Los resultados detallados del ensayo de fase III CAPItello-291 mostraron que capivasertib, de AstraZeneca, en combinación con fulvestrant , demostró una mejora estadística y clínicamente significativa de la supervivencia libre de progresión (SLP) frente a placebo con fulvestrant en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, con receptores hormonales (RH) positivos, HER2 low o negativo, tras recidiva o progresión durante o después de un tratamiento endocrino (con o sin un inhibidor de CDK4/6).¹ Dichos resultados se presentaron en una comunicación oral en el Simposio de Cáncer de Mama de San Antonio (SABCS) de 2022. Los resultados mostraron que capivasertib , en combinación con fulvestrant, demostró una reducción del 40% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte frente a placebo más fulvestrant en la población total del ensayo ( [HR] de 0,60; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,51-0,71; p=<0,001; mediana de 7,2 frente a 3,6 meses). ¹ En la población que   tenía el   biomarcador de la vía AKT alterada, la combinación redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 50% frente a placebo más fulvestrant (HR de 0,50; IC del 95%: 0,38-0,65; p=<0,001; mediana de 7,3 frente a 3,1 meses). ¹ Las alteraciones de la vía AKT (PI3K/AKT/PTEN) son frecuentes en el cáncer de mama, y afectan hasta al 50% de las pacientes con cáncer de mama avanzado RH-positivo. ^2-4

Nicholas Turner, MD, PhD , catedrático de Oncología Molecular en el Institute of Cancer Research, London, and The Royal Marsden NHS Foundation Trust de Londres (Reino Unido), e investigador principal del ensayo fase III CAPItello-291, declaró que "estos datos demuestran el potencial de capivasertib para cambiar la práctica habitual, como nueva opción terapéutica para pacientes con cáncer de mama avanzado RH-positivo. Además, este tratamiento, potencialmente el primero de su clase, ha demostrado que retrasa la progresión de la enfermedad en las pacientes que han progresado o se han hecho resistentes a las terapias endocrinas y a los inhibidores CDK4/6".

Susan Galbraith , vicepresidenta Ejecutiva de I+D en Oncología de AstraZeneca, afirmó que "capivasertib aporta un importante avance en un área con gaps terapéuticos al demostrar su eficacia en un ensayo fase III en pacientes con cáncer de mama avanzado RH-positivo, HER2-low o negativo. Creemos que estos resultados, que mostraron beneficios tanto en la población total como en la que tiene el biomarcador positivo de la vía AKT alterada, pueden remodelar el tratamiento del cáncer de mama RH-positivo, y que capivasertib puede convertirse en una nueva opción para estas pacientes."  

Resumen de resultados: CAPItello-291¹

HR, hazard ratio; IC, intervalo de confianza; SLP, supervivencia libre de progresión; TRO, tasa de respuestas objetivas

La tasa de respuestas objetivas (TRO) confirmada fue del 22,9% en el grupo de la combinación frente al 12,2% en el grupo de placebo más fulvestrant en la población total del ensayo, y del 28,8% frente al 9,7%, respectivamente, en la población con el biomarcador alterado.¹ Aunque el dato de supervivencia global (SG) era inmaduro en el momento del análisis, los primeros datos son alentadores.¹ El ensayo seguirá evaluando la SG como variable (endpoint) secundaria clave.

El perfil de seguridad fue similar al observado en ensayos anteriores en los que se evaluó esta combinación.¹ En el conjunto de la población del ensayo, los efectos adversos (EA) de cualquier grado más frecuentes con capivasertib en combinación con fulvestrant que se produjeron en el 20% o más de los pacientes fueron diarrea (72,4%), náuseas (34,6%),   erupción (grupo que incluye erupción cutánea, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papulosa y erupción pruriginosa; 38%), fatiga (20,8%) y vómitos (20,6%).¹   Los efectos adversos de grado 3 o superior más frecuentes en el 5% o más de los pacientes fueron diarrea (9,3%) y erupción cutánea (12,1%).¹

Cáncer de mama RH-positivo

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente y una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo.⁵ Más de dos millones de pacientes fueron diagnosticadas de cáncer de mama en 2020, con casi 685.000 muertes en todo el mundo.⁵

El cáncer de mama RH-positivo (que expresa receptores de estrógeno o progesterona, o ambos), es el subtipo más común de cáncer de mama, con aproximadamente un 70% de los tumores de cáncer de mama considerados como RH-positivos y HER2-low o negativo.⁶

El crecimiento de las células con cáncer de mama con receptores hormonales positivos (RH) suele estar impulsado por los receptores de estrógeno (RE)⁷, y las terapias endocrinas dirigidas contra la enfermedad RE positivo se utilizan ampliamente como tratamiento de primera línea en el contexto avanzado, y a menudo se combinan con inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) 4/6^8,9. Sin embargo, en muchas pacientes con enfermedad avanzada se desarrolla resistencia a los inhibidores de CDK4/6 y a los tratamientos endocrinos actuales.⁹ Una vez que esto ocurre, las opciones de tratamiento son limitadas⁹ -siendo la quimioterapia el tratamiento estándar actual¹⁰ - y las tasas de supervivencia son bajas, con un 30% de pacientes que se espera que vivan más de cinco años tras el diagnóstico.⁶

La optimización de la terapia endocrina y superar la resistencia a los tratamientos de las pacientes con enfermedad inducida por el RE en todos los estadios del tratamiento, así como la identificación de nuevas terapias para las que ya no tienen enfermedad inducida por el RE, son áreas de interés activo para la investigación del cáncer de mama.

CAPItello-291

Es un ensayo de fase III, doble ciego y aleatorizado que forma parte de un programa clínico más amplio centrado en capivasertib , un inhibidor de AKT (serina/treonina quinasa) en fase de investigación. CAPItello-291 evalúa la eficacia de capivasertib en combinación con fulvestrant frente a placebo más fulvestrant para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado (inoperable) o metastásico RH-positivo, HER2-low o negativo.

En el ensayo mundial participaron 708 pacientes adultas con cáncer de mama histológicamente confirmado como RH positivo, HER2 low o negativo cuya enfermedad había recidivado o progresado durante o después del tratamiento con inhibidores de la aromatasa, con o sin un inhibidor CDK4/6, y habían recibido hasta una línea de quimioterapia para la enfermedad avanzada. El ensayo tiene una doble variable primaria (endpoint primarios) de SLP en la población total de pacientes y en la población de pacientes cuyos tumores presentan ciertas alteraciones en la vía AKT (genes PIK3CA, AKT1 o PTEN). En el ensayo, aproximadamente el 40% de los tumores presentaban estas alteraciones.

Referencias

1.Turner, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. Presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium, 6-10 December 2022, San Antonio, Texas, USA.

2.Howell S J, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION). J Clin Oncol. 2022; 23:851-64.

3.Hortobagyi G N, et al. Correlative Analysis of Genetic Alterations and Everolimus Benefit in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From BOLERO-2. J Clin Oncol. 2016; 34:419-26.

4.Millis S Z, et al. Landscape of phosphatidylinositol-3-kinase pathway alterations across 19784 diverse solid tumors. JAMA Oncol. 2016;2(12):1565-73.

5.Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

6.National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html . Accessed December 2022.

7.Scabia V, et al. Estrogen receptor positive breast cancers have patient specific hormone sensitivities and rely on progesterone receptor. Nat Commun. 2022; 10.1038/s41467-022-30898-0.

8.Lin M, et al. Comparative Overall Survival of CDK4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy vs. Endocrine Therapy Alone for Hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. J Cancer. 2020; 10.7150/jca.48944.

9.Lloyd M R, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor-positive, HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res. 2022;28(5):821-30.

10.National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419  Accessed December 2022.   

Fuente: Atrevia