Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado hoy resultados actualizados del perfil de eficacia y seguridad del estudio MajesTEC-1 de fase 1/2 de teclistamab. ¹ Teclistamab es un anticuerpo biespecífico en investigación, listo para usar, redireccionador de linfocitos T, frente al antígeno de maduración de los linfocitos B (BCMA), que se está estudiando en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario (MMRR). Los datos se han presentado en una comunicación oral durante la Reunión Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO). Además, de presentarse datos sobre teclistamab en monoterapia, se presentaron en combinación con la formulación subcutánea de daratumumab (daratumumab e hialuronidasa-fihj). Las autoridades sanitarias de Estados Unidos (EE.UU.) y Europa están revisando actualmente las solicitudes de autorización de comercialización de teclistamab.

El estudio MajesTEC-1 de fase 1/2, abierto y de múltiples cohortes, investiga el perfil de seguridad y eficacia de teclistamab en pacientes con MMRR que han recibido al menos tres líneas de tratamiento previo, incluido un fármaco inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38. [ii] Desde marzo de 2022, 165 pacientes han recibido tratamiento con teclistamab a la dosis recomendada en la fase 2 (RP2D) por vía subcutánea (SC) de 1,5 mg/kg precedida de dosis escalonadas de 0,06 y 0,3 mg/kg en la fase 1 ( NCT03145181) y en la fase 2 ( NCT04557098) del estudio.¹

Seguimiento más prolongado del estudio MajesTEC-1 en pacientes con mieloma múltiple previamente expuestos a tres grupos farmacológicos (Resumen N.º 8007)

Con una mediana de seguimiento de 14,1 meses (rango de 0,26 a 24,4), se observó una tasa de respuesta global (TRG) del 63% (intervalo de confianza [IC] del 95%, rango de 55,2 a 70,4) en pacientes con mieloma múltiple previamente tratados con tres grupos farmacológicos, con una respuesta completa (RC) o mejor alcanzada en el 39,4% de los pacientes. ¹ Los participantes en el estudio habían recibido tres o más líneas previas de tratamiento, con una mediana de cinco líneas previas, incluido un inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador y un anticuerpo anti-CD38. ¹ La mayoría de los pacientes eran refractarios a los tres grupos farmacológicos y/o refractarios a la última línea de tratamiento. ¹ Aunque los datos de duración de la respuesta no son maduros, la mediana de duración de la respuesta en este momento es de 18,4 meses, y no se ha alcanzado en los pacientes que consiguieron una RC o mejor (IC del 95 por ciento; 14.9 no estimable). ¹ Esto sugiere que las respuestas a teclistamab fueron duraderas y se profundizaron con el tiempo. ¹ La supervivencia libre de progresión (SLP) media fue de 11,3 meses (IC del 95%: 8,8–17,1). ¹ Los acontecimientos adversos (AA) fueron de bajo grado en su mayoría y fueron manejables sin haberse observado nuevas señales de seguridad. ¹

Estos resultados del estudio MajesTEC-1 se publicaron también simultáneamente en la edición electrónica de The New England Journal of Medicine . [iii]

“Los resultados a más largo plazo del estudio MajesTec-1 sugieren que los pacientes pueden alcanzar respuestas profundas y duraderas cuando se tratan con teclistamab”, ha declarado la Dra. Maria-Victoria Mateos, médico adjunto del servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca.* . “Estos datos alentadores refuerzan el potencial de teclistamab como monoterapia para pacientes seleccionados con mieloma múltiple altamente pre-tratados, que necesitan nuevas opciones de tratamiento”.

No se observaron nuevos problemas de seguridad con el seguimiento más prolongado. ¹ En los datos presentados de seguimiento a 14,1 meses en ASCO 2022, los efectos adversos hematológicos más frecuentes de grados 3/4 fueron neutropenia (64,2%), anemia (37%), linfopenia (32,7%) y trombocitopenia (21,2%). ¹ Aparecieron infecciones en el 76,4% de los pacientes (44,8% de grado 3/4). ¹ El AA no hematológico más frecuente fue el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) siendo todos de grado 1/2 excepto un CRS transitorio de grado 3 (72,1% de todos los grados); la mediana del tiempo hasta la aparición del SLC fue de dos días (rango de 1 a 6) y la mediana de su duración fue de dos días (rango de 1 a 9). ¹ Hubo cinco muertes relacionadas con el tratamiento, y las reducciones de dosis y suspensiones debidas a AA fueron poco frecuentes. ¹

Primeros resultados de la cohorte C del estudio MajesTEC-1 de teclistamab en pacientes con MMRR que han recibido previamente un tratamiento dirigido a BCMA (Resumen N.º 8013)

También se presentaron resultados iniciales de la cohorte C del estudio MajesTEC-1, que evalúa el uso de teclistamab en el tratamiento de pacientes con MMRR que habían recibido anteriormente un tratamiento anti-BCMA. [iv] Estos pacientes habían recibido una mediana de seis líneas previas de tratamiento, la mayoría (85%) eran refractarios a tres grupos farmacológicos y el 35% eran refractarios a cinco fármacos. ⁴ El uso de teclistamab tras un tratamiento previo con una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) y/o un anticuerpo monoclonal conjugado (por ejemplo, belantamab mafodotin) dirigido a BCMA dio lugar a una tasa de respuesta prometedora en pacientes con MMRR altamente pretratados. ⁴ Con una mediana de seguimiento de 12,5 meses (rango 0,7-14,4), la TRG fue del 52,5% (IC del 95%; 36,1–68,5) entre los 40 pacientes que recibieron teclistamab en la cohorte C. ⁴ Las respuestas a teclistamab se dieron de manera temprana y se profundizaron con el tiempo, con tasas de respuesta comparables en pacientes tratados previamente con un anticuerpo monoclonal conjugado y/o CAR-T. ⁴

Se observó un perfil tolerable de efectos secundarios en pacientes que habían recibido previamente un tratamiento anti-BCMA, sin necesidad de reducciones de dosis ni suspensiones debidas a efectos adversos. ⁴ El perfil de seguridad de la cohorte C fue comparable al observado en pacientes no tratados previamente con anti-BCMA, sin nuevas señales de seguridad.³ En los datos de 12,5 meses de seguimiento, 26 pacientes (65%;  30% grado 3/4) tuvieron infecciones. ⁴ Los efectos adversos más frecuentes (n=40) fueron el SLC (65% algún grado), con una mediana de tiempo hasta la aparición de SLC y una duración del mismo de dos días (rango de 2 a 6) y dos días (rango de 1 a 4), respectivamente. Se observaron las siguientes citopenias (grados 3/4): neutropenia (62,5%), trombocitopenia (30%), anemia (35%) y linfopenia (42,5%). ⁴

"Los pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario tienen opciones limitadas de tratamiento y solo el 30% podría alcanzar una respuesta utilizando tratamientos convencionales ”, ha señalado el Dr. Edmond Chan, director del área terapéutica de Hematología para EMEA de Janssen-Cilag Limited. “ Mientras sigan existiendo necesidades médicas no cubiertas, continuaremos desarrollando nuevos tratamientos innovadores, que ayuden a mejorar los resultados para las personas que viven con mieloma múltiple en todas las etapas de la enfermedad ”.

Resultados iniciales de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) referidos por los pacientes con MMRR tratados con teclistamab (Resumen N.º 8033)

También se dieron a conocer en una sesión de pósteres los datos iniciales de un análisis de los resultados de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) referidos por los pacientes tras el tratamiento con teclistamab. [v] El estudio analizó medidas de calidad de vida notificadas por los pacientes del ensayo MajesTEC-1 que habían recibido su primera dosis de tratamiento antes del 18 de marzo de 2021. ⁵ Los parámetros analizados incluyen la capacidad funcional (física, laboral, emocional, cognitiva, social); los síntomas (fatiga, náuseas/vómitos, dolor, pérdida de apetito, estreñimiento, diarrea); y la salud general (movilidad, autocuidado, actividades cotidianas, dolor/malestar y ansiedad/depresión). ⁵ Más del 80% de los 110 pacientes incluidos en el análisis de resultados referidos por los pacientes (RRP) notaron una mejora significativa  (porcentaje de pacientes con cambios clínicamente significativos desde el inicio [escalas EORTC QLQ-C30: ≥10 puntos]) en al menos una de las escalas de síntomas.⁵ La reducción en las puntuaciones de dolor ocurrió ya en el ciclo dos.⁵ Hasta el momento, no se han observado una mejora significativa en las escalas para el funcionamiento físico y la fatiga. Estos resultados iniciales de RRP complementan los datos clínicos recientes y respaldan a teclistamab como una posible terapia lista para usar, redireccionadora de células T para pacientes con RRMM.⁵

A fecha 7 de septiembre de 2021, la mediana de duración del tratamiento era de 5,7 meses y la mediana de seguimiento de 7,8 meses. ⁵ Las puntuaciones del estado de salud general mejoraron significativamente respecto al inicio (los IC del 95% para el cambio medio de mínimos cuadrados no superaron el valor 0) en los ciclos cuatro, seis y ocho; la capacidad funcional emocional mejoró significativamente en todos los puntos temporales. ^{5 5} Las evaluaciones de los RRP incluyeron el Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer de 30 elementos (EORTC QLQ-C30) ⁵. Los RRP se evaluaron el primer día de cada ciclo de tratamiento (28 días por ciclo). ⁵ Es necesario un seguimiento adicional para evaluar el beneficio completo de la mejora significativa de los resultados funcionales. ⁵

“ Los datos actualizados presentados en ASCO respaldan la evaluación en curso de teclistamab para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario ”, ha declarado el Dr. Yusri Elsayed, vicepresidente del área terapéutica de las Neoplasias Hematológicas de Janssen Research & Development, LLC. “Estos resultados subrayan nuestro compromiso continuo de abordar la necesidad no cubierta de disponer de nuevas opciones terapéuticas y nuestros esfuerzos por hacer llegar tratamientos novedosos a los pacientes con mieloma múltiple en un futuro próximo .”

Acerca de teclistamab

Teclistamab es un anticuerpo biespecífico en investigación, IgG4 completamente humanizado, redireccionador de linfocitos T frente a BCMA y CD3 de los linfocitos T. ¹ BCMA se expresa en niveles altos en las células del mieloma múltiple. ^{[vi], [vii], [viii], [ix], [x]} Teclistamab redirige a los linfocitos T positivos para CD3 hacia las células del mieloma que expresan BCMA para inducir la muerte de las células tumorales. [xi]

Actualmente se está evaluando a teclistamab en varios estudios en monoterapia y en combinación. ², [xii], [xiii], [xiv], [xv] En 2020, la Comisión Europea (CE) y la Administración estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA) concedieron a teclistamab la designación de medicamento huérfano para el tratamiento del mieloma múltiple. En enero de 2021 y junio de 2021, teclistamab recibió la designación PRIME (medicamento prioritario) por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la designación como tratamiento innovador (BTD, por sus siglas en inglés) por parte de la FDA, respectivamente. La designación PRIME permite una interacción intensificada y diálogo temprano para optimizar los planes de desarrollo del fármaco y acelerar la evaluación de avances científicos vanguardistas que abordan una importante necesidad médica no cubierta. ^[xvi] La FDA estadounidense concede la BTD para acelerar el desarrollo y la revisión del expediente de registro de un medicamento experimental destinado a tratar una enfermedad grave o potencialmente mortal y se basa en las evidencias clínicas preliminares que demuestran que el fármaco puede aportar una mejora sustancial en al menos un criterio de valoración clínicamente significativo con respecto a los tratamientos disponibles. ^[xvii] En diciembre de 2021, Janssen presentó una solicitud de licencia de producto biológico (BLA, por sus siglas en inglés) ante la FDA para conseguir la aprobación de teclistamab para el tratamiento de los pacientes con MMRR; en enero de 2022 se presentó una solicitud de autorización de comercialización (MAA, por su siglas en inglés) ante la EMA.

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple es un cáncer de la sangre incurable que afecta a un tipo de glóbulos blancos llamados células plasmáticas, que se encuentran en la médula ósea. [xviii] En el mieloma múltiple, las células plasmáticas cancerosas cambian y crecen fuera de control. ¹⁸ En Europa en 2020, se diagnosticó mieloma múltiple a más de 50.900 personas, y más de 32.500 pacientes fallecieron. [xix] Mientras que algunos pacientes con mieloma múltiple no presentan síntomas inicialmente, la mayoría son diagnosticados por los síntomas, que pueden incluir fracturas o dolor óseo, recuento bajo de glóbulos rojos, cansancio, niveles altos de calcio o insuficiencia renal. [xx]

* Maria-Victoria Mateos, M.D., PhD, ha sido consultora remunerada de Janssen; no se le ha pagado por contribuir en esta nota de prensa.

Precauciones en relación a las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas al desarrollo de teclistamab. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV, Janssen Research & Development, LLC y Janssen-Cilag Limited o cualquiera otra de las compañías del grupo Janssen Pharmaceutical y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 2 de enero de 2022, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias

[i] Nooka A et al. Teclistamab, a B-cell maturation antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Updated efficacy and safety results from MajesTEC-1. 2022 ASCO Annual Meeting – American Society of Clinical Oncology. June 2022.

[ii] ClinicalTrials.gov. A Study of Teclistamab, in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma.

Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04557098 . Last accessed: June 2022.

[iii] Placeholder for NEJM publication

[iv] Touzeau C et al. Efficacy and safety of teclistamab (tec), a B-cell maturation antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody, in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) after exposure to other BCMA-targeted agents. 2022 ASCO Annual Meeting – American Society of Clinical Oncology. June 2022.

[v] Martin T et al. Health-related quality of life in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) treated with teclistamab, a B-cell maturation antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody: patient-reported outcomes in MajesTEC-1. 2022 ASCO Annual Meeting – American Society of Clinical Oncology. June 2022.

[vi] Labrijn AF, et al. Efficient generation of stable bispecific IgG1 by controlled Fab-arm exchange. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Mar 26;110(13):5145-50.

[vii] Frerichs KA, et al. Preclinical Activity of JNJ-7957, a Novel BCMA×CD3 Bispecific Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma, Is Potentiated by Daratumumab. Clin Cancer Res. 2020 May 1;26(9):2203-2215.

[viii] Cancer Research Institute. "Adoptive Cell Therapy: TIL, TCR, CAR T, AND NK CELL THERAPIES." Available at:  https://www.cancerresearch.org/immunotherapy/ . Last accessed: June 2022.

[ix] Cho SF, et al. Targeting B Cell Maturation Antigen (BCMA) in Multiple Myeloma: Potential Uses of BCMA-Based Immunotherapy. Front Immunol. 2018 Aug 10;9:1821.

[x] Benonisson H, et al. CD3-Bispecific Antibody Therapy Turns Solid Tumors into Inflammatory Sites but Does Not Install Protective Memory. Mol Cancer Ther. 2019 Feb;18(2):312-322.

[xi] Usmani SZ, et al. Teclistamab, a B-cell maturation antigen × CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (MajesTEC-1): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1 study. Lancet. 2021 Aug 21;398(10301):665-674.

[xii] ClinicalTrials.gov. A Study of the Combination of Talquetamab and Teclistamab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04586426 . Last accessed: June 2022.

[xiii] ClinicalTrials.gov. A Study of Subcutaneous Daratumumab Regimens in Combination With Bispecific T Cell Redirection Antibodies for the Treatment of Participants With Multiple Myeloma. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04108195 . Last accessed: June 2022.

[xiv] ClinicalTrials.gov. A Study of Teclistamab With Other Anticancer Therapies in Participants With Multiple Myeloma. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04722146 . Last accessed: May 2022.

[xv] ClinicalTrials.gov. A Study of Teclistamab in Combination With Daratumumab Subcutaneously (SC) (TecDara) Versus Daratumumab SC, Pomalidomide, and Dexamethasone (DPd) or Daratumumab SC, Bortezomib, and Dexamethasone (DVd) in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MajesTEC-3). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05083169 . Last accessed: June 2022.

[xvi] European Medicines Agency. PRIME Factsheet. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/ . Last accessed: June 2022.

[xvii] The U.S. Food and Drug Administration. "Expedited Programs for Serious Conditions." Available at: https://www.fda.gov/downloads/Drugs/ . Last accessed: June 2022.

[xviii] American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Last accessed: June 2022.

[xix] GLOBOCAN 2020. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/ . Last accessed: June 2022.

[xx] American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf . Last accessed: June 2022.

Fuente: Cícero Comunicación