Alexion, el grupo de enfermedades raras de AstraZeneca, ha anunciado que ravulizumab ha sido aprobado en Europa como tratamiento para pacientes adultos con MGg y con anticuerpos positivos frente a receptores de la acetilcolina (AChR) de forma complementaria al tratamiento convencional¹.

Esta decisión supone la primera y única aprobación de un inhibidor del complemento C5 de acción prolongada para el tratamiento de la MGg en Europa. La Miastenia Gravis generalizada es una enfermedad neuromuscular rara, debilitante, crónica y autoinmune que provoca debilidad muscular y la pérdida de la función muscular². En la Unión Europea (UE), se calcula que la prevalencia de MGg diagnosticada es de aproximadamente 89.000 personas^3-9.

La aprobación de ravulizumab por parte de la Comisión Europea (CE) es el resultado de la recomendación del Comité de Medicamentos de Uso Humano, basada en los resultados del ensayo CHAMPION-MG de fase III, los cuales han sido publicados en NEJM Evidence. En el ensayo, llevado a cabo durante 26 semanas, ravulizumab ha demostrado ser superior al grupo placebo en el criterio de valoración primario, en comparación con las previsiones de referencia en cuanto a las actividades diarias de los pacientes con Miastenia Gravis (MG- ADL, según sus siglas en inglés). Los resultados se han apoyado en la información otorgada por los pacientes, trasladándola a una escala donde se evalúa la capacidad para realizar actividades cotidianas¹⁰. Además, en el seguimiento prolongado de los resultados del estudio de extensión abierto, se observó un beneficio clínico de ravulizumab de hasta las 60 semanas¹⁰.

Renato Mategazza, catedrático del Departamento de Neuroinmulogía y Enfermedades Neuromusculares de la Fundación IRCCS Instituto Neurológico Carlo Besta (Milán, Italia) e investigador del ensayo CHAMPION-MG, afirmó: “Como profesionales, hemos visto en primera persona cómo la MGg puede tener un impacto considerable en la calidad de vida del paciente. Esta aprobación es un gran avance para el tratamiento de la MGg en Europa, pues ofrece a los pacientes y a los médicos una nueva opción de tratamiento de acción prolongada, que ha demostrado una eficacia fiable e importantes mejoras en la calidad para la realización de actividades cotidianas”.

Leticia Beleta, VP & General Manager Spain Alexion, AstraZeneca Rare Disease, explicó: “El lanzamiento de ravulizumab para la inhibición de C5 presenta un enfoque probado para el manejo de esta enfermedad. En Alexion, somos pioneros en la historia del complemento y estamos orgullosos de ofrecer una nueva opción de tratamiento que proporciona una mayor comodidad gracias a una dosificación menos frecuente, con un beneficio clínico en un mayor número de pacientes, incluyendo aquellos que permanecen sintomáticos a pesar del tratamiento inicial. En nuestro objetivo de seguir mejorando la calidad de vida de las personas que viven con MGg y ampliar el acceso a ravulizumab a nivel mundial, esta aprobación del primer y único inhibidor de C5 de acción prolongada en Europa supone un paso muy importante”.

En el ensayo CHAMPION-MG, se compararon los criterios de seguridad de ravulizumab con el grupo placebo y de acuerdo con los resultados observados en los ensayos fase III de ravulizumab para la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN) y el Síndrome Hemolítico Urémico Atípico (SHUa). Las reacciones adversas más comunes observadas en los pacientes que recibieron ravulizumab fueron diarrea, infección de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis y cefalea¹⁰.

Ravulizumab está aprobado en Estados Unidos (abril de 2022) y Japón (agosto de 2022) para el tratamiento de determinados adultos con MGg. Actualmente, se están llevado a cabo revisiones reglamentarias en otros países.

MGg

La Miastenia Gravis generalizada es una enfermedad autoinmune poco frecuente que se caracteriza por la debilidad muscular grave y la pérdida de la función muscular².

El 80% de los pacientes con MGg presentan anticuerpos AChR (según sus siglas en inglés), lo que significa que producen anticuerpos específicos (antirreceptor de acetilcolina) los cuales se unen a los receptores de señales de la unión neuromuscular (NMJ, según sus siglas en inglés), punto de conexión entre las células nerviosas y los músculos correspondientes^2,4,5,11,12. Esta unión activa el sistema del complemento, esencial para la defensa del cuerpo contra infecciones, lo cual produce que el sistema inmunitario ataque a sus propias células sanas (NMJ)². Consecuentemente, se produce una inflamación y la pérdida de comunicación entre el cerebro y los músculos².

La MGg puede aparecer a cualquier edad, pero es más frecuente en mujeres menores de 40 años y hombres mayores de 60 años^13-15. Los síntomas iniciales pueden incluir dificultad para hablar, visión doble, párpados caídos y falta de equilibrio. A menudo, con el avance de la enfermedad, los síntomas pueden agravarse como problemas para tragar, asfixia, fatiga extrema e insuficiencia respiratoria^16,17.

CHAMPION-MG

Este ensayo global y multicéntrico de fase III aleatorizado, con doble ciego, controlado por un grupo de preferencia, con una duración de 26 semanas, evaluó la seguridad y eficacia de ravulizumab en adultos con MGg.

En el ensayo participaron 175 pacientes de Norteamérica, Europa, Asia-Pacífico y Japón. Los participantes debían presentar un diagnóstico confirmado de Miastenia Gravis de al menos seis meses antes del cribado con una serología positiva de anticuerpos antiAChR, y una puntuación total de MG-ADL de al menos 6 previo al ingreso al ensayo y una clasificación clínica de clase II a IV por parte de la Fundación de Miastenia Gravis de América en el momento del cribado. Los pacientes podían continuar con sus medicamentos, excepto durante el periodo de control aleatorio¹⁸.

Los pacientes fueron asignados al azar 1:1 para recibir ravulizumab o formar parte del grupo placebo durante un total de 26 semanas.

El primer día, los pacientes recibieron una única dosis a de carga en función de su peso. Esta fue seguida de una dosis regular de mantenimiento, también en función de su peso, que fue separada en el tiempo (cada ocho semanas) a partir del día 15.

En el ensayo se evaluó el cambio en el criterio de valoración primario respecto a la puntuación total de MG-ADL, desde el inicio hasta la semana 26; A ello, se le añadió múltiples criterios de valoración secundarios respecto a las mejoras relacionadas con la enfermedad y la calidad de vida de los pacientes.

Los pacientes que completaron el aleatorio periodo de control continuaron con un periodo de estudio de extensión abierto, el cual sigue en curso y evalúa la seguridad y la eficacia de ravulizumab.

Ravulizumab

Ravulizumab, es un inhibidor de C5 de acción prolongada, que proporciona una inhibición inmediata, completa y sostenida del complemento¹. El medicamento actúa inhibiendo la proteína C5 de la cascada terminal del complemento, una parte del sistema inmune del organismo. Cuando se activa de forma incontrolada, la cascada del complemento responde en exceso, lo que lleva al organismo a atacar sus propias células sanas. Ravulizumab se administra por vía intravenosa cada ocho semanas en pacientes adultos, tras una dosis de carga¹⁹.

Ravulizumab está aprobado en EE.UU, la Unión Europea y Japón para el tratamiento de determinados adultos con MGg²⁰.

Ravulizumab también está aprobado en Estados Unidos, la UE y Japón para el tratamiento de adultos HPN y para determinados niños con HPN en EE.UU y UE²⁰.

Además, ravulizumab está aprobado en EE.UU., la UE y Japón para adultos y niños con SHUa para inhibir la microangiopatía trombótica mediada por el complemento²⁰.

Como parte de un amplio programa de desarrollo, ravulizumab está siendo evaluado para el tratamiento de otras indicaciones hematológicas y neurológicas²¹.

Referencias:

Referencias:

1. Ficha técnica Ultomiris. Alexion Europe SAS. Septiembre de 2022.

2. Howard, J. F., (2017). Myasthenia gravis: the role of complement at the neuromuscular junction. Annals of The New York Academy of Sciences, 1412(1), 113-128.

3. Westerberg E, Punga AR. Epidemiology of Myasthenia Gravis in Sweden 2006–2016. Brain Behav. 2020;10:e01819. https://doi.org/10.1002/brb3.1819

4. Anil, R., Kumar, A., Alaparthi, S., Sharma, A., Nye, JL., Roy, B., O’Connor, KC., Nowak, R., (2020). Exploring outcomes and characteristics of myasthenia gravis: Rationale, aims and design of registry - The EXPLORE-MG registry. J Neurol Sci. 2020 Jul 15;414:116830.

5. Oh SJ., (2009). Muscle-specific receptor tyrosine kinase antibody positive myasthenia gravis current status. Journal of Clinical Neurology. 2009b Jun 1;5(2):53-64.

6. Fang, F., Sveinsson O., Thormar G., Granqvist M., Askling J., Lundberg IE., Ye W., (2015). The autoimmune spectrum of myasthenia gravis: a Swedish population-based study. J Intern Med 2015; 277:594–604.

7. Lefter, S., Hardiman, O., Ryan, A., (2017). A population-based epidemiologic study of adult neuromuscular disease in the Republic of Ireland. Neurology 2017;88:304–313.

8. Pallaver, F., Riviera, AP., Piffer, S., Ricciardi, R., Roni, R., Orrico, D., Bonifati, DM., (2011). Change in Myasthenia Gravis Epidemiology in Trento, Italy, after Twenty Years. Neuroepidemiology 2011;36:282–287.

9. Santos, E., Coutinho, E., Moreira, I., et.al., (2016). Epidemiology of Myasthenia Gravis in Northern Portugal: Frequency Estimates and Clinical Epidemiological Distribution of Cases. Muscle Nerve 2016; 54: 413–421.

10. Ultomiris, European Product Information, September 2022.

11. Tomschik, M., Hilger, E., Rath, J., Mayer, EM., Fahrner, M., Cetin, H., Löscher, W., Zimprich, F., (2020). Subgroup stratification and outcome in recently diagnosed generalized myasthenia gravis. Neurology. 2020 Sep 8;95(10):e1426-e1436.

12. Hendricks, TM., Bhatti, MT., Hodge, D., Chen, J., (2019). Incidence, Epidemiology, and Transformation of Ocular Myasthenia Gravis: A Population-Based Study. Am J Ophthalmol. 2019 Sep;205:99-105.

13. Myasthenia Gravis. National Organization for Rare Disorders (NORD). Available here. Accessed March 2022.

14. Howard, J. F., (2015). Clinical Overview of MG. Available here. Accessed March 2022.

15. Sanders, D. B., Raja, S. M., Guptill J. T., Hobson-Webb, L. D., Juel, V. C., & Massey, J. M., (2020). The Duke myasthenia gravis clinic registry: I. Description and demographics. Muscle & Nerve, 63(2), 209-216.

16. Myasthenia Gravis Fact Sheet. (2020, April 27). National Institutes of Neurological Disorders and Stroke. Available here. Accessed March 2022.

17. Ding, J., Zhao, S., Ren, K., Dang, D., Li, H., Wu, F., Zhang, M., Li, Z., & Guo, J., (2020). Prediction of generalization of ocular myasthenia gravis under immunosuppressive therapy in Northwest China. BMC Neurology, 20(238).

18. ClinicalTrials.gov. Safety and Efficacy Study of Ravulizumab in Adults With Generalized Myasthenia Gravis. NCT Identifier: NCT03920293. Available here. Accessed March 2022.

19. Howard, JF., Vu, T., Mantegazza, R., et al. Long-term efficacy and safety of ravulizumab, a long-acting terminal complement inhibitor, in adults with anti-acetylcholine receptor antibody-positive generalized myasthenia gravis:​ Results from the phase 3 CHAMPION MG open-label extension. Oral presentation at: American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; April 5, 2022; Session S25.005.

20. Ficha técnica Ultomiris. ULTOMIRIS® (ravulizumab-cwvz) injection, for intravenous use Initial U.S. Approval: 2018

21. AstraZeneca Pipeline. Therapy areas for Rare Disesase. Available here. Update at 29^th July 2022

Fuente: Edelman