Novartis ha anunciado hoy que el estudio pivotal APPLY-PNH de Fase III alcanzó sus dos objetivos primarios, demostrando que la monoterapia oral en investigación con iptacopan fue superior a los tratamientos con anti-C5 (eculizumab o ravulizumab) en pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que experimentaron anemia residual a pesar del tratamiento previo con anti-C5¹. Los resultados detallados se presentarán en una próxima reunión médica y se incluirán en las solicitudes de registro globales en 2023.

Los resultados principales mostraron un aumento estadísticamente significativo y clínicamente relevante en el porcentaje de pacientes tratados con iptacopan (200 mg dos veces al día), que lograron aumentos del nivel de hemoglobina a partir de 2 g/dl desde el momento basal sin necesidad de transfusiones de sangre a las 24 semanas, en comparación con los tratamientos con anti-C5, uno de los objetivos primarios del estudio¹. Además, se observó un aumento estadísticamente significativo y clínicamente relevante en el porcentaje de pacientes tratados con iptacopan que lograron niveles de hemoglobina a partir de 12 g/dl sin necesidad de transfusiones de sangre a las 24 semanas, en comparación con los tratamientos con anti-C5, también uno de los objetivos primarios del estudio¹. Iptacopan fue bien tolerado con un perfil de seguridad favorable consistente con los datos previamente notificados^1,2,5.

Estos resultados positivos principales de Fase III resaltan la posibilidad de que iptacopan transforme el tratamiento para pacientes que padecen anemia debilitante y la carga que implican las transfusiones de sangre de por vida a consecuencia de la HPN,” ha comentado Shreeram Aradhye, M.D., presidente de Desarrollo Global de Medicamentos y director Médico. “Esperamos continuar analizando los datos con las entidades reguladoras para que podamos ofrecer este inhibidor alternativo de la vía del complemento, el primero de su clase, como la primera monoterapia oral para las personas que viven con HPN”.

Novartis agradece a los pacientes e investigadores clínicos el tiempo, la confianza y el compromiso que hicieron posible esta investigación, y se complace en continuar explorando el potencial de iptacopan como la primera opción de monoterapia oral para la HPN. Iptacopan también se está estudiando en pacientes con HPN que no han recibido previamente inhibidores del complemento en el estudio de Fase III en curso APPOINT-PNH (NCT04820530), cuya lectura se espera en los próximos meses⁶.

Además, iptacopan se está estudiando en estudios de Fase III para las enfermedades renales mediadas por el complemento (CMKDs, por sus siglas en inglés), glomerulopatía C3 (APPEAR-C3G [NCT04817618]), nefropatía IgA (APPLAUSE-IgAN [NCT04578834]) y síndrome hemolítico urémico atípico (APPELHUS [ NCT04889430]), así como en una serie de indicaciones adicionales en Fase II^7-9.

Acerca del estudio

APPLY-PNH (NCT04558918) es un estudio de Fase III, aleatorizado, multinacional, multicéntrico, controlado con comparador activo, abierto, para evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia oral iptacopan dos veces al día (200 mg) para el tratamiento de la HPN al demostrar la superioridad de iptacopan, en comparación con los tratamientos con anti-C5 (eculizumab o ravulizumab) en pacientes adultos que presentan anemia residual a pesar de un régimen estable de tratamiento con anti-C5 en los últimos seis meses antes de la aleatorización¹⁰.

Una variable principal consistió en evaluar el porcentaje de pacientes que lograron un aumento en los niveles de hemoglobina desde el momento basal a partir de 2 g/dL sin transfusiones de glóbulos rojos a las 24 semanas¹⁰. Otro objetivo primario consistió en evaluar el porcentaje de participantes que alcanzaron niveles sostenidos de hemoglobina a partir de 12 g/dl sin transfusiones de glóbulos rojos a las 24 semanas¹⁰. Los objetivos secundarios incluyen el porcentaje de participantes que permanecen sin transfusiones, el cambio promedio en los niveles de hemoglobina, el cambio en la fatiga, el cambio promedio en los recuentos absolutos de reticulocitos, el cambio porcentual promedio en los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH), la tasa de hemólisis recurrente y las tasas de acontecimientos vasculares adversos importantes¹⁰.

El estudio reclutó a 97 pacientes que fueron aleatorizados en una proporción de 8:5 a monoterapia con iptacopan oral dos veces al día o tratamientos con anti-C5 intravenosos (continuando con el mismo régimen que tenían antes de la aleatorización)¹⁰.

Acerca de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

La HPN es una enfermedad de la sangre rara, crónica y grave mediada por el complemento^2-5. Las personas con HPN presentan una mutación adquirida en algunos de sus progenitores hematopoyéticos (que se encuentran en la médula ósea y pueden crecer y convertirse en glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) que hace que produzcan glóbulos rojos que son susceptibles de destrucción prematura por el sistema del complemento^2-5,11-14. Esto provoca hemólisis intravascular (destrucción de glóbulos rojos dentro de los vasos sanguíneos) y hemólisis extravascular (destrucción de glóbulos rojos principalmente en el bazo y el hígado), que causan anemia (niveles bajos de glóbulos rojos circulantes), trombosis (formación de coágulos de sangre), fatiga y otros síntomas debilitantes que pueden afectar a la calidad de vida de las personas^11-15.

Se estima que, cada año, aproximadamente 1-2 personas de cada millón de personas son diagnosticadas recientemente con HPN en todo el mundo^11,16. Aunque la HPN puede desarrollarse a cualquier edad, a menudo se diagnostica en personas de entre 30 y 40 años¹⁷.

La HPN tiene una importante necesidad no cubierta que los tratamientos con anti-C5 (eculizumab o ravulizumab) no abordan: a pesar del tratamiento con anti-C5, un gran porcentaje de pacientes con HPN siguen presentando anemia, fatiga y dependen de transfusiones de sangre^{2,11-15,18,19}.

Acerca de iptacopan

Iptacopan es un inhibidor en investigación, el primero de su clase, dirigido al factor B de la vía alternativa del sistema del complemento administrado por vía oral^1-3. Actúa corriente arriba de la vía terminal de C5, previniendo no solo la hemólisis intravascular sino también la extravascular en la HPN^1-3. De este modo, iptacopan puede presentar una ventaja terapéutica sobre los tratamientos anti-C5 al dirigirse a una parte clave de la biología responsable de la HPN al tiempo que ofrece una opción de monoterapia oral^1-3.

Descubierto en el Instituto Novartis de Investigación Biomédica, iptacopan se encuentra actualmente en desarrollo para otras enfermedades mediadas por el complemento (CMDs, por sus siglas en inglés) en las que existen importantes necesidades no cubiertas, incluyendo las enfermedades renales GC3, la NIgA, el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) y la nefropatía membranosa (NM), la nefritis lúpica (NL), los trastornos sanguíneos, trombocitopenia inmune primaria (PTI) y la enfermedad por aglutininas frías (EAF).

En base a la prevalencia de la enfermedad y los datos de los estudios de Fase II, iptacopan ha recibido la designación de terapia innovadora por parte de la FDA, las designaciones de medicamento huérfano por parte de la FDA y la EMA para el tratamiento de la GC3 y la HPN, la designación PRIME (medicamento prioritario) por parte de la EMA para el tratamiento de la GC3 y la designación de medicamento huérfano por parte de la EMA para el tratamiento de la NIgA^20-23.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

Referencias

1. Novartis. Data on file.

2. Jang JH, et al. Iptacopan Effectively Controls Intra- And Extravascular Hemolysis And Leads To Durable Hemoglobin Increase In Patients With Treatment-Naïve PNH. Abstract presented at the 26th Annual Congress of the European Hematology Association (EHA) 2021.

3. Schubart A, Anderson K, Mainolfi N, et al. Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(16):7926-7931. doi:10.1073/pnas.1820892116.

4. Merle NS, Noe R, Halbwachs-Mecarelli L, Fremeaux-Bacchi V, Roumenina LT. Complement System Part II: Role in Immunity. Front Immunol. 2015;6:257. Published 2015 May 26. doi:10.3389/fimmu.2015.00257.

5. Risitano AM, et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol. 2021;8(5):e344-e354. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00028-4.

6. Clinicaltrials.gov. Study of Efficacy and Safety of Twice Daily Oral Iptacopan (LNP023) in Adult PNH Patients Who Are Naive to Complement Inhibitor Therapy (APPOINT-PNH). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04820530. Accessed September 2022.

7. Clinicaltrials.gov. Study of Efficacy and Safety of Iptacopan in Patients With C3 Glomerulopathy. (APPEAR-C3G). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04817618. Accessed September 2022.

8. Clinicaltrials.gov. Study of Efficacy and Safety of LNP023 in Primary IgA Nephropathy Patients (APPLAUSE-IgAN). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04578834. Accessed September 2022.

9. Clinicaltrials.gov. Efficacy and Safety of Iptacopan (LNP023) in Adult Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Naive to Complement Inhibitor Therapy (APPELHUS). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04889430. Accessed September 2022.

10. Clinicaltrials.gov. Study of Efficacy and Safety of Twice Daily Oral LNP023 in Adult PNH Patients With Residual Anemia Despite Anti-C5 Antibody Treatment (APPLY-PNH). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04558918. Accessed September 2022.

11. Hill A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17028.

12. Risitano AM. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the complement system: recent insights and novel anticomplement strategies. Adv Exp Med Biol. 2013;735:155–72.

13. Risitano AM and Rotoli B. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: pathophysiology, natural history and treatment options in the era of biological agents. Biologics 2008;2(2):205–222.

14. Hill A, et al. Eculizumab prevents intravascular hemolysis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and unmasks low-level extravascular hemolysis occurring through C3 opsonization. Haematologica 2010;95(4):567–573.

15. Schrezenmeier H, et al. Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry. Haematologica 2014;99(5):922–929.

16. Cançado RD, Araújo A da S, Sandes AF, et al. Consensus statement for diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Hematol Transfus Cell Ther. 2021;43(3):341-348. doi:10.1016/j.htct.2020.06.006.

17. Shah N, Bhatt H. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. [Updated 2021 Aug 9]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562292/.

18. Risitano AM. Anti-Complement Treatment in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Where we Stand and Where we are Going. Transl Med UniSa. 2014;8:43-52.

19. Debureaux P, et al. Hematological Response to Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Application of a Novel Classification to Identify Unmet Clinical Needs and Future Clinical Goals. Blood. 2019;134(Suppl 1):3517.

20. Novartis. Novartis investigational oral therapy iptacopan (LNP023) receives FDA Breakthrough Therapy Designation for PNH and Rare Pediatric Disease Designation for C3G. Available at https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-investigational-oral-therapy-iptacopan-lnp023-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-pnh-and-rare-pediatric-disease-designation-c3g. Accessed September 2022.

21. Novartis. Data on file.

22. Novartis. Novartis received European Medicines Agency (EMA) PRIME designation for iptacopan (LNP) in C3 glomerulopathy (C3G). Available at https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-received-european-medicines-agency-ema-prime-designation-iptacopan-lnp-c3-glomerulopathy-c3g. Accessed September 2022.

23. Novartis. Novartis announces European Medicines Agency (EMA) has granted orphan drug designation for iptacopan (LNP023) in IgA nephropathy (IgAN). Available at: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-european-medicines-agency-ema-has-granted-orphan-drug-designation-iptacopan-lnp023-iga-nephropathy-igan. Accessed September 2022.

Fuente: Tinkle