Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha dado a conocer resultados del estudio fase 3 A DUE (NCT03904693) que muestran que una terapia combinada en investigación de un solo comprimido, también conocida como combinación a dosis fija, administrada una vez al día de macitentán 10 mg y tadalafilo 40 mg (CDF M/T) mejoró significativamente la hemodinámica pulmonar (flujo sanguíneo a través de los vasos sanguíneos pulmonares) frente a macitentán y tadalafilo en monoterapia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) de clase funcional (CF) II o III de la Organización Mundial de la Salud (OMS)². Los datos se han hecho públicos en una presentación de ensayos clínicos de última hora (late-breaking) durante la 72ª sesión científica anual y exposición del Colegio Americano de Cardiología (ACC por sus siglas en inglés) junto con el Congreso Mundial de Cardiología de la Federación Mundial del Corazón.

La HAP es un trastorno vascular poco frecuente, progresivo y potencialmente mortal caracterizado por el estrechamiento de las pequeñas arterias pulmonares y la elevación de la presión sanguínea en la circulación pulmonar, lo que en último término provoca insuficiencia cardiaca derecha³. Las guías de hipertensión pulmonar recientemente actualizadas por la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Respiratoria Europea (ESC/ERS, por sus siglas en inglés) han reforzado las recomendaciones sobre la combinación inicial dual de macitentán y tadalafilo para los pacientes con HAP sin comorbilidades cardiopulmonares¹. Actualmente, estos pacientes tienen que tomar varios comprimidos puesto que no existe para ellos ningún comprimido único que incluya dos o más vías específicas de la HAP.

“Actuar desde diferentes vías en el tratamiento de la HAP ha mostrado beneficios clínicos claros; sin embargo, los regímenes de tratamiento actuales son engorrosos y generan una importante carga de medicación para los pacientes, muchos de los cuales suelen tomar una gran cantidad de pastillas al día para el tratamiento de la HAP y el resto de comorbilidades”, ha señalado la Dra. Kelly Chin, catedrática de Medicina Interna y directora del Programa de Hipertensión Pulmonar en el UT Southwestern Medical Center e investigadora del estudio A DUE^4,5,6. “Los resultados de este estudio muestran que una combinación de un único comprimido puede respaldar el uso de la terapia combinada dual y el cambio rápido desde la monoterapia, lo que puede mejorar los resultados funcionales y ayudar a cerrar la brecha entre las recomendaciones de las guías y la práctica clínica²”.

El estudio A DUE es un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado por principio activo, multicéntrico, adaptativo y de grupos paralelos diseñado para comparar el perfil de eficacia y seguridad de la combinación a dosis fija de macitentán y tadalafilo (CDF M/T) experimental frente a las monoterapias de macitentán y tadalafilo en pacientes con HAP⁷. Se incluyeron en el estudio un total de 187 pacientes adultos con HAP de 148 centros de 19 países de todo el mundo, con CF II o III de la OMS que no habían sido tratados anteriormente o que llevaban al menos tres meses recibiendo una dosis estable de un antagonista del receptor de endotelina (ARE) o un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5)⁷. El criterio de valoración principal es la resistencia vascular pulmonar (RVP) medida 16 semanas después del inicio del tratamiento y expresada como la relación entre las medias geométricas y el valor inicial⁷.

Las medidas de eficacia secundarias incluyeron el cambio respecto al inicio en la capacidad de hacer ejercicio, medida por el cambio en la distancia recorrida andando en 6 minutos (6MWD por sus siglas en inglés), el cambio respecto al valor basal en las puntuaciones de los dominios cardiopulmonar y cardiovascular del cuestionario de Síntomas e Impacto de la HAP (PAH-SYMPACT™), y la ausencia de empeoramiento en la CF de la OMS al final del tratamiento con doble enmascaramiento en la semana 16 en comparación con el valor inicial⁷.

Tras el periodo de tratamiento con doble enmascaramiento, los pacientes pasaron al periodo de tratamiento abierto de 24 meses de duración. Las características iniciales se equilibraron entre los grupos de tratamiento excepto por el hecho de que había una mayor proporción de pacientes con CF II de la OMS en el grupo de CDF M/T y un mayor tiempo desde el diagnóstico de HAP en el grupo de macitentán⁷.

“Nuestra investigación sobre la hipertensión pulmonar se basa en el objetivo de transformar la HAP en una enfermedad controlable a largo plazo, por lo que buscamos constantemente la forma de mejorar tanto los resultados clínicos como la experiencia del tratamiento”, ha señalado el Dr. James List, director global del área terapéutica de Cardiovascular, Metabolismo, Retina e Hipertensión Arterial Pulmonar de Janssen Research & Development, LLC. “Un tratamiento combinado en un sólo comprimido puede llegar a convertirse en una nueva opción para ayudar a los profesionales sanitarios a optimizar el manejo de la enfermedad con el potencial de aumentar la comodidad y ayudar a mejorar la adherencia y los resultados⁸”.

Principales conclusiones del estudio A DUE²

El estudio A DUE alcanzó su criterio de valoración coprincipal, consiguiendo una marcada mejora hemodinámica pulmonar como demuestra la reducción altamente significativa desde el punto de vista estadístico, constante y sólida de la resistencia vascular pulmonar (RVP) en participantes tratados con la CDF M/T en comparación con ambas monoterapias². El cambio en la RVP con la CDF M/T (n=70) fue significativamente mayor frente a macitentán (n=35, efecto del tratamiento: 29%; límite de confianza [LC] del 95%: -18%, -39%, p<0,0001). El cambio en la RVP con la CDF  M/T (n=86) fue también significativamente mayor frente a tadalafilo (n=44, efecto del tratamiento: 28%; LC del 95%: -20%, -36%, p<0,0001)².

Aunque el estudio A DUE no estaba diseñado para demostrar un beneficio sobre la capacidad de hacer ejercicio, se observó una mejora clínicamente relevante en la 6MWD.

En la semana 16, el efecto del tratamiento no fue estadísticamente significativo; sin embargo, se observó una mejora clínicamente relevante en la 6MWD a favor de M/T CDF frente a las monoterapias. El efecto ajustado del tratamiento en 6MWD, con cambio desde el inicio, en el grupo de la M/T CDF (n=70) frente al de macitentán (n=35) fue de 16,04 m (LC: -17,0, 49,08, p=0,3802) y 25,37 m en el grupo de la M/T CDF (n=86) frente al de tadalafilo (n=44, LC: ‑0,93, 51,59, p =0,059)².

No hubo diferencias significativas en las puntuaciones del cuestionario PAH-SYMPACT entre los grupos de tratamiento en la semana 16. Además, para WHO FC, no hubo diferencias entre los grupos de tratamiento a las 16 semanas.

El perfil de seguridad de la M/T CDF fue coherente con los perfiles de seguridad conocidos de macitentán y tadalafilo y no se observaron nuevas señales relacionadas con la seguridad².

*Para más información, consultar las secciones de seguridad de las FTs de ambos medicamentos (macitentán y tadalafilo).

**Dr. Chin ha recibido compensación por su participación en el estudio A DUE.

Acerca de Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP)

La HAP es una forma rara y específica de hipertensión pulmonar (HP) que afecta aproximadamente de entre 15 a 60 personas por millón en Europa, y para la que actualmente no existe cura^1,3. La HAP es una enfermedad grave y progresiva con una variedad de etiologías y tiene un gran impacto sobre el funcionamiento de los pacientes, así como sobre su bienestar físico, psicológico y social.^9,10.

La HAP evoluciona silenciosamente a lo largo de los años, ya que los síntomas como dificultad para respirar, mareos y fatiga no son específicos y pueden confundirse con afecciones más comunes como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).³ En promedio, se requieren dos años desde el inicio de los síntomas. para que se diagnostique HAP y, en algunos casos, hasta cuatro años^3,11. Esto significa que, en el momento en que se diagnostica a un paciente, su HAP generalmente se encuentra en una etapa avanzada con síntomas graves y un mal pronóstico.¹ Sin embargo, la última década ha visto avances significativos en la comprensión de la fisiopatología de la HAP, transformando el pronóstico para los pacientes con HAP de mejoras sintomáticas en la tolerancia al ejercicio hace 10 años, a un retraso en la progresión de la enfermedad en la actualidad.³

Acerca de la CDF de macitentán/tadalafilo

La CDF de macitentán 10 mg y tadalafilo 40 mg es un tratamiento experimental que combina un antagonista del receptor de endotelina (ARE), macitentán; y un inhibidor de la PDE5, tadalafilo.

Acerca de OPSUMIT^® (macitentán)

Macitentán está indicado para el tratamiento de la HAP (Grupo I de la OMS) para reducir los riesgos de progresión de la enfermedad y hospitalización por HAP. El uso de macitentán en pacientes con HAP (Grupo I de la OMS), un tipo de hipertensión pulmonar, se demostró en el ensayo pivotal SERAPHIN, el mayor (n=742) a largo plazo (media de duración del tratamiento = 2 años) basado en resultados de un ARE en HAP¹².

Para obtener más información sobre macitentán, consulte la Ficha Técnica de producto en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/opsumit-epar-product-information_en.pdf

Acerca de tadalafilo

Tadalafilo está indicado para el tratamiento de la HAP (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio. Los estudios que establecieron la eficacia incluyeron predominantemente pacientes con síntomas de clase funcional II-III de la NYHA y etiologías de HAP idiopática o hereditaria (61%) o HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo (23%)¹³.

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas a los esfuerzos de desarrollo de productos y los beneficios potenciales y el impacto del tratamiento de macitentán/tadalafil CDF. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Research & Development, LLC, cualquier otra de las empresas que forman parte del grupo farmacéutico Janssen y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio fiscal concluido el 1 de enero de 2023, incluido en las secciones mencionadas “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y el “apartado 1A. Factores de riesgo” y en los informes trimestrales posteriores de Johnson & en el formulario 10-Q, otras presentaciones antes la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias