Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha hecho públicos resultados del estudio de fases 1/2 MonumenTAL-1 con talquetamab, un anticuerpo biespecífico en investigación, listo para usar y redireccionador de linfocitos T.^1,2,3 Talquetamab se dirige tanto a GPRC5D, una nueva diana de las células del mieloma múltiple, como a CD3 en los linfocitos T, activando al sistema inmunitario del organismo para combatir este cáncer de la sangre.² Los resultados del estudio muestran que los pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que habían recibido una mediana de cinco líneas previas de tratamiento, incluyendo un inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador y un anticuerpo anti-CD38, alcanzaron tasas de respuesta global (TRG) del 74,1% y del 73,1% a las dosis recomendadas para la fase 2 (RP2D) por vía subcutánea (SC) de 0,4 mg/kg a la semana y de 0,8 mg/kg cada dos semanas, respectivamente¹. Se logró una mediana de la duración de la respuesta (DDR) de nueve meses o más en todos los grupos, con una DDR más prolongada en aquellos que alcanzaron una respuesta completa (RC) o mejor.¹ Los datos de este ensayo se han presentado en una comunicación oral en el congreso anual de 2022 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH por sus siglas en inglés), que ha tenido lugar en Nueva Orleans (EE.UU.), y en una rueda de prensa de ASH celebrada el sábado 10 de diciembre de 2022 (Abstract #157).^1,4

“Los últimos resultados del estudio MonumenTAL-1 sugieren que los pacientes pueden alcanzar respuestas profundas y duraderas cuando reciben tratamiento con talquetamab”, ha señalado la Dra. María Victoria Mateos, especialista del servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca.^† “Estos datos alentadores demuestran el potencial de talquetamab en monoterapia para los pacientes con mieloma múltiple altamente pretratados, incluidos aquellos que son refractarios a los tratamientos dirigidos a BCMA”.

Los resultados de la parte fase 1 del estudio MonumenTAL-1 también se han publicado en The New England Journal of Medicine el 10 de diciembre de 2022.⁵

La TRG al tratamiento con talquetamab fue similar con ambas pautas posológicas.¹ Con una mediana de seguimiento de 14,9 meses (intervalo de 0,5 a 29,0), el 74,1% de los pacientes tratados con la dosis por vía SC de 0,4 mg/kg administrada semanalmente alcanzó una respuesta, el 59,4% alcanzó una muy buena respuesta parcial (MBRP) o mejor, el 33,6% alcanzó una RC o mejor y el 23,8% alcanzó una respuesta completa estricta (RCe).¹ La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 7,5 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%, 5,7-9,4) a la dosis SC semanal de 0,4 mg/kg.¹ A la dosis SC de 0,8 mg/kg administrada cada dos semanas, el 73,1% de los pacientes alcanzó una respuesta, el 57,2% alcanzó una MBRP o mejor, el 32,4% alcanzó una RC o mejor y el 20% alcanzó una RCe a una mediana de seguimiento de 8,6 meses (intervalo de 0,2 a 22,5).¹ Debido a un seguimiento menor en la cohorte de la dosis de 0,8 mg/kg cada dos semanas, la mediana de la SLP aún no es madura.¹ La mediana de DDR fue de nueve meses o más en todos los grupos, y se observó una DDR más prolongada en aquellos pacientes que alcanzaron una RC o mejor.¹ No hubo diferencias significativas en la TRG en el análisis de los subgrupos, incluidos el de líneas previas de tratamiento, el de refractariedad al tratamiento anterior y el de riesgo citogenético al inicio del studio.¹

“Estos datos reflejan la importancia de involucrar a los linfocitos T a través de CD3 y dirigirse a GPRC5D, un antígeno asociado al tumor que se expresa abundantemente en las células del mieloma múltiple, para el tratamiento de los pacientes con enfermedad en recaída o refractaria”, ha declarado el Dr. Sen Zhuang, vicepresidente de Investigación y Desarrollo Clínico de Janssen Research & Development, LLC. “Esperamos seguir con nuestra investigación a largo plazo de talquetamab con el objetivo de desarrollar opciones adicionales para los pacientes con este complejo cáncer de la sangre”.

Se estudió una cohorte adicional para determinar la respuesta a talquetamab a cualquiera de las pautas posológicas en estudio tras el tratamiento con una terapia redireccionadora de los linfocitos T, ya fuera con un linfocito T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) o con un anticuerpo biespecífico.¹ Los pacientes de esta cohorte eran más jóvenes, tenían una mayor prevalencia de citogenética de alto riesgo y habían recibido una mediana de seis líneas previas de tratamiento (intervalo de 3,0 a 15).¹ De estos pacientes, el 70,6% recibió terapia CAR-T previa y el 35,3% recibió tratamiento previo con un anticuerpo biespecífico.¹ A una mediana de seguimiento de 11,8 meses (intervalo de 1,0 a 25,4), el 62,7% de los pacientes tratados anteriormente con terapia redireccionadora de linfocitos T alcanzó respuesta.¹ Se observó una TRG del 72,2% (IC del 95%, 54,8-85,8) en los pacientes con terapia CAR-T previa y del 44,4% (IC del 95%, 21,5-69,2) en los pacientes que habían recibido tratamiento con un anticuerpo biespecífico.¹ El perfil de seguridad fue comparable en pacientes con y sin tratamiento previo redireccionador de linfocitos T.¹

No se identificaron nuevas señales de seguridad con el seguimiento más prolongado en la fase 1 ni en la fase 2 del estudio MonumentTAL-1.¹ Los eventos adversos (EEAA) más frecuentes a la dosis SC semanal de 0,4 mg/kg fueron el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) (79%; 2,1% de grado 3/4), EEAA relacionados con la piel (55,9%; todos de grado 1/2) y relacionados con las uñas (51,7%; todos de grado 1/2).¹ Los EEAA más frecuentes a la dosis SC de 0,8 mg/kg cada dos semanas fueron el SLC (72,4%; 0,7% de grado 3/4), EEAA relacionados con la piel (67,6%; 0,7% de grado 3/4) y disgeusia (distorsión del sentido del gusto) (46,2%; grado 3/4 no procede).¹ Los episodios de SLC fueron en su mayoría de grado 1/2 y en gran medida se restringieron a las dosis de escalado y a la primera dosis completa.¹ La incidencia de infección fue del 57,3% a la dosis SC semanal de 0,4 mg/kg  y del 50,3% a la dosis SC de 0,8 mg/kg cada dos semanas, con un 16,8% y un 11,7% de grado 3 o superior, respectivamente.¹ Un paciente de cada cohorte murió debido a la infección por COVID-19.⁴

La mayoría de los eventos adversos hematológicos de alto grado fueron citopenias, que se limitaron generalmente a las primeros ciclos de tratamiento.¹ Se observó neutropenia en el 34,3% de los pacientes tratados a la dosis SC semanal de 0,4 mg/kg (el 30,8% de grado 3/4) y el 28,3% de los pacientes tratados a la dosis SC de 0,8 mg/kg cada dos semanas (el 22,1% de grado 3/4).¹ Se observó trombocitopenia en el 27,3% de los pacientes tratados a la dosis SC semanal de 0,4 mg/kg (el 20,3% de grado 3/4) y el 26,9% de los pacientes tratados a la dosis SC de 0,8 mg/kg cada dos semanas (el 16,6% de grado 3/4).¹ A la dosis SC semanal de 0,4 mg/kg, el 4,9% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a los eventos adversos; el 8,4% tuvo retrasos en la dosis y el 14,7%, reducciones de la dosis.¹ A la dosis SC de 0,8 mg/kg cada dos semanas, el 6,2% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a los EEAA; el 13,8% tuvo retrasos en la dosis y el 6,2%, reducciones de la dosis.¹

“Talquetamab es la prueba de nuestro compromiso continuo por ofrecer estrategias terapéuticas a los pacientes que han agotado todas las demás opciones”, ha señalado el Dr. Edmond Chan, director senior para EMEA del área terapéutica de Hematología de Janssen-Cilag Limited. “Partiendo de más de 20 años de dedicación al mieloma múltiple, seguimos invirtiendo para incluir en nuestra cartera de productos posibles opciones de tratamiento que empleen diferentes mecanismos de acción y tengan el potencial de complementar a los tratamientos actuales, para asegurarnos de ser capaces de cubrir de la mejor forma posible las necesidades individuales de cada paciente”.

Acerca del estudio MonumenTAL-1

El estudio de fases 1/2 MonumentTAL-1 (fase 1: NCT03399799; fase 2: NCT04634552) evaluó la eficacia y seguridad de talquetamab a las dosis recomendadas para la fase 2.^1,3,6 Los pacientes del estudio de fase 1 habían progresado durante el tratamiento o habían presentado intolerancia a todos los tratamientos establecidos y los de la fase 2 habían recibido tres o más líneas previas de tratamiento, incluyendo un inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38 (es decir, expuestos a triple clase).¹ Los pacientes se dividieron en dos cohortes con distinta posología: una cohorte SC semanal a 0,4 mg/kg (n=143; mediana de edad de 67 años) y una cohorte SC a 0,8 mg/kg cada dos semanas (n=145; mediana de edad de 67 años).¹

Acerca de talquetamab

Talquetamab es un anticuerpo biespecífico en investigación, listo para usar y redireccionador de linfocitos T, dirigido tanto a GPRC5D, una novedosa diana del mieloma múltiple, como a CD3 en los linfocitos T.² GPRC5D se expresa abundantemente en las células del mieloma múltiple y CD3 participa en la activación de los linfocitos T.^2,7

Talquetamab, que se administra mediante una inyección subcutánea, es un tratamiento en investigación que se está evaluando actualmente en varios estudios como monoterapia y en combinación.^{3,8,9,10,11,12}

Además de la concesión por parte de la EMA de la designación de medicamento prioritario (PRIME) en enero de 2021, talquetamab recibió la evaluación acelerada de la EMA en noviembre de 2022. Talquetamab recibió también la designación de tratamiento innovador de la FDA de Estados Unidos en junio de 2022. Janssen también recibió para talquetamab la designación de fármaco huérfano de la EMA en agosto de 2021 y de la FDA en mayo de 2021.

Acerca del mieloma múltiple 

El mieloma múltiple es un cáncer incurable de la sangre que afecta a un tipo de glóbulos blancos llamados células plasmáticas, que se encuentran en la médula ósea.^13,14  En el mieloma múltiple, estas células plasmáticas malignas cambian y crecen fuera de control.¹³ En Europa, en 2020, se diagnosticó mieloma múltiple a más de 50.900 personas, y más de 32.400 pacientes fallecieron.¹⁵ Mientras que algunos pacientes con mieloma múltiple no presentan síntomas inicialmente, otros pueden tener síntomas frecuentes de la enfermedad, que pueden incluir fracturas o dolor óseo, recuento bajo de glóbulos rojos, cansancio, niveles altos de calcio o insuficiencia renal.¹⁶

Precauciones en relación a las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas al desarrollo, el beneficio potencial y el impacto del tratamiento con talquetamab. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV, Janssen Research & Development, LLC y Janssen-Cilag Limited o cualquiera otra de las compañías del grupo Janssen Pharmaceutical y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 2 de enero de 2022, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

† La Dra. María Victoria Mateos ha trabajado como consultora para Janssen; no ha recibido ninguna remuneración por ningún trabajo con los medios de comunicación.

Referencias:

[1] Chari A et al. Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D x CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Phase 1/2 Results from MonumenTAL-1. American Society of Hematology 2022 Annual Meeting. Oral Presentation. Diciembre de 2022.

[1] Pillarisetti K et al. A T-cell-redirecting bispecific G-protein-coupled receptor class 5 member D x CD3 antibody to treat multiple myeloma. Blood. 2020 Apr;135(15):1232-1243.

[1] ClinicalTrials.gov. A Study of Talquetamab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04634552. Último acceso: diciembre de 2022.

[1] Chari A et al. Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D x CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Phase 1/2 Results from MonumenTAL-1. American Society of Hematology 2022 Annual Meeting. Abstract #157. Diciembre de 2022.

⁵ Chari A et al. Talquetamab, a T-Cell–Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma. Disponible en: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204591. Último acceso: diciembre de 2022.

⁶ ClinicalTrials.gov. Dose Escalation Study of Talquetamab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MonumenTAL-1). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03399799. Último acceso: diciembre de 2022.

7 Cohen Y et al. GPRC5D is a promising marker for monitoring the tumor load and to target multiple myeloma cells. Hematology. 2013 Nov;18(6):348-51.

8 ClinicalTrials.gov. A Study of the Combination of Talquetamab and Teclistamab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RedirecTT-1). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04586426. Último acceso: diciembre de 2022.

9 ClinicalTrials.gov. A Study of Talquetamab and Teclistamab Each in Combination With a Programmed Cell Death Receptor-1 (PD-1) Inhibitor for the Treatment of Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (TRIMM-3). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05338775. Último acceso: diciembre de 2022.

1⁰ ClinicalTrials.gov. A Study Comparing Talquetamab in Combination With Daratumumab or in Combination With Daratumumab and Pomalidomide Versus Daratumumab in Combination With Pomalidomide and Dexamethasone in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MonumenTAL-3). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05455320. Último acceso: diciembre de 2022.

1¹ ClinicalTrials.gov. A Study of Subcutaneous Daratumumab Regimens in Combination With Bispecific T Cell Redirection Antibodies for the Treatment of Participants With Multiple Myeloma. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04108195. Último acceso: diciembre de 2022.

1² ClinicalTrials.gov. A Study of Talquetamab With Other Anticancer Therapies in Participants With Multiple Myeloma (MonumenTAL-2). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05050097. Último acceso: diciembre de 2022.

1³ American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Disponible en: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction. Último acceso: diciembre de 2022.

1⁴ Abdi J et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4: 2186–2207.

¹⁵ GLOBOCAN 2020. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf. Último acceso: diciembre de 2022.

¹⁶ American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponible en: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Último acceso: diciembre de 2022.

Fuente: Cícero Comunicación