teclistamab para mejorar los resultados de los pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario”, ha señalado el Dr. Edmond Chan, director del área terapéutica de Hematología para Europa, Oriente Medio y África de Janssen-Cilag Limited . “Con un seguimiento prolongado de aproximadamente dos años, estamos observando que se mantienen respuestas profundas y duraderas, y basándonos en los datos de la cohorte para estudiar la posología, es posible que podamos ofrecer a los pacientes y a los médicos una mayor flexibilidad y comodidad, y menos tiempo en el hospital, con un régimen posológico menos frecuente".

Acerca del estudio MajesTEC-1

MajesTEC-1 ( NCT03145181, NCT04557098) es un estudio de escalada de dosis fase 1/2 de un solo brazo, abierto, multicohorte y multicéntrico para evaluar la seguridad y eficacia de teclistamab en adultos con MMRR que han recibido tres o más líneas previas de tratamiento. ^{5 ,7} 

El estudio de fase 1 ( NCT03145181) se llevó a cabo en dos partes: escalada de la dosis (parte 1) y expansión de la dosis (parte 2). ^{1 , 7}  Se evaluó el perfil de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia preliminares de teclistamab en participantes adultos con MMRR. ^{1 , 7} Los criterios del estudio para la fase 1 excluyeron a los pacientes que habían sufrido una puntuación del estado general según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de dos o más, con afectación activa conocida del sistema nervioso central (SNC) o con signos clínicos de afectación meníngea por mieloma múltiple. ^{1 , 7}

En la fase 2 del estudio ( NCT04557098) se evaluó la eficacia de teclistamab a la RP2D, establecida en 1,5 mg/kg semanales por vía subcutánea, medida mediante la TRG. ^{1 , 5} Durante la primera semana, los participantes recibieron dosis de escalado de teclistamab por vía subcutánea (0,06 y 0,3 mg/kg). ^{1 , 5} Posteriormente, los participantes recibieron dosis semanales de teclistamab de 1,5 mg/kg por vía subcutánea hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. ^{1 , 5} La eficacia se determinó en función de la TRG determinada por la evaluación del Comité de Revisión Independiente (IRC) utilizando los criterios del IMWG de 2016. ^{1 , 5}

El criterio de evaluación principal fue la TRG o toxicidad inaceptable. ^{1 , 5} Los criterios de evaluación secundarios incluyeron la duración de la respuesta, MBRP, RC, respuesta completa estricta, tiempo hasta la respuesta, estado de la EMR, SLP, SG, seguridad, farmacocinética, inmunogenicidad y los resultados referidos por los pacientes. ^{1 , 5}

Hasta enero de 2023, 165 pacientes del estudio MajesTEC-1 fueron tratados con teclistamab a la dosis RP2D recomendada por vía subcutánea de 1,5 mg/kg precedida de dosis de escalado de 0,06 y 0,3 mg/kg con la opción de cambiar a la administración cada dos semanas (c2s). 1 En el momento del corte de los datos, 47 pacientes seguían en el estudio, y 42 de los 47 habían cambiado a la administración cada dos semanas y se mantenían con respuesta. 1

Acerca de teclistamab

Teclistamab es un anticuerpo biespecífico listo para usar. ⁸  Teclistamab, se administra mediante una inyección subcutánea, redirige a los linfocitos T mediante dos dianas celulares (BCMA y CD3) para activar el sistema inmunitario del organismo para combatir el cáncer. Teclistamab se está evaluando actualmente en varios estudios en monoterapia y en combinación. ^{5 , 7 ,9,10,11,12}

Teclistamab recibió la aprobación de la Comisión Europea (CE) en agosto de 2022 . La solicitud de la autorización condicional de comercialización fue revisada por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) con arreglo a un calendario de evaluación acelerado para permitir un acceso más rápido de los pacientes a este medicamento .¹³  También se contó con el respaldo del programa de medicamentos prioritarios (PRIME) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que ofrece apoyo científico y regulatorio temprano y reforzado a los medicamentos con especial potencial para satisfacer necesidades médicas no cubiertas de los pacientes. ¹⁴

Para conocer el listado completo de eventos adversos y la información posológica y de administración, las contraindicaciones y otras precauciones con el uso de teclistamab, consulte la ficha técnica. En consonancia con la normativa de la EMA para nuevos medicamentos y para aquellos a los que se les concede la aprobación condicional, teclistamab está sujeto a monitorización adicional.

▼ Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospecha de reacciones adversas asociadas a este medicamento.

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple es un cáncer incurable de la sangre que afecta a un tipo de glóbulos blancos llamado células plasmáticas, que se encuentran en la médula ósea.^15,16 En el mieloma múltiple, estas células plasmáticas malignas cambian y crecen fuera de control.¹⁵ En Europa en 2020, se diagnosticó mieloma múltiple a más de 50.900 personas, y más de 32.400 pacientes fallecieron.¹⁷ Mientras que algunos pacientes con mieloma múltiple no presentan síntomas inicialmente, otros pueden tener síntomas frecuentes de la enfermedad que pueden incluir fracturas o dolor óseo, recuento bajo de glóbulos rojos, cansancio, niveles altos de calcio o insuficiencia renal.¹⁸ 

†El Dr. Niels van de Donk ha trabajado como consultor remunerado de Janssen; no ha recibido ninguna remuneración por ningún trabajo para los medios de comunicación.

Precauciones en relación a las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas al desarrollo, el beneficio potencial y el impacto del tratamiento con teclistamab . Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag GmBH, Janssen Research & Development, LLC o cualquiera otra de las compañías del grupo Janssen Pharmaceutical y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 1 de enero de 2023, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov , www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias:

1. Van de Don N et al. Long-Term Follow-Up From MajesTEC-1 of Teclistamab, a BCMA×CD3 Bispecific Antibody, in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Poster presentation (#8011) at the 2023 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting. June 2023.

2. Usmani S et al. Durability of Responses With Biweekly Dosing of Teclistamab in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Achieving a Clinical Response in the MajesTEC-1 Study. Poster presentation (#8034) at the 2023 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting. June 2023.

3. Van de Donk N et al. Evaluation of prophylactic tocilizumab (toci) for the reduction of cytokine release syndrome (CRS) to inform the management of patients (pts) treated with teclistamab in MajesTEC-1. Poster presentation (#8033) at the 2023 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting. June 2023.

4. Moreau P et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med . 2022;387(6):495-505. 

5. ClinicalTrials.gov. A Study of Teclistamab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MajesTEC-1). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04557098 . Último acceso: junio de 2023.

6. Lee DW et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood . 2014;124(2):188-95.

7. ClinicalTrials.gov. Dose Escalation Study of Teclistamab, a Humanized BCMA*CD3 Bispecific Antibody, in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MajesTEC-1). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03145181 . Último acceso: junio de 2023.

8. European Medicines Agency. TECVAYLI Summary of Product Characteristics. Disponible en: https://www.ema.europa.eu . Último acceso: junio de 2023.

9. ClinicalTrials.gov. A Study of Teclistamab With Other Anticancer Therapies in Participants With Multiple Myeloma (MajesTEC-2). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04722146 . Último acceso: junio de 2023.

10. ClinicalTrials.gov. A Study of the Combination of Talquetamab and Teclistamab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Disponible en:  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04586426 . Último acceso:  junio de 2023.

11. ClinicalTrials.gov. A Study of Subcutaneous Daratumumab Regimens in Combination With Bispecific T Cell Redirection Antibodies for the Treatment of Participants With Multiple Myeloma. Disponible en:  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04108195 . Último acceso: junio de 2023.

12. ClinicalTrials.gov. A Study of Teclistamab in Combination With Daratumumab Subcutaneously (SC) (TecDara) Versus Daratumumab SC, Pomalidomide, and Dexamethasone (DPd) or Daratumumab SC, Bortezomib, and Dexamethasone (DVd) in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MajesTEC-3). Disponible en:  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05083169 . Último acceso: junio de 2023.

13. European Medicines Agency. Accelerated assessment. Disponible en:  https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/accelerated-assessment . Último acceso: junio de 2023.

14.European Medicines Agency. PRIME Factsheet. Disponible en:  https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/prime-priority-medicines . Último acceso: junio de 2023.

15. American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Disponible en:  https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction  Último acceso: junio de 2023.

16. Abdi J et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms Oncotarget. 2013;4:2186–2207.

17. GLOBOCAN 2020. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Disponible en:  https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf . Último acceso: junio de 2023.

18.  American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponible en:  https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf . Último acceso: junio de 2023.

Fuente: Cícero Comunicación