Los resultados del estudio de extensión de fase III DESTINATION muestran que tezepelumab ofrece un perfil general de seguridad y eficacia a largo plazo consistente con los resultados obtenidos en los ensayos previos de fase II PATHWAY y de fase III NAVIGATOR de forma mantenida durante 104 semanas en una amplia población de pacientes con asma grave¹. Este medicamento biológico, desarrollado por AstraZeneca y Amgen, cuenta con datos de seguridad y eficacia a dos años en pacientes de asma grave obtenidos de un estudio controlado con placebo.

En el análisis de seguridad, que incluyó a pacientes de los ensayos NAVIGATOR y SOURCE, las tasas de incidencia (por cada 100 pacientes/año) de los efectos adversos (AE, por sus siglas en inglés) en pacientes que recibieron inicialmente el fármaco o placebo en el ensayo NAVIGATOR fueron de 49,62 y 62,66 y 7,85 y 12,45 para efectos adversos graves (SAE, por sus siglas en inglés), respectivamente. En aquellos que recibieron inicialmente el medicamento o placebo en el ensayo SOURCE, las tasas de incidencia de los AE fueron de 47,15 y 69,97 y las de los SAE fueron de 13,14 y 17,99 respectivamente¹.

En el análisis de eficacia de los pacientes que participaron en el ensayo clínico NAVIGATOR, la molécula demostró una reducción de la tasa anual de exacerbaciones (AAER, por sus siglas en inglés) a lo largo de 104 semanas del 58% en el conjunto de la población, independientemente de los niveles iniciales de biomarcadores inflamatorios, en comparación con los pacientes que recibieron placebo¹.

Los resultados del ensayo mecanístico de fase II CASCADE mostraron que el fármaco redujo la obstrucción por mucosidad -versus placebo-, en una amplia población de pacientes con asma de moderada a grave. La reducción observada en las puntuaciones de mucosidad tras el tratamiento con este medicamento se correlacionó con mejoras en la función pulmonar². La obstrucción por mucosidad como característica clínica puede predecir el riesgo de futuras exacerbaciones y el deterioro de la función pulmonar en casos de asma grave³.

A este respecto, el profesor Andrew Menzies-Gow, director del Departamento de Enfermedades Pulmonares del Hospital Royal Brompton de Londres (Reino Unido) e investigador principal del ensayo de fase III NAVIGATOR, ha afirmado que "el manejo del asma grave representa un reto, las múltiples vías inflamatorias contribuyen frecuentemente a la complejidad de la enfermedad del paciente. Estos resultados de los ensayos DESTINATION y CASCADE deberían respaldar la confianza por parte de médicos y pacientes en la capacidad de este medicamento biológico para mejorar los resultados en una amplia población de pacientes con asma grave".

Por su parte, Mene Pangalos, vicepresidente ejecutivo de I+D en BioPharmaceuticals, ha comentado que "los resultados del ensayo DESTINATION confirman que el perfil general de eficacia y seguridad a largo plazo de tezepelumab es consistente con el que hemos observado en los ensayos PATHWAY y NAVIGATOR (una información que ya hemos comunicado previamente) y que se mantiene durante dos años. Los datos del ensayo CASCADE diferencian y refuerzan aún más el perfil clínico de este medicamento y su potencial para transformar el tratamiento de una amplia población de pacientes con asma grave".

Otros resultados del programa de ensayos clínicos PATHFINDER presentados en el Congreso Internacional de la Sociedad Europea de Enfermedades Respiratorias (ERS, por sus siglas en inglés) incluyen los resultados de un análisis exploratorio del ensayo pivotal de fase III NAVIGATOR. Este análisis exploratorio mostró que la probabilidad que tiene un paciente con asma grave para lograr la remisión clínica es más de tres veces mayor con el medicamento biológico en la semana 52, en comparación con un paciente que recibe tratamiento con placebo⁴. La remisión clínica con el tratamiento se predefinió utilizando medidas de elementos compuestos que incluían la desaparición de exacerbaciones, la ausencia de uso de corticosteroides orales de mantenimiento, el control de los síntomas del asma, la evaluación de cambios realizada por profesional sanitario y la evaluación de la gravedad del paciente⁵.

No se registraron diferencias clínicamente significativas en los resultados de seguridad entre los grupos a los que se administró el fármaco y los que recibieron placebo en los ensayos NAVIGATOR y CASCADE. Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia para este medicamento en el ensayo NAVIGATOR fueron nasofaringitis, infección de las vías respiratorias superiores, cefalea y asma⁶ y, en el ensayo CASCADE, fueron nasofaringitis, complicaciones después de las pruebas realizadas (broncoscopia) y cefalea⁷.

Los resultados de los ensayos DESTINATION, CASCADE y NAVIGATOR se presentaron en el Congreso Internacional de la Sociedad Europea de Enfermedades Respiratorias (ERS, por sus siglas en inglés)  de 2022 (#OA9002. Lunes 5 de septiembre, 09:45-11:00 CEST, sesión 257), (#RCT4445. Martes 6 de septiembre, 16:00-17:00 CEST, sesión 499), (#OA3676. Martes 6 de septiembre, 09:45-11:00 CEST, sesión 414).

El medicamento está aprobado en Estados Unidos⁸ y en otros países para el tratamiento de mantenimiento adicional de pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más con asma grave y se encuentra en fase de revisión regulatoria en Japón y en muchos otros países del mundo. En julio de 2022, el Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó su aprobación en la UE⁹.

Asma grave

El asma es una enfermedad heterogénea que afecta a 14 millones de personas en la UE y se estima que a unos 339 millones de personas en todo el mundo^10,11.  Hasta un 10% de los pacientes asmáticos padecen asma grave^12,13. A pesar del uso de medicamentos inhalados para el control del asma, de los tratamientos biológicos disponibles actualmente y de los corticosteroides orales (CSO), muchos pacientes con asma grave aún siguen sin estar controlados^12-14.  Debido a la complejidad del asma grave, un gran número de pacientes presentan factores de inflamación poco claros o múltiples factores inflamatorios y puede que no reúnan las condiciones necesarias o que no respondan bien a los medicamentos biológicos actuales^13-16.

El asma grave no controlada, es una enfermedad debilitante, ya que los pacientes sufren exacerbaciones frecuentes, importantes limitaciones de la función pulmonar y un deterioro de su calidad de vida^12,13,17.  Asimismo, los pacientes con asma grave tienen un mayor riesgo de mortalidad y, en comparación con los pacientes con asma persistente, sufren el doble de riesgo de hospitalizaciones relacionadas con el asma^18-20. También debemos tener en cuenta la importante carga socioeconómica de esta enfermedad, ya que estos pacientes representan aproximadamente el 50% de los costes relacionados con el asma²¹.

Ensayos clínicos

Además del ensayo de fase IIb PATHWAY, el programa PATHFINDER incluyó dos ensayos de fase III, NAVIGATOR^6,22 y SOURCE^23,24. El programa también incluye un ensayo mecanístico y un ensayo de seguridad a largo plazo^7,25.

NAVIGATOR es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en adultos (18-80 años) y adolescentes (12-17 años) que padecen asma grave no controlada y que recibían el tratamiento estándar. El tratamiento estándar consistía en el uso de corticosteroides inhalados en dosis medias o altas además de, al menos, un medicamento de control adicional, con o sin tratamiento diario de corticoesteroide oral. La población del ensayo incluyó unas proporciones aproximadamente iguales de pacientes con recuentos altos de eosinófilos en sangre (≥300 células por microlitro) y recuentos bajos (<300 células por microlitro). El ensayo comprendió, un período de selección de cinco a seis semanas, un período de tratamiento de 52 semanas y un período de seguimiento de 12 semanas después del tratamiento. Todos los pacientes recibieron la medicación de control prescrita sin cambios durante el ensayo⁶.

El criterio de valoración primario de la efectividad fue la tasa anual de exacerbaciones (AAER) durante el período de tratamiento de 52 semanas. Los criterios de valoración secundarios clave fueron el efecto del fármaco sobre la función pulmonar, el control del asma y la calidad de vida relacionada con la salud⁶.

Dentro de los análisis preestablecidos, también se evaluó la tasa anual de exacerbaciones (AAER) a lo largo de 52 semanas en pacientes agrupados según el recuento inicial de eosinófilos en sangre, el nivel de FeNO y el estado de la inmunoglobulina E (IgE) específica en suero (sensibilidad perenne positiva o negativa a los aeroalérgenos)⁶. Se trata de biomarcadores inflamatorios utilizados por los clínicos para informar sobre las opciones de tratamiento y que implican análisis de sangre del paciente (eosinófilos/IgE) y del aire exhalado (FeNO).

Resultados del análisis exploratorio de NAVIGATOR: proporción de pacientes que lograron una remisión clínica con el tratamiento en la semana 52⁴

CI: intervalo de confianza; OR: índice de probabilidad; Q4W: cada 4 semanas

No se registraron diferencias clínicamente significativas en los resultados de seguridad entre los grupos a los que se administró el medicamento y los que recibieron placebo en el ensayo NAVIGATOR⁶. Los efectos adversos más frecuentemente notificados para el fármaco fueron nasofaringitis, infección de las vías respiratorias superiores y cefalea⁶.

DESTINATION es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de extensión a largo plazo en adultos (18-80 años) y adolescentes (12-17 años) con asma grave no controlada que reciben tratamiento con corticoides inhalados a dosis medias o altas más, al menos, un medicamento controlador adicional con o sin corticoides orales²⁵. La población del estudio incluye a los pacientes que completaron los estudios NAVIGATOR y SOURCE de 52 y 48 semanas, respectivamente²⁵. El objetivo primario es evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de este medicamento durante 104 semanas (incluyendo el período de tratamiento de cualquiera de los estudios predecesores). El objetivo secundario es evaluar el efecto a largo plazo de este medicamento en las exacerbaciones del asma²⁵.

EA: Evento adverso; Placebo aleatorizado: Todos los pacientes aleatorizados con placebo en el estudio predecesor, excluyendo los pacientes reasignados a la molécula durante la LTE; tezepelumab aleatorizado: Todos los pacientes aleatorizados con la molécula en el estudio predecesor; SAE: Efecto adverso grave

CASCADE fue un ensayo de fase II, exploratorio, mecanístico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos y multicéntrico. En este estudio, adultos de 18 a 75 años de edad con asma moderada a grave no controlada fueron asignados al azar (1:1) para recibir 210 mg del fármaco o un placebo administrado por vía subcutánea cada 4 semanas durante un período previsto de 28 semanas, ampliado hasta 52 semanas si la interrupción relacionada con COVID-19 retrasaba las evaluaciones del final del tratamiento de las personas participantes en el estudio⁷.

El criterio de valoración principal fue el cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento en el número de células inflamatorias de la submucosa de las vías respiratorias en muestras de biopsias broncoscópicas. Se evaluaron por separado los eosinófilos, los neutrófilos, los linfocitos T CD3+, los linfocitos T CD4+, los mastocitos triptasa+ y los mastocitos quinasa+⁷. En un análisis realizado por separado, se valoró la obstrucción por mucosidad al inicio y al final del tratamiento (al menos 28 semanas) en 18 segmentos pulmonares mediante imágenes de tomografía computarizada estandarizadas. También se evaluó la correlación de la puntuación de la mucosidad con los marcadores inflamatorios (eosinófilos en sangre, neurotoxina derivada de eosinófilos, óxido nítrico fraccionado exhalado, IL-5 e IL-13) y la función pulmonar (FEV₁ y FEF 25-75%)².

Tezepelumab

AstraZeneca, en colaboración con Amgen, está desarrollando este medicamento, un innovador anticuerpo monoclonal humano que inhibe la acción de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), una citoquina epitelial clave que es un elemento fundamental en múltiples cascadas inflamatorias y que es esencial en el inicio y la persistencia de la inflamación alérgica, eosinofílica y de otros tipos de inflamaciones de las vías respiratorias asociadas al asma grave, incluyendo la hiperreactividad de las vías respiratorias^26,27. La TSLP se libera como respuesta a múltiples desencadenantes asociados a las exacerbaciones del asma, incluyendo los alérgenos, los virus y otras partículas transportadas por el aire^26,27_. La expresión de TSLP aumenta en las vías respiratorias de los pacientes con asma y se ha correlacionado con la gravedad de la enfermedad^26,28. El bloqueo de la TSLP puede impedir la liberación de citoquinas proinflamatorias por parte de las células inmunitarias, lo que permite prevenir las exacerbaciones del asma y mejorar su control ^6,26,28.   Actúa en la parte superior de la cascada de la inflamación y tiene potencial para actuar como tratamiento eficaz en una amplia población de pacientes con asma grave, independientemente de los niveles de biomarcadores^6,26.

Colaboración con Amgen

En 2020, Amgen y AstraZeneca actualizaron un acuerdo de colaboración de 2012 para el desarrollo de tezepelumab. Ambas empresas seguirán compartiendo los costes y los beneficios a partes iguales tras el pago por parte de AstraZeneca de un canon de invención alrededor de un 5% a Amgen. Por su parte, AstraZeneca va a continuar liderando el desarrollo y Amgen la fabricación. Todos los aspectos de la colaboración se encuentran bajo la supervisión de órganos de gobierno conjuntos. En virtud del acuerdo modificado, Amgen y AstraZeneca comercializarán conjuntamente tezepelumab en Norteamérica. Amgen registrará las ventas del producto en EE.UU., y AZ registrará su parte de los beneficios en EE.UU. como Ingresos por Colaboración. Fuera de los Estados Unidos, AstraZeneca registrará las ventas del producto, y Amgen registrará su parte de beneficios como Otros/Ingresos por Colaboración.

AstraZeneca en Aparato Respiratorio e Inmunología  

Aparato Respiratorio e Inmunología (Respiratory & Immunology) forma parte de la división BioPharmaceuticals y es una de las tres áreas terapéuticas de AstraZeneca y un elemento de crecimiento de gran importancia para la compañía.

AstraZeneca es un líder consolidado en cuidados respiratorios con una experiencia de 50 años y una cartera creciente de medicamentos para enfermedades inmunomediadas. Tiene el compromiso de abordar las necesidades no cubiertas de estas enfermedades crónicas, a menudo debilitantes, con una cartera de medicamentos inhalados y biológicos. Su pipeline ha sido desarrollado para abordar las necesidades médicas no cubiertas de los pacientes, centrándose en la patofisiología de la enfermedad, impulsando nuevos tipos y combinaciones de tratamientos, facilitando un diagnóstico más temprano y aplicando un enfoque de medicina de precisión desde las fases tempranas de investigación.

El objetivo de AstraZeneca es transformar la atención de las enfermedades respiratorias e inmunológicas yendo más allá del mero control de los síntomas para lograr la modificación de la enfermedad, la remisión y, algún día, la curación de millones de pacientes en todo el mundo. 

Referencias:

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2. Brightling C, et al. Tezepelumab reduces mucus plugging in patients with uncontrolled, moderate-to-severe asthma: the phase 2 CASCADE study. ERS Oral presentation: RCT4445. Presentation at the European Respiratory Society (ERS) International Congress 2022, 6 September 2022; 16:00-17:30 CEST.

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Fuente: Edelman