Los resultados actualizados del ensayo de fase III TOPAZ-1 muestran que durvalumab de AstraZeneca, en combinación con la quimioterapia estándar, demuestra un beneficio de supervivencia global (SG) clínicamente significativo y duradero como tratamiento para pacientes con cáncer de vías biliares (CVB) avanzado.

Estos resultados de TOPAZ-1, el primer ensayo de fase III que muestra una mejora de la SG con una combinación de inmunoterapia en este contexto, se presentaron en el Congreso 2022 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) en París.

Los resultados actualizados de durvalumab más quimioterapia ( gemcitabina más cisplatino) muestran una mayor eficacia clínica después de 6,5 meses adicionales de seguimiento, demostrando una reducción del 24% en el riesgo de muerte frente a la quimioterapia sola (basado en un Hazard Ratio [HR] de 0,76; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,64-0,91). La mediana de la SG actualizada fue de 12,9 meses frente a 11,3 con quimioterapia. Se estimó que más del doble de pacientes estaban vivos a los dos años frente a la quimioterapia sola (23,6% frente a 11,5%). Los resultados se observaron en todos los subgrupos preespecificados, independientemente del estado de la enfermedad, la localización del tumor o la expresión de PD-L1. Además, se observó un beneficio de la SG en los pacientes cuyos tumores permanecieron del mismo tamaño (enfermedad estable), así como en los pacientes cuyos tumores se redujeron o desaparecieron (respondedores).

El perfil de seguridad de durvalumab más quimioterapia siguió siendo bien tolerado, sin que se observen nuevas señales de seguridad con un seguimiento más prolongado. El 60,9% de los pacientes tratados con durvalumab y quimioterapia, y el 63,5% de los pacientes que recibieron sólo quimioterapia, experimentaron efectos adversos (EA) de grado 3 ó 4 relacionados con el tratamiento. Durvalumab más quimioterapia no aumentó la tasa de interrupción debida a EA en comparación con la quimioterapia sola (8,9% para la combinación de durvalumab frente al 11,4% para la quimioterapia).  

La Dra. Do-Youn Oh, profesor de la División de Oncología Médica del Departamento de Medicina Interna del Hospital de la Universidad Nacional de Seúl y de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl, e investigadora principal del ensayo fase III de TOPAZ-1, afirma que "es emocionante ver la mejora de la supervivencia global que ofrece durvalumab más quimioterapia en comparación con el tratamiento estándar actual para pacientes con cáncer de vías biliares avanzado tras una mediana de seguimiento de casi dos años. Con los limitados avances en los tratamientos que hubo durante la última década, estos pacientes se han enfrentado durante mucho tiempo a un pronóstico desalentador. Por primera vez, una combinación basada en la inmunoterapia ha demostrado la capacidad de alterar el curso del tratamiento de esta enfermedad y debería convertirse en el nuevo estándar de tratamiento."

Susan Galbraith, vicepresidenta Ejecutiva de I+D en Oncología de AstraZeneca, destaca que "estos datos a más largo plazo refuerzan el beneficio en supervivencia y el perfil de seguridad bien tolerado de durvalumab añadido a la quimioterapia de tratamiento estándar para pacientes con cáncer avanzado de vías biliares. Con estos resultados, los datos exploratorios del ensayo HIMALAYA y la reciente aprobación de la FDA basada en el ensayo TOPAZ-1, seguimos avanzando en nuestro compromiso de ampliar la supervivencia de los pacientes con tumores gastrointestinales que necesitan desesperadamente nuevas opciones de tratamiento".

Resumen de los resultados actualizados: TOPAZ-1

SG, supervivencia global; HR, hazard ratio; IC, intervalo de confianza; MRG, mejor respuesta global; EE, enfermedad estable

  i.     6,5 meses de seguimiento adicional (corte de datos: 25 de febrero de 2022) después del análisis primario, con un 76,9% de madurez de eventos de SG totales

  ii.    En el momento del corte de datos para este análisis, la mediana (IC del 95%) del tiempo de seguimiento (calculada mediante las técnicas inversas de Kaplan-Meier con el indicador de censura de la SG invertido) fue de 23,4 (20,6-25,2) meses para Durvalumab más quimioterapia y de 22,4 (21,4-23,8) meses para la quimioterapia

iii.     Los HR se calcularon mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox

iv.    Las tasas de SG se calcularon mediante técnicas de Kaplan-Meier 

v.     Para evitar el sesgo de inmortalidad, solo se incluyó a los participantes que sobrevivieron ≥ 3 meses en este análisis de la SG por mejor respuesta objetiva

vi.    La MRG fue evaluada por el investigador según los criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 en todos los participantes aleatorizados con enfermedad medible al inicio del estudio, y se definió como respuesta (respuesta completa o respuesta parcial), enfermedad estable (EE) o enfermedad progresiva (EP); la MRG se determinó en base a los datos de corte de la IA (11 de agosto de 2021)

A principios de septiembre, durvalumab , en combinación con quimioterapia, fue aprobado en los Estados Unidos como tratamiento para adultos con CVB localmente avanzado o metastásico, basándose en los resultados de TOPAZ-1. Actualmente también se están revisando las solicitudes de autorización en Europa, Japón y otros países sobre la base de los resultados de TOPAZ-1.

En octubre de 2021, el ensayo TOPAZ-1 cumplió el objetivo principal de la SG en un análisis intermedio predefinido, reduciendo el riesgo de muerte en un 20% frente a la quimioterapia (sobre la base de un HR de 0,80; IC del 95%, 0,66-0,97; p bilateral=0,021).

Análisis exploratorio del ensayo fase III HIMALAYA por etiología en el carcinoma hepatocelular no resecable, en ESMO 2022

También en el congreso de ESMO, un análisis exploratorio del ensayo fase III HIMALAYA evaluó el impacto de las causas de la enfermedad en los resultados de los pacientes con carcinoma hepatocelular irresecable. Los datos de HIMALAYA sugieren una tendencia al beneficio de la SG en comparación con sorafenib con el régimen STRIDE, independientemente de la causa subyacente de la enfermedad (virus de la hepatitis B [VHB], virus de la hepatitis C [VHC] o no viral). Se observaron tendencias similares con durvalumab frente a sorafenib en todos los subgrupos.

En 2021, los resultados positivos del ensayo de fase III HIMALAYA mostraron que en dosis única de tremelimumab , un anticuerpo antiCTLA4, añadida a durvalumab (régimen STRIDE) demostró una mejora clínica y estadísticamente significativa de la SG frente a sorafenib como tratamiento de primera línea para pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable que no habían recibido terapia sistémica previa y no eran elegibles para un tratamiento localizado. Los pacientes tratados con el régimen STRIDE experimentaron una reducción del 22% del riesgo de muerte frente a sorafenib (basado en un HR de 0,78, IC del 96,02%: 0,65-0,93; p=0,0035). Casi uno de cada tres (31%) pacientes seguía vivo a los tres años, frente a uno de cada cinco (20%) con sorafenib .

Cuando los subgrupos se ajustaron por los desequilibrios de los factores pronósticos, los pacientes con VHB tratados con el régimen STRIDE experimentaron una reducción del 36% del riesgo de muerte frente a sorafenib (sobre la base de un HR de 0,64; IC del 95%: 0,47-0,86). La mediana de la duración de la respuesta fue de 25,69 meses frente a 17,00 meses para el sorafenib . Los pacientes con VHC tratados con el régimen STRIDE experimentaron una reducción del 11% en el riesgo de muerte frente a sorafenib (basado en un HR de 0,89; IC del 95%: 0,63-1,25). La mediana de la duración de la respuesta fue de 13,5 meses frente a los 15,7 meses del sorafenib . Los pacientes no virales tratados con el régimen STRIDE experimentaron una reducción del 23% en el riesgo de muerte frente a sorafenib (basado en un HR de 0,77; IC del 95%: 0,59-1,00). La mediana de la duración de la respuesta fue de 13,21 meses frente a los 6,01 meses de sorafenib . Los perfiles de seguridad de STRIDE y durvalumab fueron consistentes en todos los subgrupos de etiología.

Anteriormente, el carcinoma hepatocelular viral (enfermedad asociada a la cirrosis relacionada con la hepatitis B o la hepatitis C crónicas) era la etiología principal de la enfermedad. En las dos últimas décadas, la prevalencia del CHC no vírico (enfermedad asociada a factores no víricos, como la enfermedad hepática, la obesidad y la diabetes) ha aumentado significativamente. HIMALAYA es el único ensayo de fase III que ha demostrado un beneficio de supervivencia de la inmunoterapia en participantes con CHC no vírico.^1,2

El régimen STRIDE está siendo revisado por las autoridades reguladoras mundiales en el CHC no resecable en base a los resultados del ensayo HIMALAYA.

Notas:

Cáncer de las vías biliares

El cáncer de las vías biliares (CVB) es un grupo de cánceres gastrointestinales (GI) raros y agresivos que se forman en las células de los conductos biliares (colangiocarcinoma), la vesícula biliar o la ampolla de Vater (donde el conducto biliar y el conducto pancreático se conectan con el intestino delgado).^3,4 Cada año se diagnostica CVB a unas 50.000 personas en EE.UU., Europa y Japón y a unas 210.000 personas en todo el mundo.^5-7 Estos pacientes tienen un mal pronóstico, ya que aproximadamente entre el 5% y el 15% de los pacientes con CVB sobreviven cinco años.⁸

El colangiocarcinoma es más común en China y Tailandia y está aumentando en los países occidentales.^3,8 El cáncer de vesícula biliar es más común en ciertas regiones de Sudamérica, India y Japón.⁹

El CVB en fase inicial que afecta a los conductos biliares y a la vesícula biliar suele presentarse sin síntomas claros, por lo que la mayoría de los nuevos casos de CVB se diagnostican en una fase avanzada, cuando las opciones de tratamiento son limitadas y el pronóstico es malo.^8-10

Cáncer de hígado

Alrededor del 75% de todos los cánceres primarios de hígado son carcinomas hepatocelulares (CHC).¹¹ Entre el 80-90% de todos los pacientes con CHC también tienen cirrosis, que está causada principalmente por la infección con los virus de la hepatitis B o C. Las enfermedades hepáticas crónicas se asocian a una inflamación que, con el tiempo, puede conducir al desarrollo de un (CHC).¹²

Más de la mitad de los pacientes con CHC se diagnostican en fases avanzadas de la enfermedad, a menudo cuando aparecen los primeros síntomas.¹³ Existe una necesidad clínica no cubierta para los pacientes con CHC que se enfrentan a opciones de tratamiento limitadas. El entorno inmunológico único del cáncer de hígado proporciona una justificación clara para investigar medicamentos que aprovechen el poder del sistema inmunológico para tratar el CHC.¹³

TOPAZ-1

Es un ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y global de durvalumab en combinación con quimioterapia (gemcitabina más cisplatino) frente a placebo en combinación con quimioterapia como tratamiento de 1ª línea en 685 pacientes adultos con CVB irresecable, localmente avanzado o metastásico, incluyendo colangiocarcinoma intrahepático y extrahepático, y cáncer de vesícula biliar. Se excluyeron los pacientes con carcinoma ampular.

El objetivo principal es la supervivencia global, y los objetivos secundarios principales son la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta objetiva y la seguridad. El ensayo se llevó a cabo en 105 centros de 17 países, entre ellos Estados Unidos, Europa, Sudamérica y varios países de Asia, como Corea del Sur, Tailandia, Japón y China.

HIMALAYA

Es un ensayo de fase III aleatorizado, abierto, multicéntrico y global de durvalumab en monoterapia y del régimen STRIDE, que comprende una dosis única de tremelimumab de 300 mg añadida a durvalumab de 1500 mg, seguida de durvalumab cada cuatro semanas, frente a sorafenib , un inhibidor de la multikinasa de tratamiento estándar.

El ensayo incluyó a un total de 1.324 pacientes adultos con CHC irresecable que no habían sido tratados con una terapia sistémica previa y no eran elegibles para una terapia loco-regional (tratamiento localizado en el hígado y el tejido circundante).

El ensayo se llevó a cabo en 190 centros de 16 países, entre ellos Estados Unidos, Canadá, Europa, Sudamérica y Asia. El objetivo principal fue la SG de STRIDE frente a sorafenib y los objetivos secundarios fueron la SG de durvalumab frente a sorafenib, la tasa de respuesta objetiva y la supervivencia libre de progresión (SLP) de STRIDE y de durvalumab en monoterapia.

AstraZeneca en cánceres gastrointestinales

AstraZeneca cuenta con un amplio programa de desarrollo para el tratamiento de los cánceres gastrointestinales que abarca varios medicamentos y una variedad de tipos de tumores y estadios de la enfermedad. En 2020, los cánceres gastrointestinales representaron en conjunto unos 5,1 millones de nuevos casos de cáncer que provocaron aproximadamente 3,6 millones de muertes¹⁴.

En el marco de este programa, la empresa se ha comprometido a mejorar los resultados en los cánceres gástrico, hepático, vías biliares, esofágico, pancreático y colorrectal.

Durvalumab se está evaluando en combinaciones para los cánceres de hígado, de colon, de esófago y gástrico en un amplio programa de desarrollo que abarca desde las fases iniciales hasta las finales de la enfermedad.

La empresa pretende conocer el potencial de trastuzumab deruxtecan , un anticuerpo conjugado dirigido a HER2, en los dos cánceres GI más comunes, el colorrectal y el gástrico. Está desarrollado y comercializado conjuntamente por AstraZeneca y Daiichi Sankyo.

Olaparib es el primer inhibidor de PARP de su clase y cuenta con un amplio y avanzado programa de ensayos clínicos en múltiples tipos de tumores gastrointestinales, incluidos los de páncreas y colorrectales. Olaparib se desarrolla y comercializa en colaboración con MSD (Merck & Co., Inc. dentro de los Estados Unidos y Canadá).

AstraZeneca en inmuno-oncología (IO)

La inmunoterapia es un enfoque terapéutico diseñado para estimular el sistema inmunitario del organismo para que ataque los tumores. El programa Inmuno-Oncología (IO) de la Compañía está centrada en inmunoterapias que han sido diseñadas para superar la evasión de la respuesta inmune antitumoral. AstraZeneca ha invertido en el uso de enfoques de inmuno-oncología que proporcionen una supervivencia a largo plazo a nuevos grupos de pacientes en todos los tipos de tumores.

La empresa está llevando a cabo un amplio programa de ensayos clínicos que incluye durvalumab como tratamiento único y en combinación con t remelimumab y otros anticuerpos novedosos en múltiples tipos de tumores, estadios de la enfermedad y líneas de tratamiento, y cuando sea pertinente, utilizando el biomarcador PD-L1 como herramienta de toma de decisiones para definir la mejor vía de tratamiento potencial para un paciente.

Además, la capacidad de combinar la IO con la radiación, la quimioterapia y las moléculas dirigidas de toda la cartera de productos oncológicos de AstraZeneca, y de los socios de investigación, puede proporcionar nuevas opciones de tratamiento en una amplia gama de tumores.

AstraZeneca en oncología

AstraZeneca lidera una revolución en el campo de la oncología con la ambición de proporcionar curas para el cáncer en todas sus formas, siguiendo la ciencia para entender el cáncer y todas sus complejidades para descubrir, desarrollar y entregar medicamentos que cambian la vida de los pacientes.

La empresa se centra en algunos de los cánceres más difíciles. A través de la innovación persistente, AstraZeneca ha construido programas de desarrollo y proyectos más diversos de la industria, con el potencial de catalizar cambios en la práctica de la medicina y transformar la experiencia del paciente.

AstraZeneca tiene la visión de redefinir la atención al cáncer y, algún día, eliminar el cáncer como causa de muerte.

Referencias:

1. Toyoda H,  et al . Improved survival of viral hepatocellular carcinoma but not non-viral hepatocellular carcinoma from 2000 to 2020: A multi-centre cohort study of 6007 patients from high-volume academic centres in Japan.  Aliment Pharmacol Ther . 2022; 56: 694– 701.

2. Hamed MA,  et al . Non-viral factors contributing to hepatocellular carcinoma.  World J Hepatol . 2013 Jun 27;5(6):311-22.

3. Marcano-Bonilla L,  et al.  Biliary tract cancers: epidemiology, molecular pathogenesis and genetic risk associations.  CCO.  2016;5(5).

4. ESMO. What is Biliary Tract Cancer. Available at:  https://www.esmo.org/content/download/266801/5310983/1/EN-Biliary-Tract-Cancer-Guide-for-Patients.pdf . Accessed September 2022.

5. Siegel RL. Cancer statistics, 2020.  CA Cancer J Clin . 2020; 70:7-30.​

6. ECIS - European Cancer Information System. Available:  https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php  Accessed September 2022.​

7. Kohei Nakachi,  et al.  Hepatobiliary and Pancreatic Oncology Group of the Japan Clinical Oncology Group, A randomized Phase III trial of adjuvant S-1 therapy vs. observation alone in resected biliary tract cancer:  Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG1202, ASCOT), Japanese Journal of Clinical Oncology . 2018,48:392-395.​

8. Turkes F,  et al.  Contemporary Tailored Oncology Treatment of Biliary Tract Cancers. Gastroenterol Res Pract. 2019; 2019:7698786.

9. Rawla P,  et al . Epidemiology of gallbladder cancer.  Clin Exp Hepatol . 2019;5(2):93-102.

10. Banales JM,  et al.  Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management.  Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology.  2020; 17: 557-588.

11. ASCO. Liver Cancer: View All Pages. Available at:  https://www.cancer.net/cancer-types/liver-cancer/view-all . Accessed September 2022.

12. Tarao K,  et al.  Real impact of liver cirrhosis on the development of hepatocellular carcinoma in various liver diseases—meta‐analytic assessment.  Cancer Med . 2019;8(3):1054-1065.  

13. Colagrande S,  et al.  Challenges of advanced hepatocellular carcinoma.  World J Gastroenterol.  2016;22(34):7645-7659. 

14. WHO. World Cancer Fact Sheet. Available at:  https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf . Accessed September 2022.

Fuente: Atrevia