Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) ha presentado resultados actualizados del ensayo pivotal en fase 3 monarchE sobre el uso en adyuvancia de Verzenios® (abemaciclib) en combinación con una terapia hormonal estándar (ET) para el tratamiento del cáncer de mama con ganglios positivos, en estadios iniciales, con alto riesgo de recaída y con receptores hormonales positivos (HR+) y receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HER2-). Los resultados actualizados, que incluyen datos de la población con intención de tratar inicialmente (ITT) y de la cohorte 1 seleccionada, se han presentado en el Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio 2022 (SABCS) y se han publicado simultáneamente en The Lancet Oncology.

Los datos presentados incluyen resultados actualizados tras una mediana de seguimiento de 3,5 años, momento en que todos los pacientes han interrumpido o completado el periodo de tratamiento de dos años con abemaciclib. Las nuevas conclusiones desvelan que la supervivencia libre de enfermedad invasiva (IDFS) y la supervivencia libre de metástasis a distancia (DRFS) siguieron incrementándose de forma significativa a los cuatro años, hasta alcanzar el 6,4% y el 5,9%, respectivamente, lo que refleja mejoras respecto a las tasas obtenidas a los dos y tres años de análisis. Este beneficio en la supervivencia libre de enfermedad invasiva y libre de metástasis a distancia se observó en todos los subgrupos preespecificados de pacientes analizados, con independencia de su puntuación de Ki-67, un marcador de proliferación celular. Por otro lado, aunque los datos de supervivencia global (SG) siguen siendo inmaduros en este momento, se observaron menos muertes en el brazo de abemaciclib más terapia hormonal en comparación con el brazo que recibió solo hormonoterapia (HR=0,929; IC del 95%: 0,748; 1,153).  No se han observado nuevos hallazgos de seguridad, y los resultados generales son coherentes con el perfil de seguridad ya establecido para abemaciclib.

“Estos nuevos resultados del ensayo monarchE proporcionan evidencia adicional del beneficio clínicamente significativo que el tratamiento en adyuvancia con abemaciclib añade a la terapia endocrina estándar en pacientes con cáncer de mama precoz y alto riesgo de recaída, una población con una necesidad urgente de optimizar la terapia. Además, vemos que este beneficio sigue aumentando a los cuatro años, mucho más allá de los dos años de tratamiento con abemaciclib en adyuvancia”, explica Stephen Johnston, M.D., catedrático de Medicina, oncólogo médico en The Royal Marsden NHS Foundation Trust (Londres, Reino Unido) e investigador principal del ensayo monarchE.

Metodología y resultados del ensayo monarchE

El ensayo monarchE (N=5.637) incluyó a mujeres y hombres con cáncer de mama con ganglios positivos, en estadios iniciales y con alto riesgo de recaída HR+ HER2-. La población ITT incluyó a pacientes reclutados tanto en la cohorte 1 como en la cohorte 2, representando la cohorte 1 (N=5.120) el 91% de todos los pacientes participantes en el ensayo. Para la cohorte 1 se reclutó a pacientes en función de los siguientes factores clínico-patológicos indicativos de alto riesgo de recidiva: 4 o más ganglios linfáticos axilares positivos; o aquellos que presentaban entre 1 y 3 ganglios positivos y enfermedad de grado 3 o tamaño tumoral igual o mayor de 5 cm. Por su parte, la cohorte 2 incluyó a pacientes con entre 1 y 3 ganglios positivos y una puntuación de Ki-67 de ≥20% (definida en el estudio como "Ki-67 alto"). Ki-67 es un marcador de proliferación celular. La puntuación de Ki-67 también se tuvo en cuenta en los pacientes de la cohorte 1, pero no fue un factor decisivo para su inscripción o no en dicho grupo.

En julio de 2022, se observó que en la población ITT, el riesgo de desarrollar enfermedad invasiva se redujo en un 33,6% (HR=0,664, IC 95%: 0,578, 0,762; p<0,0001 nominal). A su vez, la tasa de IDFS a los cuatro años era del 85,8% para los pacientes tratados con abemaciclib, en comparación con el 79,4% de los pacientes tratados únicamente con una terapia hormonal, lo que refleja una diferencia absoluta del 6,4% (frente al 2,8% registrado a los dos años). La mayoría de los eventos de IDFS fueron enfermedad metastásica a distancia. Además, el tratamiento con abemaciclib en adyuvancia también redujo el riesgo de desarrollar enfermedad metastásica en un 34,1% (HR=0,659; IC 95%: 0,567, 0,767; p<0,0001 nominal). En este sentido, la tasa de supervivencia libre de metástasis a distancia (DRFS) a cuatro años fue del 88,4% para los pacientes tratados con abemaciclib más terapia hormonal, en comparación con el 82,5% para los pacientes que solo recibieron hormonoterapia, con una diferencia absoluta del 5,9% (frente al 2,5% a dos años). Por otro lado, en consonancia con los resultados de análisis anteriores, una puntuación Ki-67 elevada se relacionó con un mayor riesgo de recurrencia, pero los resultados de la IDFS y la DRFS mostraron un beneficio similar con independencia del estado de Ki-67. Los datos presentados en el Simposio de Cáncer de Mama de San Antonio incluyeron los resultados de eficacia tanto en la población aprobada por la FDA, como en la población de la cohorte 1.

Los datos de supervivencia global siguen siendo inmaduros. En general, se observaron menos muertes en el brazo de abemaciclib (157 [5,6%] de 2.808 pacientes) en comparación con el brazo de solo hormonoterapia (173 [6,1%] de 2.829 pacientes) (HR=0,929, IC 95%: 0,748, 1,153; p = 0,50). Así mismo, se produjeron menos muertes por cáncer de mama en el brazo de abemaciclib en comparación con el brazo de terapia hormonal de forma exclusiva (117 [4,2%] de 2.791 pacientes frente a 138 [4,9%] de 2.800 pacientes). A esto se suma que casi el doble de los pacientes del grupo de control ha desarrollado enfermedad metastásica y viven con ella. A día de hoy, el seguimiento de los pacientes continúa hasta que sea posible la evaluación final de la supervivencia global.

Por su parte, los acontecimientos adversos más frecuentes fueron diarrea, neutropenia y fatiga en el grupo de abemaciclib, y artralgia, sofoco y fatiga en el grupo de control. Así mismo, los efectos adversos de grado 3-4 más frecuentes fueron neutropenia, leucopenia y diarrea en el grupo de abemaciclib y artralgia, neutropenia y aumento de las enzimas hepaticas (ALT) en el grupo que solo recibió la terapia hormonal.

"El incremento continuado del beneficio de abemaciclib en adyuvancia que se ha observado a los cuatro años subraya aún más la importancia potencial de estos datos para las mujeres y hombres con cáncer de mama precoz de alto riesgo con ganglios positivos HR+ HER2-”, afirmó el Dr. David Hyman, M.D, director médico de Loxo@Lilly. "Estamos satisfechos con estos resultados y, además, hemos presentado una solicitud a la FDA para ampliar nuestra indicación en adyuvancia en Estados Unidos basándonos en estos datos", concluye.

Como consta en las publicaciones realizadas en el Journal of Clinical Oncology¹ y en Annals of Oncology², monarchE cumplió con el objetivo primario del estudio y demostró una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia libre de enfermedad invasiva en la población ITT de pacientes tratados con abemaciclib en adyuvancia en combinación con homonoterapia, en comparación con quienes solo recibieron la terapia hormonal. Acorde con las guías clínicas, la supervivencia libre de enfermedad invasiva (IDFS) se define como el tiempo transcurrido antes de que el cáncer de mama reaparezca, se desarrolle un nuevo tumor o el paciente fallezca. El 24 de febrero de 2022, la EMA aprobó el uso de abemaciclib para cáncer de mama en estadios iniciales. En combinación con hormonoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama en estadios iniciales, positivo para el receptor hormonal (HR) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), con afectación ganglionar o elevado riesgo de recidiva.

Sobre el estudio monarchE

MonarchE es un estudio global de fase 3, aleatorizado y abierto, realizado en mujeres y hombres con cáncer de mama con ganglios positivos en estadio temprano con alto riesgo de recaída y con receptores hormonales positivos (HR+) y receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HER2-). Se reclutó un total de 5.637 pacientes que se asignaron de forma aleatoria en una proporción 1:1 para recibir durante 2 años abemaciclib 150 mg dos veces al día más TE estándar elegida por su especialista, o la TE estándar en monoterapia. Los pacientes de ambos grupos recibirán durante 5 o 10 años TE según esté clínicamente indicado. La cohorte 1 incluyó a pacientes con ≥4 ganglios linfáticos axilares (GLA) positivos, o 1-3 GLA positivos y enfermedad de grado 3 o tamaño tumoral ≥5 cm. La cohorte 2 incluyó a pacientes con 1-3 ganglios linfáticos axilares positivos y una puntuación de Ki-67 determinada centralmente de ≥20%. El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva en la población ITT (cohortes 1 y 2). Los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia libre de enfermedad invasiva en pacientes con un alto nivel de Ki-67 dentro de la población ITT, la supervivencia libre de recaída a distancia, la supervivencia global y la seguridad del fármaco^2-3.

Acerca del cáncer de mama precoz y el riesgo de recurrencia

Se calcula que el 90% de todos los tumores de mama se detectan en una fase temprana. Aunque el pronóstico del cáncer de mama precoz HR+ HER2- es generalmente positivo, el 20% de las pacientes experimentarán una recidiva que puede dar lugar a una enfermedad metastásica incurable⁴. Este riesgo de recurrencia es mayor en los primeros dos o tres años tras el diagnóstico, sobre todo en pacientes con ganglios positivos y alto riesgo de recaída⁵. Los factores asociados a un alto riesgo de recurrencia son: estado ganglionar positivo, tamaño tumoral grande (≥5 cm), grado tumoral alto (Grado 3) y alto índice de proliferación celular [puntuación Ki-67 (≥20%)]³.

El atributo de ganglios positivos significa que se han encontrado células cancerosas del tumor de mama en los ganglios linfáticos de la zona axilar. A pesar de que el cáncer de mama se extirpa mediante cirugía en la mayoría de los casos, la presencia de células cancerosas en los ganglios linfáticos es sinónimo de un mayor riesgo de que el cáncer reaparezca y se extienda.

Sobre el cáncer de mama

El cáncer de mama es el cáncer más común entre las mujeres de todo el mundo. En España, se diagnosticaron en el último año más de 34.000 nuevos casos de cáncer de mama, lo que lo convierte en el segundo tipo de cáncer más diagnosticado en el país⁶. Con aproximadamente 685.000 muertes en 2020, el cáncer de mama es la quinta causa de muerte por cáncer en todo el mundo⁷. Aproximadamente el 70% de todos los cánceres de mama son del subtipo HR+ HER2-⁸. 

INDICACIONES DE VERZENIOS®

Abemaciclib, está indicado en combinación con hormonoterapia para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama en estadios iniciales, positivo para el receptor hormonal (HR) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), con afectación ganglionar o elevado riesgo de recidiva. En mujeres pre o perimenopáusicas, la hormonoterapia con inhibidores de la aromatasa se debe combinar con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).

Abemaciclib también está indicado para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo para el receptor hormonal (HR) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), en combinación con un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant como hormonoterapia inicial o en mujeres que hayan recibido hormonoterapia previa. En mujeres pre o perimenopáusicas la hormonoterapia se debe combinar con un agonista de LHRH.

Declaración cautelar de Lilly sobre declaraciones prospectivas

Este comunicado de prensa contiene declaraciones prospectivas (como se define ese término en la Ley de Reforma de Litigios de Valores Privados de 1995) sobre abemaciclib como tratamiento para pacientes con cáncer de mama temprano y refleja las creencias actuales de Lilly. Sin embargo, como con cualquier producto farmacéutico, existen riesgos e incertidumbres sustanciales en el proceso de desarrollo y comercialización. Entre otras cosas, no puede haber garantía de que los resultados futuros del estudio sean consistentes con los resultados hasta la fecha o que abemaciclib reciba regulaciones adicionales, aprobaciones o tener éxito comercial. Para una mayor discusión de estos y otros riesgos e incertidumbres, vea las presentaciones más recientes del Formulario 10-K y el Formulario 10-Q de Lilly ante la Comisión de Bolsa y Valores de los Estados Unidos. Excepto según lo exija la ley, Lilly no asume ninguna obligación de actualizar las declaraciones prospectivas para reflejar eventos posteriores a la fecha de este comunicado.

Referencias:

1. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al; monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2-, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE) [published online ahead of print, September 20, 2020]. J Clin Oncol. doi:10.1200/JCO.20.02514.

2. Harbeck N, Rastogi P, Martin M, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study. Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1571-1581. doi: 10.1016/j.annonc.2021.09.015.

3. Verzenio [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company.

4. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365(9472):1687-1717. doi:10.1016/S0140-6736(05)66544-0.

5. Cheng L, Swartz MD, Zhao H, et al. Hazard of recurrence among women after primary breast cancer treatment--a 10-year follow-up using data from SEER-Medicare. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21:800-809.

6. Sociedad Española de Oncología Médica. Las cifras del cáncer en España 2022: https://seom.org/images/LAS_CIFRAS_DEL_CANCER_EN_ESPANA_2022.pdf

7. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249

8. National Cancer Institute, SEER. Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Accessed December 4, 2022.

Fuente : Atrevia