AstraZeneca presentó los últimos resultados exploratorios post-hoc del ensayo de fase III POSEIDON y del ensayo de fase II SAVANNAH durante la World Conference on Lung Cancer (WCLC) de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), la mayor reunión internacional de médicos, investigadores y científicos en el campo del cáncer de pulmón y la oncología torácica celebrado en Viena durante este mes de agosto.

Los datos del ensayo de fase III POSEIDON sugieren una tendencia a la mejora de la supervivencia global (SG) con un régimen limitado de cinco ciclos de tremelimumab añadido a durvalumab de AstraZeneca más quimioterapia con platino, en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio IV (metastásico) con mutación STK11, KEAP1 o KRAS.

Los tumores de CPNM con mutaciones STK11 y KEAP1 suelen asociarse a un mal pronóstico y con frecuencia se clasifican como inmunológicamente “fríos”, con ausencia de células T inmunitarias en el tumor.^1,2 El CPNM con mutaciones en KRAS suele responder a la inmunoterapia, a menos que se asocie a co-mutaciones en STK11 o KEAP1, en cuyo caso los resultados suelen ser malos.^1,2 Las mutaciones de KRAS son las mutaciones drivers más comunes en el CPNM, y representan aproximadamente el 25% de los pacientes, mientras que se estima que entre el 6 y el 15% de los CPNM presentan mutaciones de KEAP1 y aproximadamente el 15% de los CPNM presentan mutaciones en KRAS y STK11.^1,3-6

En el ensayo de fase III, el análisis exploratorio informó de un hazard ratio (HR) de 0,56 (IC del 95%: 0,30-1,03) para el CPNM no escamoso con mutación STK11, un HR de 0,43 (IC del 95%: 0,16-1,25) para el CPNM con mutación KEAP1, y 0,56 (IC del 95%: 0,36-0,88) para el CPNM no escamoso con mutación KRAS.

La mediana de la SG y las tasas de supervivencia a dos años en todos los subgrupos mutacionales también aumentaron con la combinación de inmunoterapia en comparación con la quimioterapia. Los análisis de subgrupos de STK11 y KRAS se presentaron para los pacientes con histología no escamosa; mientras que el análisis de subgrupos de KEAP1 se presentó para todos los pacientes evaluables por mutación, independientemente de la histología del tumor, debido al pequeño tamaño de la muestra. Estos análisis de subgrupos deben interpretarse con precaución, ya que son post hoc, exploratorios y con tamaños de muestra más pequeños.

Los análisis exploratorios adicionales del ensayo de fase III de POSEIDON también evaluaron los resultados en los subgrupos de pacientes cuyos tumores eran PD-L1-negativos (expresión de células tumorales [CT] <1%) frente a los pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 (TC≥1%), y otras subpoblaciones basadas en la histología (escamosa y no escamosa). Aunque este análisis fue exploratorio, los datos sugieren que la adición de tremelimumab a durvalumab y la quimioterapia puede ampliar el beneficio clínico a los pacientes con PD-L1 negativo en las histologías escamosa y no escamosa.

El ensayo POSEIDON alcanzó el objetivo primario de la SLP en 2019 y de la SG en 2021, reduciendo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 28% y el riesgo de muerte en un 23% en los pacientes con CPNM tratados con tremelimumab, durvalumab y quimioterapia en primera línea, en comparación con la quimioterapia en monoterapia. La combinación proporcionó un perfil de seguridad similar al de la combinación de durvalumab y quimioterapia, y la adición de tremelimumab no dio lugar a un aumento de la discontinuación del tratamiento.

Según Ramón Mel, director de AstraZeneca Oncología en España, “estos resultados son esperanzadores para pacientes con cáncer de pulmón metastásico cuyo pronóstico no es particularmente bueno, por lo que queremos seguir trabajando en esa línea para mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes”. En ese sentido, asegura que “en la World Conference on Lung Cancer se ha vuelto a demostrar que desde AstraZeneca estamos comprometidos en ofrecer tratamientos eficaces y seguros a los pacientes con cáncer de pulmón”.

AstraZeneca trabaja para acercar a los pacientes con cáncer de pulmón a la curación a través de la detección y el tratamiento de la enfermedad en su fase inicial, al tiempo que amplía los límites de la ciencia para mejorar los resultados en los entornos resistentes y avanzados. La compañía pretende adecuar los medicamentos a los pacientes que más pueden beneficiarse mediante la definición de nuevas dianas terapéuticas y la investigación de enfoques innovadores. AstraZeneca es miembro fundador de la Lung Ambition Alliance, una coalición mundial que trabaja para acelerar la innovación y conseguir mejoras significativas para las personas con cáncer de pulmón, incluso más allá del tratamiento.

Resultados del ensayo de fase II Savannnah

Durante la WCLC, AstraZeneca también presentó los resultados preliminares del ensayo de fase II SAVANNAH, en los que osimertinib más savolitinib demostraron una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 49% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 39-59%) en pacientes con CPNM con mutación EGFRm con altos niveles de sobreexpresión y/o amplificación de MET, definidos como IHC90+ y/o FISH10+, cuya enfermedad progresó al tratamiento con osimertinib.

La mayor tasa de respuesta objetiva se observó en los pacientes con niveles elevados de MET que no fueron tratados con quimioterapia previa (52% [IC del 95%, 41-63%]). En los pacientes cuyos tumores no mostraban niveles elevados de MET, la ORR fue del 9% (IC del 95%, 4-18%).

POSEIDÓN

Ensayo de fase III, aleatorizado, abierto, multicéntrico y global de durvalumab más quimioterapia basada en platino o durvalumab, tremelimumab y quimioterapia frente a la quimioterapia sola en el tratamiento de primera línea de 1.013 pacientes con CPNM metastásico. La población del ensayo incluyó pacientes con enfermedad no escamosa o escamosa y cualquier nivel de expresión de PD-L1. POSEIDON excluyó a los pacientes con determinadas mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o fusiones de la linfocinasa anaplásica (ALK).

En los brazos experimentales, los pacientes fueron tratados con una dosis fija de 1.500 mg de durvalumab, o durvalumab y 75 mg de tremelimumab con hasta cuatro ciclos de quimioterapia cada tres semanas, seguidos de un tratamiento de mantenimiento con durvalumab una vez cada cuatro semanas, o durvalumab y una quinta dosis de 75 mg de tremelimumab administrada en la semana 16. En comparación, el brazo de control permitió hasta seis ciclos de quimioterapia. El tratamiento de mantenimiento con pemetrexed se permitió en todos los brazos en los pacientes con enfermedad no escamosa si se administraba durante la fase de inducción. Casi todos los pacientes con enfermedad no escamosa (95,5%) recibieron pemetrexed y platino, mientras que la mayoría de los pacientes con enfermedad escamosa que recibieron quimioterapia (88,3%) recibieron gemcitabina y platino.

Los objetivos primarios fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en el grupo de durvalumab más quimioterapia. Los objetivos secundarios fueron la SLP y la SG en el grupo de durvalumab más tremelimumab y quimioterapia. Dado que se cumplieron los dos objetivos de la SLP en el brazo de durvalumab más quimioterapia y en el de durvalumab, tremelimumab y quimioterapia, el plan de análisis estadístico preespecificado permitió comprobar la SG en el brazo de durvalumab más tremelimumab y quimioterapia. El ensayo se llevó a cabo en más de 150 centros de 18 países, entre ellos Estados Unidos, Europa, Sudamérica, Asia y Sudáfrica.

SAVANNAH

Es un ensayo global, aleatorizado y de un solo brazo de fase II que estudia la eficacia de savolitinib añadido a osimertinib en pacientes con CPNM EGFRm, localmente avanzado o metastásico con sobreexpresión y/o amplificación de MET que progresaron tras el tratamiento con osimertinib. Los pacientes fueron tratados con savolitinib 300 ó 600 mg una vez al día (QD) o 300 mg dos veces al día, en combinación con osimertinib oral 80 mg QD.

En el ensayo se han incluido hasta la fecha 294 pacientes en más de 80 centros de todo el mundo, incluidos centros de Estados Unidos, Canadá, Europa, Sudamérica y Asia. El criterio de valoración principal es la RUP. Los criterios de valoración secundarios clave son la SLP, la DdR y la seguridad.

Durvalumab

Es un anticuerpo monoclonal humano que se une a la proteína PD-L1 y bloquea la interacción de ésta con las proteínas PD-1 y CD80, contrarrestando las tácticas de evasión inmunitaria del tumor y liberando la inhibición de las respuestas inmunitarias.

Es la única inmunoterapia aprobada en el ámbito de la intención curativa del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) irresecable en estadio III en pacientes cuya enfermedad no ha progresado tras la quimiorradioterapia, y es el estándar de atención mundial en este ámbito según el ensayo de fase III PACIFIC.

Está aprobado en los EE.UU., la UE, Japón, China y muchos otros países del mundo para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso (CPCP) sobre la base del ensayo de fase III CASPIAN. En 2021, los resultados actualizados del ensayo CASPIAN mostraron que durvalumab más quimioterapia triplicaba la supervivencia de los pacientes a los tres años frente a la quimioterapia sola. También está aprobado para pacientes con cáncer de vejiga avanzado previamente tratados en varios países.

Desde la primera aprobación en mayo de 2017, más de 100.000 pacientes han sido tratados con durvalumab.

En el último año, las combinaciones de I durvalumab han dado lugar a ensayos de fase III positivos en múltiples entornos oncológicos adicionales, con ensayos de fase III positivos en cáncer de hígado avanzado no resecable (HIMALAYA), cáncer de vías biliares (TOPAZ-1) y cáncer de pulmón no microcítico resecable (AEGEAN). Los datos de HIMALAYA y TOPAZ-1 están siendo revisados por las autoridades sanitarias mundiales.

En el marco de un amplio programa de desarrollo, durvalumab se está probando como tratamiento único y en combinaciones con otros tratamientos anticancerosos para pacientes con CPCP, CPNM, cáncer de vejiga, varios cánceres GI, cáncer de ovario, cáncer de endometrio y otros tumores sólidos.

Osimertinib

Es un EGFR-TKI irreversible de tercera generación con actividad clínica demostrada en el CPNM, incluso contra las metástasis del sistema nervioso central. Osimertinib (40 mg y 80 mg en comprimidos orales una vez al día) se ha utilizado en el tratamiento de aproximadamente 575.000 pacientes en todo el mundo y AstraZeneca sigue explorando osimertinib como tratamiento para pacientes en múltiples estadios del CPNM EGFRm.

En los ensayos de fase III, osimertinib se está investigando en el entorno resecable neoadyuvante (NeoADAURA), en el entorno resecable adyuvante en estadio IA2-IA3 (ADAURA2), en el entorno no resecable localmente avanzado en estadio III tras quimiorradioterapia (LAURA) y en combinación con quimioterapia en el entorno avanzado (FLAURA2). AstraZeneca también está investigando formas de abordar los mecanismos de resistencia de los tumores a través de los ensayos de fase II SAVANNAH y ORCHARD, y el ensayo de fase III SAFFRON, que prueba osimertinib administrado de forma concomitante con savolitinib, un TKI MET oral, potente y altamente selectivo, así como otros posibles medicamentos nuevos.

Referencias

1. Skoulidis F, et al. STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discov. 2018 July; 8(7): 822–835.

2. Papillon-Cavanagh S, et al. STK11 and KEAP1 mutations as prognostic biomarkers in an observational real-world lung adenocarcinoma cohort. ESMO Open 2020;5:e000706.

3. Hong R, et al. Predicting and Visualizing STK11 Mutation in Lung Adenocarcinoma Histopathology Slides Using Deep Learning. Biomedinformatics 2022, 2, 101-105.

4. Peters S, et al. Association Between KRAS/STK11/KEAP1 Mutations and Outcomes in POSEIDON: Durvalumab ± Tremelimumab + Chemotherapy in mNSCLC. Presented at IASLC 2022 World Conference on Lung Cancer.

5. Frank R, et al. Clinical and Pathological Characteristics of KEAP1- and NFE2L2-Mutated Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC). Clin Cancer Res. 2018 Jul 1;24(13):3087-3096.

6. Chen X, et al. Pan-cancer analysis of KEAP1 mutations as biomarkers for immunotherapy outcomes. Annals Of Translational Medicine. 2019 8(4), 141.

Fuente: Atrevia