Novartis ha anunciado hoy los resultados detallados del estudio de Fase III APPOINT-PNH en monoterapia oral en investigación con iptacopan en pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que no han recibido tratamiento previo con inhibidores del complemento (incluyendo los tratamientos anti-C5)¹. El estudio alcanzó su objetivo primario y demostró beneficios clínicamente significativos en los objetivos secundarios¹. Estos datos se presentaron en la 49 Reunión Anual de la Sociedad Europea de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT, por sus siglas en inglés).

Con el tratamiento con iptacopan, aproximadamente* el 92,2% de los pacientes (intervalo de confianza del 95% [IC del 95%]: 82,5; 100) lograron un aumento del nivel de hemoglobina de al menos 2 g/dl desde el momento basal sin necesidad de transfusiones de glóbulos rojos después del período de tratamiento básico de 24 semanas¹.

“Además de la mejora de la hemólisis y la fatiga observada con los tratamientos actualmente disponibles, los pacientes con HPN hemolítica tratados con iptacopan logran una mejora de la anemia nunca antes observada con inhibidores anti-C5; estos datos subrayan el potencial de iptacopan para convertirse en un medicamento oral que cambie la práctica de esta enfermedad devastadora”, ha explicado el co-investigador principal del estudio, Antonio Risitano, M.D., Ph.D., presidente del Grupo de Interés Internacional de HPN y director de la Unidad de Hematología y Trasplante Hematopoyético, centro de referencia para la anemia aplásica y hemoglobinuria paroxística nocturna en ORN San Giuseppe Moscati, Avellino, Italia.

El co-investigador principal del estudio, el Prof. Régis Peffault de Latour, MD, PhD del Hospital Saint-Louis, Greater Paris University Hospital, ha añadido: “Los resultados del estudio APPOINT-PNH son consistentes con los perfiles de tolerabilidad y seguridad observados en el estudio APPLY-PNH y muestran que iptacopan oral controla la hemólisis y casi elimina la necesidad de transfusiones de sangre”.

La HPN es una enfermedad de la sangre rara, crónica y grave mediada por el complemento. La HPN tiene una importante necesidad no cubierta a pesar del tratamiento con inhibidores anti-C5, ya que un porcentaje de pacientes muy elevado con HPN siguen presentando anemia, fatiga y dependen de transfusiones de sangre^3-6. Se estima que aproximadamente entre 10-20 personas de cada millón padecen HPN en todo el mundo³.

El estudio APPOINT-PNH también mostró beneficios clínicamente significativos en los objetivos secundarios¹. Se estima* que el 62,8% (IC del 95%: 47,5; 77,5) de los pacientes alcanzaron niveles de hemoglobina de al menos 12 g/dl sin necesidad de transfusiones de glóbulos rojos¹.

"Seguimos impresionados por la totalidad de la evidencia de los estudios APPLY-PNH y APPOINT-PNH, que confirma el potencial de iptacopan para cambiar la práctica en el tratamiento de la HPN", ha comentado David Soergel, M.D., director global de Desarrollo en el área de Cardiovascular, Renal y Metabolismo de Novartis. “Nos sentimos esperanzados ante nuestras primeras solicitudes a las autoridades reguladoras para la HPN previstas para la primera mitad de este año, y continuamos avanzando en nuestros estudios de iptacopan para diversas enfermedades mediadas por el complemento, con resultados de Fase III en glomerulopatía C3 y nefropatía IgA previstos a lo largo del año."

Cabe destacar que se estima* que el 97,6% (IC del 95%: 92,5; 100) de los pacientes no necesitaron transfusiones de glóbulos rojos a las 24 semanas (en cambio, el 70% de los pacientes recibieron transfusiones de sangre durante los seis meses anteriores al tratamiento)¹. No se observaron acontecimientos clínicos de hemólisis de brecha (BTH, por sus siglas en inglés) ni eventos adversos vasculares principales (MAVE, por sus siglas en inglés) durante el período de prueba de 24 semanas¹.

Los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) disminuyeron un 83,55% (IC del 95%: −84,90; −82,08) desde el momento basal a las 24 semanas, con reducciones observadas desde el séptimo día¹. En la semana 24, el 95% de los pacientes presentaban niveles de LDH ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). La LDH es un biomarcador de hemólisis intravascular (destrucción de glóbulos rojos en los vasos sanguíneos), y estos resultados muestran que, cuando se combinan con otros resultados del estudio APPOINT, iptacopan proporcionó un buen control de la hemólisis intravascular^1,3.

Los pacientes también notificaron mejoras clínicamente significativas en la fatiga, con un aumento promedio ajustado de 10,75 puntos (IC del 95%: 8,66; 12,84) desde el momento basal en la Escala de Evaluación Funcional de Terapia de Enfermedades Crónicas-Fatiga, alcanzando niveles absolutos similares a los notificados en la población general^1,7,8.

Iptacopan demostró un perfil de tolerabilidad y seguridad consistente con los datos previamente notificadoss^1,2,9,10. Los eventos adversos (EA) notificados con mayor frecuencia fueron infecciones (en el 40,0% de los pacientes, principalmente COVID-19 [15,0%] e infección de las vías respiratorias superiores [12,5%]), dolor de cabeza (27,5%) y diarrea (7,5 %), con cuatro EA graves notificados¹. Ningún paciente interrumpió iptacopan en el período de tratamiento de 24 semanas¹.

También se presentaron los datos del estudio pivotal de Fase III APPLY-PNH (reportados por primera vez en ASH 2022), que demuestran la superioridad de iptacopan en comparación con la terapia anti-C5 para el tratamiento de pacientes con HPN que experimentan anemia residual a pesar del tratamiento previo con anti-C52.

*Porcentajes estimados en base a modelos estadísticos y contabilización de datos no disponibles¹.

Acerca del estudio APPOINT-PNH

APPOINT-PNH (NCT04820530) es un estudio de Fase III, multinacional, multicéntrico, abierto, de un solo brazo para evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia oral con iptacopan dos veces al día (200 mg) en pacientes adultos con HPN que no han recibido tratamiento previo con inhibidores del complemento, incluyendo los tratamientos con anti-C5 (eculizumab o ravulizumab)^1,11.

El objetivo primario era evaluar el porcentaje de pacientes que lograron un aumento en los niveles de hemoglobina desde el momento basal a partir de 2 g/dL sin necesidad de transfusiones de glóbulos rojos a las 24 semanas^1,11. Los objetivos secundarios incluyen el porcentaje de participantes que lograron niveles sostenidos de hemoglobina de al menos 12 g/dL sin transfusiones de glóbulos rojos, sin necesidad de transfusiones (definida como el porcentaje de personas que permanecieron libres de transfusiones), cambio promedio en los niveles de hemoglobina, cambio porcentual promedio en los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH), tasa de hemólisis de brecha, cambio promedio en los recuentos absolutos de reticulocitos, cambio en la fatiga, así como tasas de eventos adversos vasculares importantes^1,11.

El estudio reclutó a 40 pacientes que recibieron monoterapia oral con iptacopan dos veces al día^1,11.

Acerca del estudio APPLY-PNH

APPLY-PNH (NCT04558918) es un estudio de Fase III, aleatorizado, multinacional, multicéntrico, controlado con comparador activo, abierto, para evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia oral con iptacopan dos veces al día (200 mg) para el tratamiento de la HPN para demostrar la superioridad de iptacopan, en comparación con los tratamientos con anticuerpos anti-C5 (eculizumab o ravulizumab) en pacientes adultos que presentan anemia residual a pesar de un régimen estable de tratamiento con anti-C5 en los últimos seis meses antes de la aleatorización^2,12.

Una variable principal consistió en evaluar el porcentaje de pacientes que lograron un aumento en los niveles de hemoglobina desde el momento basal de al menos 2 g/dL sin transfusiones de glóbulos rojos a las 24 semanas^2,12. Otro objetivo primario consistió en evaluar el porcentaje de participantes que alcanzaron niveles sostenidos de hemoglobina a partir de 12 g/dl sin transfusiones de glóbulos rojos a las 24 semanas^2,12. Los objetivos secundarios incluyen el porcentaje de participantes que permanecen sin transfusiones, el cambio promedio en los niveles de hemoglobina, el cambio en la fatiga, el cambio promedio en los recuentos absolutos de reticulocitos, el cambio porcentual promedio en los niveles de LDH, la tasa de hemólisis de brechay las tasas de eventos vasculares adversos importantes^2,12.

El estudio reclutó a 97 pacientes que fueron aleatorizados en una proporción de 8:5 a monoterapia con iptacopan oral dos veces al día o tratamientos con anti-C5 intravenosos (continuando con el mismo régimen que tenían antes de la aleatorización)^2,12.

Acerca de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

La HPN es una enfermedad de la sangre rara, crónica y grave mediada por el complemento³. Las personas con HPN presentan una mutación adquirida en algunos de sus progenitores hematopoyéticos (que se encuentran en la médula ósea y pueden crecer y convertirse en glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) que hace que produzcan glóbulos rojos que son susceptibles de destrucción prematura por el sistema del complemento^3,4. Esto provoca hemólisis intravascular (destrucción de glóbulos rojos dentro de los vasos sanguíneos) y hemólisis extravascular (destrucción de glóbulos rojos principalmente en el bazo y el hígado), que causan anemia (niveles bajos de glóbulos rojos circulantes), trombosis (formación de coágulos de sangre), fatiga y otros síntomas debilitantes que pueden afectar a la calidad de vida de las personas^3,4.

Se estima que entre 10-20 personas de cada millón padecen HPN en todo el mundo³. Aunque la HPN puede desarrollarse a cualquier edad, a menudo se diagnostica en personas de entre 30 y 40 años^13,14.

La HPN tiene una importante necesidad no cubierta que los tratamientos con anti-C5 (eculizumab o ravulizumab) no abordan: a pesar del tratamiento con anti-C5, un gran porcentaje de pacientes con HPN siguen presentando anemia, fatiga y dependen de transfusiones de sangre^3-6.

Acerca de iptacopan

Iptacopan es un inhibidor en investigación, el primero de su clase, dirigido al factor B de la vía alternativa del sistema del complemento administrado por vía oral^1,2,9,10,15. Actúa corriente arriba de la vía terminal de C5, previniendo no solo la hemólisis intravascular sino también la extravascular en la HPN^1,2,9,10,15. De este modo, iptacopan puede dirigirse a una parte clave de la biología responsable de la HPN al tiempo que ofrece una opción de monoterapia oral^1,2,9,10,15.

Descubierto en los Institutos Novartis de Investigación Biomédica, iptacopan se encuentra actualmente en desarrollo para otras enfermedades mediadas por el complemento (CMD, por sus siglas en inglés) en las que existen importantes necesidades no cubiertas, incluyendo las enfermedades renales como la glomerulopatía 3 (GC3), la nefropatía por IgA (NIgA), el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), la nefritis lúpica (NL), los trastornos sanguíneos, trombocitopenia inmune primaria (PTI) y la enfermedad por aglutininas frías (EAF). Los primeros resultados de los estudios de Fase III en G3C (APPEAR-C3G) e NIgA (APPLAUSE-IgAN) se esperan para el segundo semestre de 2023^16,17.

En base a la prevalencia de la enfermedad, las necesidades no cubiertas y los datos de los estudios de Fase II, iptacopan ha recibido la designación de terapia innovadora por parte de la FDA, las designaciones de medicamento huérfano por parte de la FDA y la EMA para el tratamiento de la GC3 y la HPN, la designación PRIME (medicamento prioritario) por parte de la EMA para el tratamiento de la GC3 y la designación de medicamento huérfano por parte de la EMA para el tratamiento de la NIgA^18-21.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

Referencias

1. Risitano AM, Han B, Ueda Y, et al. Oral Complement Factor B Inhibitor Iptacopan Monotherapy Improves Hemoglobin to Normal/Near-Normal Levels in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Patients Naïve to Complement Inhibitors: Phase III APPOINT-PNH Trial. Presented at: 49th Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT); April 23-36, 2023; Paris, France.

2. Risitano AM, Rӧth A, Kulasekararaj A, et al. Oral Iptacopan Monotherapy Has Superior Efficacy to Anti-C5 Therapy in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria and Residual Anemia: Results From the Phase III APPLY-PNH Study. Presented at: 49th Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT); April 23-36, 2023; Paris, France.

3. Cançado RD, Araújo A da S, Sandes AF, et al. Consensus statement for diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Hematol Transfus Cell Ther. 2021;43(3):341-348. doi:10.1016/j.htct.2020.06.006

4. Dingli D, Matos JE, Lehrhaupt K, et al. The burden of illness in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving treatment with the C5-inhibitors eculizumab or ravulizumab: results from a US patient survey. Ann Hematol. 2022;101(2):251-263. doi:10.1007/s00277-021-04715-5

5. Debureaux PE, Kulasekararaj AG, Cacace F, et al. Categorizing hematological response to eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a multicenter real-life study. Bone Marrow Transplant. 2021;56(10):2600-2602. doi:10.1038/s41409-021-01372-0

6. Debureaux PE, Cacace F, Silva BGP, et al. Hematological Response to Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Application of a Novel Classification to Identify Unmet Clinical Needs and Future Clinical Goals. Blood. 2019;134(Supplement_1):3517-3517. doi:10.1182/blood-2019-125917

7. Montan I, Löwe B, Cella D, Mehnert A, Hinz A. General Population Norms for the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue Scale. Value Health. 2018;21(11):1313-1321. doi:10.1016/j.jval.2018.03.013

8. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Slavin M. Fatigue in cancer patients compared with fatigue in the general United States population. Cancer. 2002;94(2):528-538. doi:10.1002/cncr.10245

9. Risitano AM, Röth A, Soret J, et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol. 2021;8(5):e344-e354. doi:10.1016/S2352-3026(21)00028-4

10. Jang JH, Wong L, Ko BS, et al. Iptacopan monotherapy in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a 2-cohort open-label proof-of-concept study. Blood Adv. 2022;6(15):4450-4460. doi:10.1182/bloodadvances.2022006960

11. Novartis Pharmaceuticals. A Multicenter, Single-Arm, Open-Label Trial to Evaluate Efficacy and Safety of Oral, Twice Daily Iptacopan in Adult PNH Patients Who Are Naive to Complement Inhibitor Therapy. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed September 21, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04820530

12. Novartis Pharmaceuticals. A Randomized, Multicenter, Active-Comparator Controlled, Open-Label Trial to Evaluate Efficacy and Safety of Oral, Twice Daily LNP023 in Adult Patients With PNH and Residual Anemia, Despite Treatment With an Intravenous Anti-C5 Antibody. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed September 21, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04558918

13. Hill A, DeZern AE, Kinoshita T, Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nat Rev Dis Primer. 2017;3(1):17028. doi:10.1038/nrdp.2017.28

14. Schrezenmeier H, Röth A, Araten DJ, et al. Baseline clinical characteristics and disease burden in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): updated analysis from the International PNH Registry. Ann Hematol. 2020;99(7):1505-1514. doi:10.1007/s00277-020-04052-z

15. Schubart A, Anderson K, Mainolfi N, et al. Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci. 2019;116(16):7926-7931. doi:10.1073/pnas.1820892116

16. Novartis Pharmaceuticals. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Parallel Group, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Iptacopan (LNP023) in Complement 3 Glomerulopathy. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed September 20, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04817618

17. Novartis Pharmaceuticals. A Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Phase III Study to Evaluate the Efficacy and Safety of LNP023 in Primary IgA Nephropathy Patients. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed September 21, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04578834

18. Novartis investigational oral therapy iptacopan (LNP023) receives FDA Breakthrough Therapy Designation for PNH and Rare Pediatric Disease Designation for C3G. Novartis. Accessed September 22, 2022. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-investigational-oral-therapy-iptacopan-lnp023-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-pnh-and-rare-pediatric-disease-designation-c3g

19. Novartis data on file.

20. Novartis announces European Medicines Agency (EMA) has granted orphan drug designation for iptacopan (LNP023) in IgA nephropathy (IgAN). Novartis. Accessed September 22, 2022. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-european-medicines-agency-ema-has-granted-orphan-drug-designation-iptacopan-lnp023-iga-nephropathy-igan

21. Novartis received European Medicines Agency (EMA) PRIME designation for iptacopan (LNP) in C3 glomerulopathy (C3G). Novartis. Accessed September 22, 2022. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-received-european-medicines-agency-ema-prime-designation-iptacopan-lnp-c3-glomerulopathy-c3g

Fuente: Tinkle